JP2520161B2 - アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基またはベンジルチオ基で置換されたジ―ｔ―ブチルフェノ―ル - Google Patents
アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基またはベンジルチオ基で置換されたジ―ｔ―ブチルフェノ―ルInfo
- Publication number
- JP2520161B2 JP2520161B2 JP63287491A JP28749188A JP2520161B2 JP 2520161 B2 JP2520161 B2 JP 2520161B2 JP 63287491 A JP63287491 A JP 63287491A JP 28749188 A JP28749188 A JP 28749188A JP 2520161 B2 JP2520161 B2 JP 2520161B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- butyl
- formula
- group
- mixture
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の産業上の利用分野 本発明は抗アレルギー活性を示す新規なジターシャリ
ィブチルフェノールに関する。また、このような化合物
を含む製薬組成物、このような化合物を用いる薬理学的
方法、及びこのような化合物を調製するための合成中間
体が記載される。
ィブチルフェノールに関する。また、このような化合物
を含む製薬組成物、このような化合物を用いる薬理学的
方法、及びこのような化合物を調製するための合成中間
体が記載される。
発明の背景 ロイコトリエンはリポキシゲナーゼ酵素系の作用によ
りアラキドン酸から誘導される新規な群の生物活性の媒
介物質である。ロイコトリエンは特に呼吸平滑筋及びま
たその他の組織に対し効力のある平滑筋収縮剤である。
加えて、ロイコトリエンは粘液生成、変調の血管透過性
変化を促進し、人間の皮膚の潜在性の炎症伝達物質であ
る。通常の不安定な前駆体ロイコトリエンA4から誘導さ
れるロイコトリエンには二つの群がある。これらの第一
のものはペプチド−リピドロイコトリエンであり、最も
重要なのもはロイコトリエンC4及びD4である。これらの
化合物はアナフィラキシーの遅反応性物質として知られ
る生物活性物質の集合的な原因である。
りアラキドン酸から誘導される新規な群の生物活性の媒
介物質である。ロイコトリエンは特に呼吸平滑筋及びま
たその他の組織に対し効力のある平滑筋収縮剤である。
加えて、ロイコトリエンは粘液生成、変調の血管透過性
変化を促進し、人間の皮膚の潜在性の炎症伝達物質であ
る。通常の不安定な前駆体ロイコトリエンA4から誘導さ
れるロイコトリエンには二つの群がある。これらの第一
のものはペプチド−リピドロイコトリエンであり、最も
重要なのもはロイコトリエンC4及びD4である。これらの
化合物はアナフィラキシーの遅反応性物質として知られ
る生物活性物質の集合的な原因である。
ロイコトリエンの第二の群の中で最も重要な化合物、
即ちジヒドロキシ脂肪酸はロイコトリエンB4である。こ
の化合物は好中球及び好酸球に対し効力のある走化剤で
あり、加えてこれらの細胞のその他の幾つかの機能を変
調し得る。また、この化合物はリンプ球の如きその他の
細胞タイプに影響を及ぼし、例えば抑制細胞及び天然の
キラー細胞の作用を変調し得る。ロイコトリエンB4は、
生体内に注入されると白血球の蓄積を促進する他に、ま
た効能のある痛覚過敏症剤であり、好中球依存性の機構
により血管透過性変化を変調し得る。両者の型のロイコ
トリエンはリポキシゲナーゼ酵素の作用によりアラキド
ン酸の酸素化に従って生成される。例えばD.M.ベイリィ
（Bailey）ら著、Ann.Rpts.Med、Chem.17、203（1982）
を参照のこと。
即ちジヒドロキシ脂肪酸はロイコトリエンB4である。こ
の化合物は好中球及び好酸球に対し効力のある走化剤で
あり、加えてこれらの細胞のその他の幾つかの機能を変
調し得る。また、この化合物はリンプ球の如きその他の
細胞タイプに影響を及ぼし、例えば抑制細胞及び天然の
キラー細胞の作用を変調し得る。ロイコトリエンB4は、
生体内に注入されると白血球の蓄積を促進する他に、ま
た効能のある痛覚過敏症剤であり、好中球依存性の機構
により血管透過性変化を変調し得る。両者の型のロイコ
トリエンはリポキシゲナーゼ酵素の作用によりアラキド
ン酸の酸素化に従って生成される。例えばD.M.ベイリィ
（Bailey）ら著、Ann.Rpts.Med、Chem.17、203（1982）
を参照のこと。
呼吸基系症状 喘息 ロイコトリエンは人間の気管、気管支及び肺の柔細織
細片の潜在的な痙攣原物質であり、普通のボランティア
にエアロゾルとして投与されると、肺活量の30％で空気
流入の50％減少を誘発する点でヒスタミンより3,800倍
の効能がある。それらは動物の血管透過性の増加を媒介
し、人間の気管支の対外移植組織（explants）の粘液生
成を促進する。加えて、ロイコトリエンB4はまた粘液生
成を媒介することがあり喘息性肺の好中球及び好酸球の
蓄積の重要な媒介物質であり得る。またリポキシゲナー
ゼ生成物は肥満細胞脱顆粒の調節剤であると考えられ、
人間の肺肥満細胞に関する最近の研究は、コルチコステ
ロイドではなくリポキシゲナーゼ阻害因子が抗原誘発さ
れた肥満細胞脱顆粒を抑制し得ることを示唆している。
試験管内研究は、人間の肺の抗原投与がロイコトリエン
の放出をもたらし、加えて精製された人間の肥満細胞が
相当量のロイコトリエンを生成し得ることを示してい
る。それ故、ロイコトリエンが人間の喘息の重要な媒介
物質であることが良く立証される。従って、リポキシゲ
ナーゼ阻害因子は喘息の治療の新規な類の薬である。例
えば、B.サムエルソン（Samuelsson）著、Science、22
0、568〜575（1983）を参照のこと。
細片の潜在的な痙攣原物質であり、普通のボランティア
にエアロゾルとして投与されると、肺活量の30％で空気
流入の50％減少を誘発する点でヒスタミンより3,800倍
の効能がある。それらは動物の血管透過性の増加を媒介
し、人間の気管支の対外移植組織（explants）の粘液生
成を促進する。加えて、ロイコトリエンB4はまた粘液生
成を媒介することがあり喘息性肺の好中球及び好酸球の
蓄積の重要な媒介物質であり得る。またリポキシゲナー
ゼ生成物は肥満細胞脱顆粒の調節剤であると考えられ、
人間の肺肥満細胞に関する最近の研究は、コルチコステ
ロイドではなくリポキシゲナーゼ阻害因子が抗原誘発さ
れた肥満細胞脱顆粒を抑制し得ることを示唆している。
試験管内研究は、人間の肺の抗原投与がロイコトリエン
の放出をもたらし、加えて精製された人間の肥満細胞が
相当量のロイコトリエンを生成し得ることを示してい
る。それ故、ロイコトリエンが人間の喘息の重要な媒介
物質であることが良く立証される。従って、リポキシゲ
ナーゼ阻害因子は喘息の治療の新規な類の薬である。例
えば、B.サムエルソン（Samuelsson）著、Science、22
0、568〜575（1983）を参照のこと。
乾癬 乾癬は人口の２〜６％に影響を及ぼす人間の皮膚病で
ある。乾癬及び関連する皮膚症状については適切な治療
がない。これらの病気にロイコトリエンが関係する証拠
は以下のとおりである。前乳頭病変（prepapillary les
ions）の発達の最も早期の出来事の一つは白血球の皮膚
部位への漸増である。人間の皮膚中にロイコトリエンB4
を注入すると顕著な好中球の蓄積をもたらす。人間の乾
癬性皮膚中にはアラキドン酸代謝の肉眼的異常がある。
特に、非常に増加された量の遊離のアラキドン酸、並び
に多量のリポキシゲナーゼ生成物が測定し得る。ロイコ
トリエンB4は乾癬性病変中に検出されたが、関係のない
皮膚中では生物学的に有意な量で検出されなかった。
ある。乾癬及び関連する皮膚症状については適切な治療
がない。これらの病気にロイコトリエンが関係する証拠
は以下のとおりである。前乳頭病変（prepapillary les
ions）の発達の最も早期の出来事の一つは白血球の皮膚
部位への漸増である。人間の皮膚中にロイコトリエンB4
を注入すると顕著な好中球の蓄積をもたらす。人間の乾
癬性皮膚中にはアラキドン酸代謝の肉眼的異常がある。
特に、非常に増加された量の遊離のアラキドン酸、並び
に多量のリポキシゲナーゼ生成物が測定し得る。ロイコ
トリエンB4は乾癬性病変中に検出されたが、関係のない
皮膚中では生物学的に有意な量で検出されなかった。
アレルギー性症状 ロイコトリエンはアレルギー性鼻炎の患者からの鼻洗
浄物中測定でき、抗原投与に従って大巾に増加される。
ロイコトリエンは粘液生成及びムシラリィ・クリアラン
ス（mucocillary clearance）を変調することにより、
及び炎症性白血病の蓄積を媒介することにより、肥満細
胞脱顆粒を調節するそれらの能力によりこの病気を媒介
し得る。
浄物中測定でき、抗原投与に従って大巾に増加される。
ロイコトリエンは粘液生成及びムシラリィ・クリアラン
ス（mucocillary clearance）を変調することにより、
及び炎症性白血病の蓄積を媒介することにより、肥満細
胞脱顆粒を調節するそれらの能力によりこの病気を媒介
し得る。
また、ロイコトリエンはその他の病気を媒介する。こ
れらはアトピー性皮膚炎、痛風関節炎、胆のう痙攣及び
潰瘍性大腸炎を含む。更に、ロイコトリエンC4及びD4は
冠状動脈血管収縮剤及び大脳動脈血管収縮剤として作用
するのでそれらは心血管疾患に役割を果たし、またこれ
らの化合物は心筋に陰性のイントロピック（intropic）
作用を及ぼす。更に、ロイコトリエンは白血病の作用及
びリンパ球の作用を変調するそれらの能力により炎症性
疾患の重要な媒介物質である。
れらはアトピー性皮膚炎、痛風関節炎、胆のう痙攣及び
潰瘍性大腸炎を含む。更に、ロイコトリエンC4及びD4は
冠状動脈血管収縮剤及び大脳動脈血管収縮剤として作用
するのでそれらは心血管疾患に役割を果たし、またこれ
らの化合物は心筋に陰性のイントロピック（intropic）
作用を及ぼす。更に、ロイコトリエンは白血病の作用及
びリンパ球の作用を変調するそれらの能力により炎症性
疾患の重要な媒介物質である。
東芝の特開昭50−39262（1985年９月５日に出願公
告）には、置換ベンジルエーテル基または置換ベンジル
チオエーテル基を含有するジ−ターシャリィブチルフェ
ノール誘導体が開示されている。これらの化合物は抗動
脈硬化活性及び抗脂血（antilipaemia）活性を示すと云
われている。
告）には、置換ベンジルエーテル基または置換ベンジル
チオエーテル基を含有するジ−ターシャリィブチルフェ
ノール誘導体が開示されている。これらの化合物は抗動
脈硬化活性及び抗脂血（antilipaemia）活性を示すと云
われている。
エリ・リリィ・アンド・カンパニィ（Eli Lilly and
Company）の欧州特許第0132367号（1985年１月30日に公
開）、USVファーマシュウティカル・コーポレーション
（Pharmaceutical Corporation）の欧州特許第0181568
号（1986年５月21日に公開）、及びリリィ・インダスト
リィズ・リミティド（Lilly Industries Limited）の英
国特許第2143817A（1985年２月20日に公開）は全て、エ
ーテル結合またはチオエーテル結合を含有する抗アレル
ギー性化合物を開示している。テトラゾール基で置換さ
れているアルコキシ基により４−位で2,6−ジ−ｔ−ブ
チルフェノールが置換されている化合物は知られていな
い。テトラゾール環がベンジル環に直接結合されている
ベンジルオキシ基により４−位で2,6−ジ−ｔ−ブチル
フェノールが置換されている化合物は知られていない。
テトラゾリルまたはカルボキシがベンジル環に直接結合
されているベンジルチオ基により４−位で2,6−ジ−ｔ
−ブチルフェノールが置換されている化合物は知られて
いない。
Company）の欧州特許第0132367号（1985年１月30日に公
開）、USVファーマシュウティカル・コーポレーション
（Pharmaceutical Corporation）の欧州特許第0181568
号（1986年５月21日に公開）、及びリリィ・インダスト
リィズ・リミティド（Lilly Industries Limited）の英
国特許第2143817A（1985年２月20日に公開）は全て、エ
ーテル結合またはチオエーテル結合を含有する抗アレル
ギー性化合物を開示している。テトラゾール基で置換さ
れているアルコキシ基により４−位で2,6−ジ−ｔ−ブ
チルフェノールが置換されている化合物は知られていな
い。テトラゾール環がベンジル環に直接結合されている
ベンジルオキシ基により４−位で2,6−ジ−ｔ−ブチル
フェノールが置換されている化合物は知られていない。
テトラゾリルまたはカルボキシがベンジル環に直接結合
されているベンジルチオ基により４−位で2,6−ジ−ｔ
−ブチルフェノールが置換されている化合物は知られて
いない。
発明の詳細な説明 本発明は、 式Ｉ （式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｂは３〜
８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）であり、 Ｄはカルボキシまたはテトラゾリルであり、但しＡが
硫黄である場合にはＢは であり、Ａが酸素である場合にはＤはテトラゾリルであ
る）の化合物、及びＤが低級アルキルエステル、（低
級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬的
に許容し得る（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
エステル付加塩及び製薬的に許容し得るカルボン酸塩か
らなる群から選ばれたカルボキシルである化合物の誘導
体、及びＤが製薬的に許容し得るテトラゾリル基のアル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から選ばれたテトラ
ゾリルである化合物の誘導体に関する。また本発明は上
記化合物を使用する薬理学的な方法及び上記化合物を含
む製薬配合物に関する。
８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）であり、 Ｄはカルボキシまたはテトラゾリルであり、但しＡが
硫黄である場合にはＢは であり、Ａが酸素である場合にはＤはテトラゾリルであ
る）の化合物、及びＤが低級アルキルエステル、（低
級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬的
に許容し得る（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
エステル付加塩及び製薬的に許容し得るカルボン酸塩か
らなる群から選ばれたカルボキシルである化合物の誘導
体、及びＤが製薬的に許容し得るテトラゾリル基のアル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から選ばれたテトラ
ゾリルである化合物の誘導体に関する。また本発明は上
記化合物を使用する薬理学的な方法及び上記化合物を含
む製薬配合物に関する。
更に、本発明は或種の式Ｉの化合物を調製するための
新規な中間体に関するものであり、その中間体は下記の
式IVの化合物である。
新規な中間体に関するものであり、その中間体は下記の
式IVの化合物である。
（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｂは３〜
８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）であり、但しＡが硫黄である場合に
は、Ｂは である） 本明細書中に使用される、アルキル及びアルコキシに
関する“低級”という用語は、直鎖または分岐鎖配置の
１〜約４個の炭素原子を含有するアルキル基及びアルキ
ル基を表わす。
８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）であり、但しＡが硫黄である場合に
は、Ｂは である） 本明細書中に使用される、アルキル及びアルコキシに
関する“低級”という用語は、直鎖または分岐鎖配置の
１〜約４個の炭素原子を含有するアルキル基及びアルキ
ル基を表わす。
Ｄがテトラゾリルである式Ｉの化合物に於いて、当業
者に知られるようにテトラゾリルの二つの互変異性体が
存在する。互変異性体の両者は本発明の範囲内にある。
者に知られるようにテトラゾリルの二つの互変異性体が
存在する。互変異性体の両者は本発明の範囲内にある。
製薬的に活性な酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩及びその他の金属塩及びアミン塩
の如き製薬的に許容し得る塩が活性の点で酸の均等物で
あり、或る場合には吸収、製剤化等の点で有利であり得
ることが当業界で公知である。Ｄとしてカルボキシルを
含有する本発明の化合物の製薬的に許容し得るカルボン
酸塩は、好ましくは温和な条件下の、酸と塩基との反応
及びひき続いての蒸発乾固により不活性雰囲気中で調製
される。塩基は有機塩基、例えばナトリウムメトキシド
またはアミンまたは無機塩基、例えば水酸化ナトリウム
であってもよい。また、カルボン酸塩の陽イオン、例え
ばナトリウムは、第二の陽イオンの塩が選択された溶媒
に一層不溶性である場合にカルシウムまたはマグネシウ
ムの如き第二の陽イオンにより置換されてもよい。
属塩、アルミニウム塩及びその他の金属塩及びアミン塩
の如き製薬的に許容し得る塩が活性の点で酸の均等物で
あり、或る場合には吸収、製剤化等の点で有利であり得
ることが当業界で公知である。Ｄとしてカルボキシルを
含有する本発明の化合物の製薬的に許容し得るカルボン
酸塩は、好ましくは温和な条件下の、酸と塩基との反応
及びひき続いての蒸発乾固により不活性雰囲気中で調製
される。塩基は有機塩基、例えばナトリウムメトキシド
またはアミンまたは無機塩基、例えば水酸化ナトリウム
であってもよい。また、カルボン酸塩の陽イオン、例え
ばナトリウムは、第二の陽イオンの塩が選択された溶媒
に一層不溶性である場合にカルシウムまたはマグネシウ
ムの如き第二の陽イオンにより置換されてもよい。
Ｄとしてカルボキシルを含有する本発明の化合物のそ
の他の誘導体はアルキルエステル、アルキルアミノアル
キルエステル及び後者の塩を含む。エステル誘導体に於
いて、エルボン酸基の水素部分がアルキルまたは置換ア
ルキル、好ましくはアルキルアミノアルキル基で置換さ
れる。
の他の誘導体はアルキルエステル、アルキルアミノアル
キルエステル及び後者の塩を含む。エステル誘導体に於
いて、エルボン酸基の水素部分がアルキルまたは置換ア
ルキル、好ましくはアルキルアミノアルキル基で置換さ
れる。
本発明の化合物のエステルは、酸性化合物の調製中に
中間体として得られてもよい。或る場合には、エステル
は通常の合成法を用いて直接調製されてもよい。これら
のエステルは抗アレルギー活性を示し得るが、それらは
主として合成中間体として興味があるが、或る場合には
加水分解性または塩形成性のエステルは治療剤として興
味があり得る。好ましいエステルはアルキル基中に１〜
４個の炭素原子を有するアルキルエステル及びアルキル
アミノアルキルエステルである。
中間体として得られてもよい。或る場合には、エステル
は通常の合成法を用いて直接調製されてもよい。これら
のエステルは抗アレルギー活性を示し得るが、それらは
主として合成中間体として興味があるが、或る場合には
加水分解性または塩形成性のエステルは治療剤として興
味があり得る。好ましいエステルはアルキル基中に１〜
４個の炭素原子を有するアルキルエステル及びアルキル
アミノアルキルエステルである。
エステル誘導体は、ジメチルホルムアミド中で上記の
化合物のアルカリ金属塩をヨウ化アルキルまたはジアル
キルアミノアルキルクロリドでアルキル化することによ
り、あるいは下記の反応式II、工程（１）において酸に
代えてエステルを出発物質とすることにより得られても
よい。
化合物のアルカリ金属塩をヨウ化アルキルまたはジアル
キルアミノアルキルクロリドでアルキル化することによ
り、あるいは下記の反応式II、工程（１）において酸に
代えてエステルを出発物質とすることにより得られても
よい。
また、製薬的に許容し得るアルカリ金属塩及びアルキ
ル土類金属塩は、当業者に公知の方法によりＤがテトラ
ゾリルである式Ｉの化合物から調製されてもよい。
ル土類金属塩は、当業者に公知の方法によりＤがテトラ
ゾリルである式Ｉの化合物から調製されてもよい。
好ましい式Ｉの化合物は、５−〔６−（3,5−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル〕テト
ラゾールである。
−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル〕テト
ラゾールである。
Ｄがテトラゾリルである式Ｉの本発明の化合物は、下
記の反応式Ｉ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ａ及びＢは
上記のとおりである）の方法に従って調製し得る。
記の反応式Ｉ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ａ及びＢは
上記のとおりである）の方法に従って調製し得る。
反応式Ｉの工程（１）に於いて、まず既知の2,6−ジ
−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン（Ａが酸素である式I
Iの化合物）が、それをN,N−ジメチルホルムアミドの如
き極性溶媒の存在下で水素化ナトリウムまたは水素化カ
リウムの如き水素化金属と反応させることにより塩に変
換され、ついでN,N−ジメチルホルムアミドの如き極性
溶媒中の1.1〜1.4当量の式IIIのハロアルキルニトリル
またはハロベンジルニトリルを含む溶液と混合される。
上記の反応混合物は120℃で12〜48時間加熱される。ま
た、反応は加熱しないで行なってもよい。式IIIのハロ
アルキルニトリルは既知化合物であり、また既知の方法
により調製されてもよく、７−ブロモヘプタンニトリル
等を含む。また式IIIのシアノベンジルハライドは既知
の化合物であり、また既知の方法により調製されてもよ
く、ｐ−シアノベンジルブロミドを含む。また、既知の
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（Ａ
が硫黄である式IIの化合物）が、エタノールまたはN,N
−ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒の存在下で１当
量の式IIIのハロベンジルニトリル及び１当量の水酸化
ナトリウムの如き塩基と組合される。ついで、その溶液
は薄層クロマトグラフィーが反応の完結を示すまで還流
下で加熱される。式IVの中間体は容易に単離される新規
な化合物であり、例えばクロマトグラフィー及び／また
は再結晶により精製し得る。
−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン（Ａが酸素である式I
Iの化合物）が、それをN,N−ジメチルホルムアミドの如
き極性溶媒の存在下で水素化ナトリウムまたは水素化カ
リウムの如き水素化金属と反応させることにより塩に変
換され、ついでN,N−ジメチルホルムアミドの如き極性
溶媒中の1.1〜1.4当量の式IIIのハロアルキルニトリル
またはハロベンジルニトリルを含む溶液と混合される。
上記の反応混合物は120℃で12〜48時間加熱される。ま
た、反応は加熱しないで行なってもよい。式IIIのハロ
アルキルニトリルは既知化合物であり、また既知の方法
により調製されてもよく、７−ブロモヘプタンニトリル
等を含む。また式IIIのシアノベンジルハライドは既知
の化合物であり、また既知の方法により調製されてもよ
く、ｐ−シアノベンジルブロミドを含む。また、既知の
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（Ａ
が硫黄である式IIの化合物）が、エタノールまたはN,N
−ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒の存在下で１当
量の式IIIのハロベンジルニトリル及び１当量の水酸化
ナトリウムの如き塩基と組合される。ついで、その溶液
は薄層クロマトグラフィーが反応の完結を示すまで還流
下で加熱される。式IVの中間体は容易に単離される新規
な化合物であり、例えばクロマトグラフィー及び／また
は再結晶により精製し得る。
工程（２）に於いて、式IVの中間体がN,N−ジメチル
ホルムアミドの如き極性溶媒の存在下で3.0〜6.0当量の
アジ化ナトリウム、3.0〜6.0当量の塩化アンモニウム、
及び1.0当量の塩化リチウムと組合される。上記の反応
混合物は密栓フラスコ中で100〜120℃で12〜140時間加
熱される。また、式IVの中間体は１−メチルピロリジノ
ンの存在下で約1.5当量の塩化トリエチルアンモニウム
及び約３当量のアジ化ナトリウムと組合される。上記の
反応混合物は窒素雰囲気下で約150℃で16〜72時間加熱
される。式Ｉの亜属である式Ｖの生成物が容易に単離さ
れ、例えばクロマトグラフィー及び／または再結晶によ
り精製し得る。
ホルムアミドの如き極性溶媒の存在下で3.0〜6.0当量の
アジ化ナトリウム、3.0〜6.0当量の塩化アンモニウム、
及び1.0当量の塩化リチウムと組合される。上記の反応
混合物は密栓フラスコ中で100〜120℃で12〜140時間加
熱される。また、式IVの中間体は１−メチルピロリジノ
ンの存在下で約1.5当量の塩化トリエチルアンモニウム
及び約３当量のアジ化ナトリウムと組合される。上記の
反応混合物は窒素雰囲気下で約150℃で16〜72時間加熱
される。式Ｉの亜属である式Ｖの生成物が容易に単離さ
れ、例えばクロマトグラフィー及び／または再結晶によ
り精製し得る。
Ｄがカルボキシである式Ｉの本発明の化合物は、下記
の反応式II（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは上記のと
おりである）の方法に従って調製し得る。
の反応式II（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは上記のと
おりである）の方法に従って調製し得る。
反応式IIに於いて、既知の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−メルカプトフェノール（IV）が、水性エタノールの如
き極性溶媒の存在下で１当量の式VIIのα−ハロ−トル
イル酸及び２当量の水酸化カリウムの如き塩基と組合さ
れる。式VIIの化合物は既知化合物であり、また既知の
方法を用いて調製されてもよく、α−ブロモ−ｐ−トル
イル酸を含む。その反応は完結するまで還流下に加熱さ
れる。式Ｉの亜属である式VIIIの生成物は容易に単離、
精製し得る。
−メルカプトフェノール（IV）が、水性エタノールの如
き極性溶媒の存在下で１当量の式VIIのα−ハロ−トル
イル酸及び２当量の水酸化カリウムの如き塩基と組合さ
れる。式VIIの化合物は既知化合物であり、また既知の
方法を用いて調製されてもよく、α−ブロモ−ｐ−トル
イル酸を含む。その反応は完結するまで還流下に加熱さ
れる。式Ｉの亜属である式VIIIの生成物は容易に単離、
精製し得る。
式Ｉの化合物の活性は、生体内試験により容易に実証
し得る。使用される生体内試験は当業者に公知のいずれ
のものであってもよい。好ましくは、感作モルモットの
気管支収縮が抗原投与の際に測定される。活性化合物は
100mg/kg以下の腹腔内のED40、好ましくは50mg/kg以下
のED40を示すものである。最も好ましい化合物は25mg/k
gで活性である。この試験はピエチュタ（Piechuta）ら
著、Immunology38、385（1984）及び更に詳細にはハン
マーベック（Hammerbeck）及びスウィングル（Swingl
e）著、Int.Archs.Allergy Appl.Immun.,74、84〜90（1
984）に広範に記載されている。その試験は下記のよう
な修正形で使用される。雄ハートリーモルモット（250
〜600g）を抗ヒスタミン剤、例えばクロルフェニラミン
で前処理し、ついで抗原投与15分前に本発明の化合物を
約１〜40mg/kgの量で腹腔内投与するか、あるいは抗原
投与30分前に同じ投薬量で経口投与した。動物を倒立デ
シケータージャー（18×14cm）の下に置き、圧縮空気源
から一定流量の空気をチェンバー中に流入して低酸素症
を防止し10mg/mlの濃度で水または卵白アルブミンのい
ずれかを用いてエアロゾルで抗原投与した。チェンバー
出る空気流及び呼吸による変動を、ベックマン型Ｒダイ
ノグラフ（dynograph）（ベックマン・インストルメン
ツ・インコーポレーション（Beckman Instruments,In
c.）から入手）に結合されたフライシュ（Fleisch）No.
0000の気流速度計（ベックマン・インストルメンツ・イ
ンコーポレーション（シラー・パーク・イリノイ州）か
ら入手）を備えた別の出口によって監視した。第三の出
口を通してのエアゾール適用は、No.4デビルビス（Devi
lbiss）ネブライザ（ザ・デビルビス・カンパニィ（The
Devilbiss Company）（サマーセット、ペンシルバニア
州から入手）により150mmHgで90秒間行なわれた。観察
された特徴的な呼吸パターンは、チュンバー中に同時に
起こる二つの空気交換プロセスの合計である。一つの交
換プロセスは動物に出入する空気の吸気及び呼気によ
り、一方他の交換プロセスは呼吸移動によりチェンバー
に出入する空気流による。得られたトレーシングはこれ
らの流量の合計の機械的な表示である。特徴的なスパイ
キング（spiking）（′ノッチング（notching）′）が
トレーシング上に置かれ、このノッチングは過度に拡大
された呼気移動であるようであり、その頻度は気管支収
縮反応の激しさと相関関係がある。エアロゾルの抗原投
与の開始４分後に始まる15分間のノッチングの頻度は種
々の治療を比較するのに使用される。ｔ値がｐ＜0.05に
達した場合に、効果は有意であると考えられる。
し得る。使用される生体内試験は当業者に公知のいずれ
のものであってもよい。好ましくは、感作モルモットの
気管支収縮が抗原投与の際に測定される。活性化合物は
100mg/kg以下の腹腔内のED40、好ましくは50mg/kg以下
のED40を示すものである。最も好ましい化合物は25mg/k
gで活性である。この試験はピエチュタ（Piechuta）ら
著、Immunology38、385（1984）及び更に詳細にはハン
マーベック（Hammerbeck）及びスウィングル（Swingl
e）著、Int.Archs.Allergy Appl.Immun.,74、84〜90（1
984）に広範に記載されている。その試験は下記のよう
な修正形で使用される。雄ハートリーモルモット（250
〜600g）を抗ヒスタミン剤、例えばクロルフェニラミン
で前処理し、ついで抗原投与15分前に本発明の化合物を
約１〜40mg/kgの量で腹腔内投与するか、あるいは抗原
投与30分前に同じ投薬量で経口投与した。動物を倒立デ
シケータージャー（18×14cm）の下に置き、圧縮空気源
から一定流量の空気をチェンバー中に流入して低酸素症
を防止し10mg/mlの濃度で水または卵白アルブミンのい
ずれかを用いてエアロゾルで抗原投与した。チェンバー
出る空気流及び呼吸による変動を、ベックマン型Ｒダイ
ノグラフ（dynograph）（ベックマン・インストルメン
ツ・インコーポレーション（Beckman Instruments,In
c.）から入手）に結合されたフライシュ（Fleisch）No.
0000の気流速度計（ベックマン・インストルメンツ・イ
ンコーポレーション（シラー・パーク・イリノイ州）か
ら入手）を備えた別の出口によって監視した。第三の出
口を通してのエアゾール適用は、No.4デビルビス（Devi
lbiss）ネブライザ（ザ・デビルビス・カンパニィ（The
Devilbiss Company）（サマーセット、ペンシルバニア
州から入手）により150mmHgで90秒間行なわれた。観察
された特徴的な呼吸パターンは、チュンバー中に同時に
起こる二つの空気交換プロセスの合計である。一つの交
換プロセスは動物に出入する空気の吸気及び呼気によ
り、一方他の交換プロセスは呼吸移動によりチェンバー
に出入する空気流による。得られたトレーシングはこれ
らの流量の合計の機械的な表示である。特徴的なスパイ
キング（spiking）（′ノッチング（notching）′）が
トレーシング上に置かれ、このノッチングは過度に拡大
された呼気移動であるようであり、その頻度は気管支収
縮反応の激しさと相関関係がある。エアロゾルの抗原投
与の開始４分後に始まる15分間のノッチングの頻度は種
々の治療を比較するのに使用される。ｔ値がｐ＜0.05に
達した場合に、効果は有意であると考えられる。
また化合物は、ロイコトリエン合成の抑制に関する更
に特別な試験に於いて試験されてもよい。活性化合物は
100マイクロモル以下、好ましくは25マイクロモル未満
のIC50を示す化合物である。最も好ましい化合物は10マ
イクロモル以下のIC50を示す。化合物は無傷細胞中また
は音波処理された細胞中のいずれかで試験される。無傷
細胞分析はフェルハーゲン（Verhagen）ら著、FEBS Let
ter 168、23〜28（1984）に記載されたものと同様であ
る。標準の操作を用いて人の白血球が調製される。細胞
は１ミリモルの塩化カルシウムを含むpH7.4のトリス（T
ris）緩衝液中で培養される。ビヒクルまたは薬剤培養
後に、細胞はカルシウムイオノファA23187（４μg/ml）
で活性化される。室温で10分後に、細胞は遠心分離にか
けられ上澄液が放射性同位元素標識免疫測定によるLTC4
含量の分析用に貯蔵される。細胞音波処理分析はM.ステ
インホフ（Steinhoff）らの細胞不含のロイコトリエン
生合成系（Biochim.Biophy.Acta.68、28（1980））を利
用し、それは均質化されたネズミの好塩基球白血病細胞
からなる。ロイコトリエン合成はアラキドネートの添加
により開始される。溶液が遠心分離され、上澄液が、ア
エリングハウス（Aeringhaus）らによりFEBA Letter 14
6、111〜114に記載されたように開発された放射性同位
元素標識免疫測定を用いて分析される。薬剤はエタノー
ルまたはジメチルスルホキシド中に溶解され、５分間予
備培養される。フェニドンが正の制御として使用され
る。
に特別な試験に於いて試験されてもよい。活性化合物は
100マイクロモル以下、好ましくは25マイクロモル未満
のIC50を示す化合物である。最も好ましい化合物は10マ
イクロモル以下のIC50を示す。化合物は無傷細胞中また
は音波処理された細胞中のいずれかで試験される。無傷
細胞分析はフェルハーゲン（Verhagen）ら著、FEBS Let
ter 168、23〜28（1984）に記載されたものと同様であ
る。標準の操作を用いて人の白血球が調製される。細胞
は１ミリモルの塩化カルシウムを含むpH7.4のトリス（T
ris）緩衝液中で培養される。ビヒクルまたは薬剤培養
後に、細胞はカルシウムイオノファA23187（４μg/ml）
で活性化される。室温で10分後に、細胞は遠心分離にか
けられ上澄液が放射性同位元素標識免疫測定によるLTC4
含量の分析用に貯蔵される。細胞音波処理分析はM.ステ
インホフ（Steinhoff）らの細胞不含のロイコトリエン
生合成系（Biochim.Biophy.Acta.68、28（1980））を利
用し、それは均質化されたネズミの好塩基球白血病細胞
からなる。ロイコトリエン合成はアラキドネートの添加
により開始される。溶液が遠心分離され、上澄液が、ア
エリングハウス（Aeringhaus）らによりFEBA Letter 14
6、111〜114に記載されたように開発された放射性同位
元素標識免疫測定を用いて分析される。薬剤はエタノー
ルまたはジメチルスルホキシド中に溶解され、５分間予
備培養される。フェニドンが正の制御として使用され
る。
実施例４及び22の化合物の経口活性は、コンゼット−
ロスラー（Konzett−Rossler）生体内試験法を用いて実
証された。活性は以下の操作に従って測定された。コン
ゼットロスラー技術（H.コンゼット及びR.ロスラー著、
Naunyn−Schmiedbergs Arch.Pharmakol、195、71〜74
（1940））を用いて雄のハートレイ種モルモット（350
〜500g）の抗原投与に対する化合物の効果を評価した。
卵白アルブミンによる感作（50mg/kg腹腔内投与）14日
後に、モルモットをペントバルビタール（70mg/kg、腹
腔内投与で麻酔し、自発呼吸をスクシニルコリン（2mg/
kg、腹腔内投与）で消失させた。気管にカニューレを挿
入し、呼吸を小型人工呼吸器（5ml/1呼吸、87呼吸/1
分、10cm水）で正圧下で保持した。気管支収縮薬応答
は、示差圧力変換器と直列の気流速度計により測定され
た肺への空気の流出の生理的記録計のトレーシングの増
大された可動域として表わされた。モルモットを抗ヒス
タミン剤、例えばクロルフェニラミンで前処理し、つい
で0.1NNaOH中の化合物の溶液を約５〜40mg/kgの量で経
口投与した。その30分後に、動物に卵白アルブミン（30
0μg/kg、静脈内投与）で抗原投与した。
ロスラー（Konzett−Rossler）生体内試験法を用いて実
証された。活性は以下の操作に従って測定された。コン
ゼットロスラー技術（H.コンゼット及びR.ロスラー著、
Naunyn−Schmiedbergs Arch.Pharmakol、195、71〜74
（1940））を用いて雄のハートレイ種モルモット（350
〜500g）の抗原投与に対する化合物の効果を評価した。
卵白アルブミンによる感作（50mg/kg腹腔内投与）14日
後に、モルモットをペントバルビタール（70mg/kg、腹
腔内投与で麻酔し、自発呼吸をスクシニルコリン（2mg/
kg、腹腔内投与）で消失させた。気管にカニューレを挿
入し、呼吸を小型人工呼吸器（5ml/1呼吸、87呼吸/1
分、10cm水）で正圧下で保持した。気管支収縮薬応答
は、示差圧力変換器と直列の気流速度計により測定され
た肺への空気の流出の生理的記録計のトレーシングの増
大された可動域として表わされた。モルモットを抗ヒス
タミン剤、例えばクロルフェニラミンで前処理し、つい
で0.1NNaOH中の化合物の溶液を約５〜40mg/kgの量で経
口投与した。その30分後に、動物に卵白アルブミン（30
0μg/kg、静脈内投与）で抗原投与した。
本発明の製薬組成物は、ロイコトリエンの哺乳類の生
合成の抑制あるいは所望の治療に適した投薬形態の充分
な量の式Ｉの化合物を含む。上記組成物中の式Ｉの化合
物の有効濃度は、投与の様式、投薬形態及び薬理効果及
び所望量により必要とされるように変化する。
合成の抑制あるいは所望の治療に適した投薬形態の充分
な量の式Ｉの化合物を含む。上記組成物中の式Ｉの化合
物の有効濃度は、投与の様式、投薬形態及び薬理効果及
び所望量により必要とされるように変化する。
喘息の如き肺の症状の治療には、投与の様式は経口投
与、非経口投与、吸入による投与、坐薬による投与、等
であってもよい。好適な投薬形態は錠剤、エリキシル
剤、乳剤、溶液、カプセルであり、遅延放出投薬形態ま
たは持続放出投薬形態を含む。吸入による投与のための
投薬形態はエアロゾル及びスプレーを含み、計量投薬量
で投与されてもよい。
与、非経口投与、吸入による投与、坐薬による投与、等
であってもよい。好適な投薬形態は錠剤、エリキシル
剤、乳剤、溶液、カプセルであり、遅延放出投薬形態ま
たは持続放出投薬形態を含む。吸入による投与のための
投薬形態はエアロゾル及びスプレーを含み、計量投薬量
で投与されてもよい。
アレルギーまたはアレルギー反応を治療するために
は、式Ｉの化合物は通常の様式により、例えば経口投
与、非経口投与、局所投与、皮下投与、吸入による投与
等により投与されてもよい。経口及び非経口の投薬形態
は肺の治療について記載したとおりである。局所投与の
投薬形態は軟膏、スプレー、制御放出パッチ、粉末、溶
液等を含む。
は、式Ｉの化合物は通常の様式により、例えば経口投
与、非経口投与、局所投与、皮下投与、吸入による投与
等により投与されてもよい。経口及び非経口の投薬形態
は肺の治療について記載したとおりである。局所投与の
投薬形態は軟膏、スプレー、制御放出パッチ、粉末、溶
液等を含む。
炎症を治療するためには、投与の様式は経口投与、非
経口投与、坐薬による投与等であってもよい。種々の投
薬形態は上記のとおりである。
経口投与、坐薬による投与等であってもよい。種々の投
薬形態は上記のとおりである。
乾癬、アトピー性皮膚炎等の如き皮膚疾患の治療に
は、経口投与、局所投与または非経口投与が有用であ
る。疾患領域への局所投与には、軟膏、パッチ、制御放
出パッチ、乳剤等が便利な投薬形態である。
は、経口投与、局所投与または非経口投与が有用であ
る。疾患領域への局所投与には、軟膏、パッチ、制御放
出パッチ、乳剤等が便利な投薬形態である。
心血管症状を治療するには、経口投与または腹腔内投
与の如き、好適な投与様式が使用されてもよい。
与の如き、好適な投与様式が使用されてもよい。
上記の普通の投薬形態の他に、式Ｉの化合物はまた、
種々の効用及び指示のため、あるいはロイコトリエン合
成を抑制するため、制御された放出手段及び／または送
出装置により投与されてもよい。
種々の効用及び指示のため、あるいはロイコトリエン合
成を抑制するため、制御された放出手段及び／または送
出装置により投与されてもよい。
好適な投薬形態を調製するに際し、通常の配合操作及
び成分、例えば希釈剤、担体等が使用されてもよい。好
適な固体担体の例は、ラクトース、テラアルバ（terra
alba）、庶糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等で
ある。好適な液体担体の例はシロップ、落花生油、オリ
ーブ油、PEG−400、水等である。同様に、担体または希
釈剤は、グリセリルモノステアレート、またはグリセリ
ルジステアレートの如き、当業界で公知の時間遅延材料
を含んでもよく、これらは単独でも有用であり、あるい
は例えばワックスと組合せて有用である。
び成分、例えば希釈剤、担体等が使用されてもよい。好
適な固体担体の例は、ラクトース、テラアルバ（terra
alba）、庶糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等で
ある。好適な液体担体の例はシロップ、落花生油、オリ
ーブ油、PEG−400、水等である。同様に、担体または希
釈剤は、グリセリルモノステアレート、またはグリセリ
ルジステアレートの如き、当業界で公知の時間遅延材料
を含んでもよく、これらは単独でも有用であり、あるい
は例えばワックスと組合せて有用である。
以下の実施例は本発明を説明するために示されるが、
本発明を限定することは意図されない。
本発明を限定することは意図されない。
実施例１ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−シアノフェニル）
−メトキシ〕フェノールの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に滴下
して添加し、ついでN,N−ジメチルホルムアミド20ml中
のｐ−シアノベンジルブロミド11.8g（0.06モル）の溶
液を滴下して添加した。生成混合物を120℃48時間加熱
した。反応混合物を水に注ぎ褐色の固体として粗生成物
を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製しヘキサン中の４％の酢酸エチルで溶出し、続い
て単離物質をヘキサンを用いてすりつぶし、エタノール
で再結晶して白色の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４
−シアノフェニル）−メトキシ〕フェノール6.2gを得
た。融点166〜169℃。元素分析:C22H27NO2として計算
値:C（％）,78.3、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.0、実測
値:C（％）,78.7、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.0。
−メトキシ〕フェノールの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に滴下
して添加し、ついでN,N−ジメチルホルムアミド20ml中
のｐ−シアノベンジルブロミド11.8g（0.06モル）の溶
液を滴下して添加した。生成混合物を120℃48時間加熱
した。反応混合物を水に注ぎ褐色の固体として粗生成物
を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製しヘキサン中の４％の酢酸エチルで溶出し、続い
て単離物質をヘキサンを用いてすりつぶし、エタノール
で再結晶して白色の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４
−シアノフェニル）−メトキシ〕フェノール6.2gを得
た。融点166〜169℃。元素分析:C22H27NO2として計算
値:C（％）,78.3、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.0、実測
値:C（％）,78.7、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.0。
実施例２ ５−〔４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
フェノキシメチル）フェニル〕テトラゾールの調製 実施例１からの2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−
シアノフェニル）メトキシ〕フェノール1.68g（５ミリ
モル）、アジ化ナトリウム0.97g（15ミリモル）、塩化
アンモニウム0.30g（15ミリモル）、塩化リチウム0.21g
（５ミリモル）及びN,N−ジメチルホルムアミド25mlの
混合物を、密栓フラスコ中で100℃で16時間加熱した。
反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎ、ついでクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出物を水洗し、乾燥
し、蒸発させて、油状物として粗生成物を得た。油状物
を水ですりくだいて固体を得た。固体をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、5/94.5/0.5の比のメタノ
ール／クロロホルム／酢酸の混合物で溶出し、続いてメ
タノール、クロロホルム及びヘキサンの混合物で２回再
結晶して白色の５−〔４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェノキシメチル）フェニル〕テトラゾー
ル0.22gを得た。融点235〜237℃。元素分析:C22H28N4O2
として計算値:C（％）,69.4、Ｈ（％）,7.4、Ｎ（％）,
14.7、実測値:C（％）,69.0、Ｈ（％）,7.6、Ｎ（％）,
14.6。
フェノキシメチル）フェニル〕テトラゾールの調製 実施例１からの2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−
シアノフェニル）メトキシ〕フェノール1.68g（５ミリ
モル）、アジ化ナトリウム0.97g（15ミリモル）、塩化
アンモニウム0.30g（15ミリモル）、塩化リチウム0.21g
（５ミリモル）及びN,N−ジメチルホルムアミド25mlの
混合物を、密栓フラスコ中で100℃で16時間加熱した。
反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎ、ついでクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出物を水洗し、乾燥
し、蒸発させて、油状物として粗生成物を得た。油状物
を水ですりくだいて固体を得た。固体をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、5/94.5/0.5の比のメタノ
ール／クロロホルム／酢酸の混合物で溶出し、続いてメ
タノール、クロロホルム及びヘキサンの混合物で２回再
結晶して白色の５−〔４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェノキシメチル）フェニル〕テトラゾー
ル0.22gを得た。融点235〜237℃。元素分析:C22H28N4O2
として計算値:C（％）,69.4、Ｈ（％）,7.4、Ｎ（％）,
14.7、実測値:C（％）,69.0、Ｈ（％）,7.6、Ｎ（％）,
14.6。
実施例３ ７−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェノ
キシ）ヘプタンニトリルの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に10分
の期間で滴下して添加した。ついでN,N−ジメチルホル
ムアミド20ml中の７−ブロモヘプタンニトリル11.4g
（0.06モル）の溶液を添加し、生成混合物を120℃で48
時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ混合をヘキサン
で抽出した。ヘキサン抽出物を水洗し、ついで乾燥、蒸
発させて油状物として粗生成物を得た。この油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより２回精製し酢酸エチ
ル及びヘキサンの混合物で溶出して油状物として７−
（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）
ヘプタンニトリルを得た。構造を赤外スペクトル及びNM
Rスペクトル分析により確認した。
キシ）ヘプタンニトリルの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に10分
の期間で滴下して添加した。ついでN,N−ジメチルホル
ムアミド20ml中の７−ブロモヘプタンニトリル11.4g
（0.06モル）の溶液を添加し、生成混合物を120℃で48
時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ混合をヘキサン
で抽出した。ヘキサン抽出物を水洗し、ついで乾燥、蒸
発させて油状物として粗生成物を得た。この油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより２回精製し酢酸エチ
ル及びヘキサンの混合物で溶出して油状物として７−
（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）
ヘプタンニトリルを得た。構造を赤外スペクトル及びNM
Rスペクトル分析により確認した。
実施例４ ５−〔６−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
フェノキシ）ヘキシル〕テトラゾールの調製 実施例３からの７−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェノキシ）ヘプタンニトリル4.0g（12.1ミリ
モル）、アジ化ナトリウム2.35g（36.2ミリモル）、塩
化アンモニウム1.94g（36.2ミリモル）、塩化リウチム
0.51g（12.1ミリモル）及びN,N−ジメチルホルムアミド
50mlを密栓フラスコ中で120℃で48時間加熱した。この
混合物にアジ化ナトリウム2.35g（36.2ミリモル）及び
塩化アンモニウム1.94g（36.2ミリモル）を添加し、加
熱を更に48時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、クロ
ロホルムで２回抽出した。クロロホルム抽出物を合わ
せ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて暗
色の油状物として粗生成物を得た。この油状物を酢酸エ
チル及びヘキサンの混合物で４回再結晶し、続いてシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、98/2/0.25の
比のクロロホルム／メタノール／酢酸の混合物で溶出さ
せた。更に３回再結晶した後、５−〔６−（3,5−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル〕−
テトラゾール（融点128〜131℃）0.92gを白色固体とし
て得た。元素分析:C21H34N4O2として計算値:C（％）,6
7.4、Ｈ（％）,9.2、Ｎ（％）,15.0、実測値:C（％）,6
7.4、Ｈ（％）,9.3、Ｎ（％）,15.2。
フェノキシ）ヘキシル〕テトラゾールの調製 実施例３からの７−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェノキシ）ヘプタンニトリル4.0g（12.1ミリ
モル）、アジ化ナトリウム2.35g（36.2ミリモル）、塩
化アンモニウム1.94g（36.2ミリモル）、塩化リウチム
0.51g（12.1ミリモル）及びN,N−ジメチルホルムアミド
50mlを密栓フラスコ中で120℃で48時間加熱した。この
混合物にアジ化ナトリウム2.35g（36.2ミリモル）及び
塩化アンモニウム1.94g（36.2ミリモル）を添加し、加
熱を更に48時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、クロ
ロホルムで２回抽出した。クロロホルム抽出物を合わ
せ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて暗
色の油状物として粗生成物を得た。この油状物を酢酸エ
チル及びヘキサンの混合物で４回再結晶し、続いてシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し、98/2/0.25の
比のクロロホルム／メタノール／酢酸の混合物で溶出さ
せた。更に３回再結晶した後、５−〔６−（3,5−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル〕−
テトラゾール（融点128〜131℃）0.92gを白色固体とし
て得た。元素分析:C21H34N4O2として計算値:C（％）,6
7.4、Ｈ（％）,9.2、Ｎ（％）,15.0、実測値:C（％）,6
7.4、Ｈ（％）,9.3、Ｎ（％）,15.2。
実施例５ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２−シアノフェニル）
−メトキシ〕フェノールの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に滴下
して添加した。得られる混合物を30分撹拌し、N,N−ジ
メチルホルムアミド20ml中の２−シアノベンジルブロミ
ド11.8g（0.05モル）の溶液を添加し、反応を120℃で16
時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、５％塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物と
して粗生成物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製してヘキサン中の２％の酢酸エチル溶出
し、続いて酢酸エチルとヘキサンとの混合物で再結晶し
て白色の固体として2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２
−シアノフェニル）メトキシ〕フェノール9.1gを得た。
融点117〜119℃、元素分析:C22H27NO2として計算値:C
（％）,78.3、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.1、実測値:C
（％）,78.1、Ｈ（％）,8.0、Ｎ（％）,4.0。
−メトキシ〕フェノールの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に滴下
して添加した。得られる混合物を30分撹拌し、N,N−ジ
メチルホルムアミド20ml中の２−シアノベンジルブロミ
ド11.8g（0.05モル）の溶液を添加し、反応を120℃で16
時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、５％塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物と
して粗生成物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製してヘキサン中の２％の酢酸エチル溶出
し、続いて酢酸エチルとヘキサンとの混合物で再結晶し
て白色の固体として2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２
−シアノフェニル）メトキシ〕フェノール9.1gを得た。
融点117〜119℃、元素分析:C22H27NO2として計算値:C
（％）,78.3、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.1、実測値:C
（％）,78.1、Ｈ（％）,8.0、Ｎ（％）,4.0。
実施例６ ４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキ
シ）ブチロニトリルの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％の水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に10
分の期間にわたって滴下して添加した。ついでN,N−ジ
メチルホルムアミド20ml中の４−ブロモブチロニトリル
の8.9g（0.06モル）の溶液を添加し、得られる混合物を
120℃で48時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ヘ
キサン中の20％の酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗
し、乾燥し、蒸発させて褐色の油状物を得た。この油状
物を２回シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
酢酸エチルとヘキサンとの混合物で溶出し、続いてフキ
サンで再結晶して黄褐色の固体として４−（3,5−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ブチロニトリ
ル2.5gを得た。元素分析:C18H27NO2として計算値:C
（％）,74.7、Ｈ（％）,9.4、Ｎ（％）,4.8、実測値:C
（％）,75.0、Ｈ（％）,9.7、Ｎ（％）,4.7。
シ）ブチロニトリルの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％の水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に10
分の期間にわたって滴下して添加した。ついでN,N−ジ
メチルホルムアミド20ml中の４−ブロモブチロニトリル
の8.9g（0.06モル）の溶液を添加し、得られる混合物を
120℃で48時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ヘ
キサン中の20％の酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗
し、乾燥し、蒸発させて褐色の油状物を得た。この油状
物を２回シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
酢酸エチルとヘキサンとの混合物で溶出し、続いてフキ
サンで再結晶して黄褐色の固体として４−（3,5−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ブチロニトリ
ル2.5gを得た。元素分析:C18H27NO2として計算値:C
（％）,74.7、Ｈ（％）,9.4、Ｎ（％）,4.8、実測値:C
（％）,75.0、Ｈ（％）,9.7、Ｎ（％）,4.7。
実施例７ 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（３−シアノフェニル）
−メトキシ〕フェノールの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に滴下
して添加した。生成混合物を50分間撹拌し、N,N−ジメ
チルホルムアミド30ml中の３−シアノベンジルブロミド
11.8（0.05モル）の溶液を添加した。反応混合物を120
℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、５％
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を水洗し、酢酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
油状物として粗生成物を得た。この油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の２％の酢酸
エチルで溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサンとの混合
物で再結晶して白色の固体として2,6−ジ−ｔ−ブチル
−４−〔（３−シアノフェニル）−メトキシ〕フェノー
ル2.43gを得た。融点78〜81℃、元素分析:C22H27NO2と
して計算値:C（％）,78.3、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.
1、実測値:C（％）,78.3、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.
1。
−メトキシ〕フェノールの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン11.2g（0.0
5モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド25ml中の
60％水素化ナトリウム2.4g（0.06モル）の懸濁液に滴下
して添加した。生成混合物を50分間撹拌し、N,N−ジメ
チルホルムアミド30ml中の３−シアノベンジルブロミド
11.8（0.05モル）の溶液を添加した。反応混合物を120
℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、５％
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を水洗し、酢酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
油状物として粗生成物を得た。この油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の２％の酢酸
エチルで溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサンとの混合
物で再結晶して白色の固体として2,6−ジ−ｔ−ブチル
−４−〔（３−シアノフェニル）−メトキシ〕フェノー
ル2.43gを得た。融点78〜81℃、元素分析:C22H27NO2と
して計算値:C（％）,78.3、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.
1、実測値:C（％）,78.3、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.
1。
実施例８ ５−〔２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェノキシメチル）フェニル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下で、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２
−シアノフェニル）メトキシ〕フェノール4.00g（0.012
モル）、トリエチルアミン塩酸塩2.45g（0.018モル）、
アジ化ナトリウム2.32g（0.036モル）及び２−メチルピ
ロリジノン200mlの混合物を150℃で48時間加熱した。反
応混合物を、水と氷の混合物中に注ぎ、ついで75mlずつ
のジエチルエーテルで６回抽出した。ジエチルエーテル
抽出物を合わせ、水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ついで蒸発させて黄オレンジ色の油状
物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、溶媒2000ml当り3mlの酢酸を含む1:1のアセトン：
ヘキサンで溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサンの混合
液で再結晶して2.76gの固体を得た。この物質を酢酸エ
チルとヘキサンの混合液で再結晶して５−〔２−（3,5
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシメチル）
フェニル〕テトラゾール1.44gを得た。融点149〜150.5
℃。元素分析:C22H28N4O2として計算値:C（％）,69.4、
Ｈ（％）,7.4、Ｎ（％）,14.7、実測値:C（％）,69.5、
Ｈ（％）,7.4、Ｎ（％）,14.9。
ェノキシメチル）フェニル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下で、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２
−シアノフェニル）メトキシ〕フェノール4.00g（0.012
モル）、トリエチルアミン塩酸塩2.45g（0.018モル）、
アジ化ナトリウム2.32g（0.036モル）及び２−メチルピ
ロリジノン200mlの混合物を150℃で48時間加熱した。反
応混合物を、水と氷の混合物中に注ぎ、ついで75mlずつ
のジエチルエーテルで６回抽出した。ジエチルエーテル
抽出物を合わせ、水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ついで蒸発させて黄オレンジ色の油状
物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、溶媒2000ml当り3mlの酢酸を含む1:1のアセトン：
ヘキサンで溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサンの混合
液で再結晶して2.76gの固体を得た。この物質を酢酸エ
チルとヘキサンの混合液で再結晶して５−〔２−（3,5
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシメチル）
フェニル〕テトラゾール1.44gを得た。融点149〜150.5
℃。元素分析:C22H28N4O2として計算値:C（％）,69.4、
Ｈ（％）,7.4、Ｎ（％）,14.7、実測値:C（％）,69.5、
Ｈ（％）,7.4、Ｎ（％）,14.9。
実施例９ ５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下で、４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェノキシ）ブチロニトリル8.66g（0.030モ
ル）、塩化トリエチルアンモニウム6.42g（0.047モ
ル）、アジ化ナトリウム5.79g（0.089モル）及び１−メ
チルピロリジノン250mlの混合物を約150℃で約72時間加
熱した。反応混合物を水中に注いだ。pHを10％塩酸でpH
1に調節し、ついで混合物を100mlずつのジエチルエーテ
ルで８回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸
発させて黄オレンジ色の油状物を得た。油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、溶媒2000ml当り3ml
の酢酸を含む2:1のヘキサン：アセトンで溶出し、続い
て酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶して白色固体
として５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）プロピル〕テトラゾール2.66gを得た。
融点179〜180℃。元素分析:C18H28N4O2として計算値:C
（％）,65.0、Ｈ（％）,8.5、Ｎ（％）,16.8、実測値:C
（％）,65.3、Ｈ（％）,8.5、Ｎ（％）,16.8。
ェニル）プロピル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下で、４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェノキシ）ブチロニトリル8.66g（0.030モ
ル）、塩化トリエチルアンモニウム6.42g（0.047モ
ル）、アジ化ナトリウム5.79g（0.089モル）及び１−メ
チルピロリジノン250mlの混合物を約150℃で約72時間加
熱した。反応混合物を水中に注いだ。pHを10％塩酸でpH
1に調節し、ついで混合物を100mlずつのジエチルエーテ
ルで８回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸
発させて黄オレンジ色の油状物を得た。油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、溶媒2000ml当り3ml
の酢酸を含む2:1のヘキサン：アセトンで溶出し、続い
て酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶して白色固体
として５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）プロピル〕テトラゾール2.66gを得た。
融点179〜180℃。元素分析:C18H28N4O2として計算値:C
（％）,65.0、Ｈ（％）,8.5、Ｎ（％）,16.8、実測値:C
（％）,65.3、Ｈ（％）,8.5、Ｎ（％）,16.8。
実施例10 ５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェノキシメチル）フェニル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下で、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（３
−シアノフェニル）メトキシ〕フェノール2.15g（0.006
モル）、アジ化ナトリウム1.24g（0.019モル）、塩化ト
リエチルアンモニウム1.32g（0.010モル）及び１−メチ
ルピロリジン100mlの混合物を、約100℃で約16時間加熱
し、ついで室温で約60時間放置した。反応混合物を水中
に注ぎ、10％塩酸で酸性にしてゴム状を固体を得た。固
体をジエチルエーテル中に採取し、食塩水で洗浄し、ワ
ットマン（Whatman）IPS紙によりろ過で乾燥し、蒸発さ
せて暗色の油状物を得た。油状物を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合物で再結晶し、続いてシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、痕跡の酢酸を含む2:1のヘキサン：ア
セトンで溶出して、淡青色の結晶性固体0.59gを得た。
この青色固体を更にシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、痕跡量の酢酸を含む1:1のアセトン：ヘキサンで
溶出して白色固体として５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェノキシメチル）フェニル〕テ
トラゾール0.2gを得た。融点163〜164.5℃。元素分析:C
22H28N4O2として計算値:C（％）,69.4、Ｈ（％）,7.4、
Ｎ（％）,14.7、実測値:C（％）,69.2、Ｈ（％）,7.4、
Ｎ（％）,14.6。
ェノキシメチル）フェニル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下で、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（３
−シアノフェニル）メトキシ〕フェノール2.15g（0.006
モル）、アジ化ナトリウム1.24g（0.019モル）、塩化ト
リエチルアンモニウム1.32g（0.010モル）及び１−メチ
ルピロリジン100mlの混合物を、約100℃で約16時間加熱
し、ついで室温で約60時間放置した。反応混合物を水中
に注ぎ、10％塩酸で酸性にしてゴム状を固体を得た。固
体をジエチルエーテル中に採取し、食塩水で洗浄し、ワ
ットマン（Whatman）IPS紙によりろ過で乾燥し、蒸発さ
せて暗色の油状物を得た。油状物を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合物で再結晶し、続いてシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、痕跡の酢酸を含む2:1のヘキサン：ア
セトンで溶出して、淡青色の結晶性固体0.59gを得た。
この青色固体を更にシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、痕跡量の酢酸を含む1:1のアセトン：ヘキサンで
溶出して白色固体として５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェノキシメチル）フェニル〕テ
トラゾール0.2gを得た。融点163〜164.5℃。元素分析:C
22H28N4O2として計算値:C（％）,69.4、Ｈ（％）,7.4、
Ｎ（％）,14.7、実測値:C（％）,69.2、Ｈ（％）,7.4、
Ｎ（％）,14.6。
実施例11 ６−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキ
シ）ヘキサンニトリルの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン10.0g（0.0
45モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中
の60％の水素化ナトリウム2.23g（0.058モル）の懸濁液
に数時間の期間にわたって滴下して添加した。ついでN,
N−ジメチルホルムアミド5ml中の６−ブロモヘキサンニ
トリル10.2g（0.058モル）の溶液を１時間の期間にわた
って滴下して添加した。得られた混合物を約25℃で約60
時間、ついで120℃で約72時間撹拌した。反応混合物を
水中に注ぎ、ついで100mlずつのヘキサンで５回抽出し
た。抽出物を合わせて、100mlずつの食塩水で２回洗浄
し、ワットマンIPS紙によるろ過で乾燥し、蒸発させて
赤褐色の油状物12.9gを得た。この油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより２回精製し、一度目はヘキサ
ン中の20％の酢酸エチルで溶出し二度目はヘキサン中10
％の酢酸エチルで溶出して、油状物として６−（3,5−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン
ニトリル3.9gを得た。構造はNMRスペクトル分析で確認
した。
シ）ヘキサンニトリルの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン10.0g（0.0
45モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中
の60％の水素化ナトリウム2.23g（0.058モル）の懸濁液
に数時間の期間にわたって滴下して添加した。ついでN,
N−ジメチルホルムアミド5ml中の６−ブロモヘキサンニ
トリル10.2g（0.058モル）の溶液を１時間の期間にわた
って滴下して添加した。得られた混合物を約25℃で約60
時間、ついで120℃で約72時間撹拌した。反応混合物を
水中に注ぎ、ついで100mlずつのヘキサンで５回抽出し
た。抽出物を合わせて、100mlずつの食塩水で２回洗浄
し、ワットマンIPS紙によるろ過で乾燥し、蒸発させて
赤褐色の油状物12.9gを得た。この油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより２回精製し、一度目はヘキサ
ン中の20％の酢酸エチルで溶出し二度目はヘキサン中10
％の酢酸エチルで溶出して、油状物として６−（3,5−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン
ニトリル3.9gを得た。構造はNMRスペクトル分析で確認
した。
実施例12〜14 実施例１の一般的な方法を用いて3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル−1,4−ヒドロキノンと既知の出発物質との反応によ
り調製することができた式IVの中間体を表Ｉに示す。
ル−1,4−ヒドロキノンと既知の出発物質との反応によ
り調製することができた式IVの中間体を表Ｉに示す。
実施例15 ５−〔５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェノキシ）ペンチル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下に、６−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェノキシ）ヘキサンニトリル3.79g（0.012
モル）、塩化トリエチルアンモニウム2.45g（0.018モ
ル）、アジ化ナトリウム2.31g（0.036モル）及びＮ−メ
チルピロリジノン150mlの混合物を約150℃で約72時間加
熱した。反応混合物を冷却し水中に注いだ。水性混合物
を10％塩酸でpH1に酸性にし、ついで100mlずつのジエチ
ルエーテルで６回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて黄色油
状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、溶媒2000ml当り３滴の酢酸を含む2:1のヘ
キサン：アセトンで溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサ
ンの混合液で再結晶して、帯灰白色固体として2.2gの５
−〔５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ノキシ）ペンチル〕テトラゾールを得た。融点140〜141
℃。元素分析:C20H32N4O2として計算値:C（％）,66.6、
Ｈ（％）,8.95、Ｎ（％）,15.5、実測値:C（％）,66.
5、Ｈ（％）,8.9、Ｎ（％）,15.6。
ェノキシ）ペンチル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下に、６−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェノキシ）ヘキサンニトリル3.79g（0.012
モル）、塩化トリエチルアンモニウム2.45g（0.018モ
ル）、アジ化ナトリウム2.31g（0.036モル）及びＮ−メ
チルピロリジノン150mlの混合物を約150℃で約72時間加
熱した。反応混合物を冷却し水中に注いだ。水性混合物
を10％塩酸でpH1に酸性にし、ついで100mlずつのジエチ
ルエーテルで６回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて黄色油
状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、溶媒2000ml当り３滴の酢酸を含む2:1のヘ
キサン：アセトンで溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサ
ンの混合液で再結晶して、帯灰白色固体として2.2gの５
−〔５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ノキシ）ペンチル〕テトラゾールを得た。融点140〜141
℃。元素分析:C20H32N4O2として計算値:C（％）,66.6、
Ｈ（％）,8.95、Ｎ（％）,15.5、実測値:C（％）,66.
5、Ｈ（％）,8.9、Ｎ（％）,15.6。
実施例16〜18 実施例２の一般的な方法を用いて、表IIに示した式IV
の中間体を、表IIに示した式Ｉのテトラゾールに変換す
ることができた。
の中間体を、表IIに示した式Ｉのテトラゾールに変換す
ることができた。
実施例19 ５−〔４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）メチルフェニル〕テトラゾールの調製 既知の化合物の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプ
トフェノール2.00g（8.39ミリモル）、ｐ−シアノベン
ジルブロミド1.65g（8.39ミリモル）、1.68Nの水酸化ナ
トリウム5ml及びエタノール75mlの溶液を、還流下に48
時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ついでジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。こ
の物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキ
サン中の１％の酢酸エチルで溶出し、続いて酢酸エチル
とヘキサンの混合液で再結晶し、ついでエタノールで再
結晶して白色針状体として1.1gの2,6−ジ−ｔ−ブチル
−４−〔（４−シアノフェニル）メチルチオ〕フェノー
ルを得た。融点143〜145℃。元素分析:C22H27NOSとして
計算値:C（％）,74.7、Ｈ（％）,7.7、Ｎ（％）,4.0、
実測値:C（％）,75.1、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.1。
ェニルチオ）メチルフェニル〕テトラゾールの調製 既知の化合物の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプ
トフェノール2.00g（8.39ミリモル）、ｐ−シアノベン
ジルブロミド1.65g（8.39ミリモル）、1.68Nの水酸化ナ
トリウム5ml及びエタノール75mlの溶液を、還流下に48
時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ついでジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。こ
の物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキ
サン中の１％の酢酸エチルで溶出し、続いて酢酸エチル
とヘキサンの混合液で再結晶し、ついでエタノールで再
結晶して白色針状体として1.1gの2,6−ジ−ｔ−ブチル
−４−〔（４−シアノフェニル）メチルチオ〕フェノー
ルを得た。融点143〜145℃。元素分析:C22H27NOSとして
計算値:C（％）,74.7、Ｈ（％）,7.7、Ｎ（％）,4.0、
実測値:C（％）,75.1、Ｈ（％）,8.1、Ｎ（％）,4.1。
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−シアノフェニ
ル）メチルチオ〕フェノール2.0g（0.011モル）、アジ
化ナトリウム1.1g（0.034モル）、塩化アンモニウム0.6
g（0.034モル）、塩化リチウム0.24g（0.011モル）及び
N,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物を、密栓フラ
スコ中で115℃で120時間加熱した。N,N−ジメチルホル
ムアミドを蒸発させ、残留物質を水とクロロホルムとの
間で分配させた。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、ついで蒸発させて褐色の油状物として粗生成物
を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し98/2/0.25の比のクロロホルム／メタノール
／酢酸の混合液で溶出し、続いてクロロホルムとヘキサ
ンの混合液で２回再結晶してクリーム色の固体として５
−｛４−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニルチオ）メチ
ル〕フェニル｝テトラゾール0.92gを得た。融点187〜18
9℃。元素分析:C22H28N4OSとして計算値:C（％）,66.
6、Ｈ（％）,7.1、Ｎ（％）,14.1、実測値:C（％）,66.
6、Ｈ（％）,7.3、Ｎ（％）,14.3。
ル）メチルチオ〕フェノール2.0g（0.011モル）、アジ
化ナトリウム1.1g（0.034モル）、塩化アンモニウム0.6
g（0.034モル）、塩化リチウム0.24g（0.011モル）及び
N,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物を、密栓フラ
スコ中で115℃で120時間加熱した。N,N−ジメチルホル
ムアミドを蒸発させ、残留物質を水とクロロホルムとの
間で分配させた。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、ついで蒸発させて褐色の油状物として粗生成物
を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し98/2/0.25の比のクロロホルム／メタノール
／酢酸の混合液で溶出し、続いてクロロホルムとヘキサ
ンの混合液で２回再結晶してクリーム色の固体として５
−｛４−〔（3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニルチオ）メチ
ル〕フェニル｝テトラゾール0.92gを得た。融点187〜18
9℃。元素分析:C22H28N4OSとして計算値:C（％）,66.
6、Ｈ（％）,7.1、Ｎ（％）,14.1、実測値:C（％）,66.
6、Ｈ（％）,7.3、Ｎ（％）,14.3。
実施例20 ５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニルチオメチル）フェニル〕テトラゾールの調製 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール2.0
0g（8.39ミリモル）、ｍ−シアノベンジルブロミド1.65
g（8.39ミリモル）、1.68Nの水酸化ナトリウム5ml及び
エタノール75mlを溶む溶液を還流下で48時間加熱した。
反応混合物を水中に注ぎ、ついでジエチルエーテルで抽
出した。エーテル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。この物質をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の１％の
酢酸エチルで溶出し、続いてヘキサンで４回再結晶して
白色針状体として0.75gの2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−
〔（３−シアノフェニル）メチルチオ〕フェノールを得
た。融点61〜63℃。元素分析:C22H27NOSとして計算値:C
（％）,74.7、Ｈ（％）,7.7、Ｎ（％）,4.0、実測値:C
（％）,74.5、Ｈ（％）,8.0、Ｎ（％）,3.8。
ェニルチオメチル）フェニル〕テトラゾールの調製 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール2.0
0g（8.39ミリモル）、ｍ−シアノベンジルブロミド1.65
g（8.39ミリモル）、1.68Nの水酸化ナトリウム5ml及び
エタノール75mlを溶む溶液を還流下で48時間加熱した。
反応混合物を水中に注ぎ、ついでジエチルエーテルで抽
出した。エーテル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。この物質をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の１％の
酢酸エチルで溶出し、続いてヘキサンで４回再結晶して
白色針状体として0.75gの2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−
〔（３−シアノフェニル）メチルチオ〕フェノールを得
た。融点61〜63℃。元素分析:C22H27NOSとして計算値:C
（％）,74.7、Ｈ（％）,7.7、Ｎ（％）,4.0、実測値:C
（％）,74.5、Ｈ（％）,8.0、Ｎ（％）,3.8。
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（３−シアノフェニ
ル）メチルチオ〕フェノール3g（8.5ミリモル）、アジ
化ナトリウム1.65g（25.5ミリモル）、塩化アンモニウ
ム1.36g（25.5ミリモル）、塩化リチウム0.36g（8.5ミ
リモル）及びN,N−ジメチルホルムアミド25mlを組合
せ、密栓フラスコ中で115℃で16時間加熱した。この混
合物にアジ化ナトリウム1.65g及び塩化アンモニウム1.3
6gを添加し、加熱を更に120時間続けた。反応混合物を
水中に注ぎ、ついでクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を油
状物として得た。この油状物をゲルクロマトグラフィー
で精製し、98/2/0.25の比のクロロホルム／メタノール
／酢酸の混合液で溶出し、続いてクロロホルムとヘキサ
ン混合液ですり砕き、エタノールと水の混合液で２回再
結晶して白色の５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル−チオメチル）フェニル〕テトラ
ゾール0.09gを得た。融点177〜178℃。元素分析:C22H28
N4OSとして計算値:C（％）,66.6、Ｈ（％）,7.1、Ｎ
（％）,14.1、実測値:C（％）,66.4、Ｈ（％）,7.1、Ｎ
（％）,14.2。
ル）メチルチオ〕フェノール3g（8.5ミリモル）、アジ
化ナトリウム1.65g（25.5ミリモル）、塩化アンモニウ
ム1.36g（25.5ミリモル）、塩化リチウム0.36g（8.5ミ
リモル）及びN,N−ジメチルホルムアミド25mlを組合
せ、密栓フラスコ中で115℃で16時間加熱した。この混
合物にアジ化ナトリウム1.65g及び塩化アンモニウム1.3
6gを添加し、加熱を更に120時間続けた。反応混合物を
水中に注ぎ、ついでクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を油
状物として得た。この油状物をゲルクロマトグラフィー
で精製し、98/2/0.25の比のクロロホルム／メタノール
／酢酸の混合液で溶出し、続いてクロロホルムとヘキサ
ン混合液ですり砕き、エタノールと水の混合液で２回再
結晶して白色の５−〔３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル−チオメチル）フェニル〕テトラ
ゾール0.09gを得た。融点177〜178℃。元素分析:C22H28
N4OSとして計算値:C（％）,66.6、Ｈ（％）,7.1、Ｎ
（％）,14.1、実測値:C（％）,66.4、Ｈ（％）,7.1、Ｎ
（％）,14.2。
実施例21 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２−シアノフェニル）
メチルチオ〕フェノールの調製 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール2.0
0g（8.39ミリモル）、ｏ−シアノベンジルブロミド16.5
g（8.39ミリモル）、1.68Nの水酸化ナトリウム5ml及び
エタノール75mlの溶液を還流下で48時間加熱した。反応
混合物を水中に注ぎ、ついでジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて粗生成物を油状物として得た。油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルと
ヘキサンの混合液で溶出し、続いてヘキサンで再結晶し
て白色の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２−シアノフ
ェニル）メチルチオ〕フェノール0.56gを得た。融点79
〜82℃。元素分析:C22H27NOSとして計算値:C（％）,74.
7、Ｈ（％）,7.7、Ｎ（％）,4.0、実測値:C（％）,74.
6、Ｈ（％）,7.9、Ｎ（％）,3.6。
メチルチオ〕フェノールの調製 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール2.0
0g（8.39ミリモル）、ｏ−シアノベンジルブロミド16.5
g（8.39ミリモル）、1.68Nの水酸化ナトリウム5ml及び
エタノール75mlの溶液を還流下で48時間加熱した。反応
混合物を水中に注ぎ、ついでジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて粗生成物を油状物として得た。油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルと
ヘキサンの混合液で溶出し、続いてヘキサンで再結晶し
て白色の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２−シアノフ
ェニル）メチルチオ〕フェノール0.56gを得た。融点79
〜82℃。元素分析:C22H27NOSとして計算値:C（％）,74.
7、Ｈ（％）,7.7、Ｎ（％）,4.0、実測値:C（％）,74.
6、Ｈ（％）,7.9、Ｎ（％）,3.6。
実施例19の一般的な方法を用いて、上記で調製された
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２−シアノフェニル）
メチルチオ〕フェノールを５−〔２−（3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオメチル）フェニ
ル〕テトラゾールに変換することができた。
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（２−シアノフェニル）
メチルチオ〕フェノールを５−〔２−（3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオメチル）フェニ
ル〕テトラゾールに変換することができた。
実施例22 ４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオメチル）安息香酸の調製 水10ml中の90％の水酸カリウム2.50g（0.04モル）の
溶液を、エタノール100ml中に2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−メルカプトフェノール4.77g（0.02モル）を含む撹拌
溶液に添加した。得られた淡褐色の溶液に、４−ブロモ
メチル安息香酸4.30g（0.02モル）を一度に添加した。
反応液を還流させた。30分後に、エタノール100mlを添
加して全ての物質を溶液中に溶かした。反応液をほぼ16
時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を
水100mlを用いてすり砕いた。10％塩酸で酸性にすると
固体が得られ、これを集め、水洗し空気乾燥した。この
物質を、まず酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶し
ついでエタノールと水の混合液で再結晶して帯灰白色の
固体として0.78gの４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルチオメチル）安息香酸を得た。融点17
1〜174℃。元素分析:C22H28N3Sとして計算値:C（％）,7
0.9、Ｈ（％）,7.6、実測値:C（％）,71.2、Ｈ（％）,
7.6。
チオメチル）安息香酸の調製 水10ml中の90％の水酸カリウム2.50g（0.04モル）の
溶液を、エタノール100ml中に2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−メルカプトフェノール4.77g（0.02モル）を含む撹拌
溶液に添加した。得られた淡褐色の溶液に、４−ブロモ
メチル安息香酸4.30g（0.02モル）を一度に添加した。
反応液を還流させた。30分後に、エタノール100mlを添
加して全ての物質を溶液中に溶かした。反応液をほぼ16
時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物を
水100mlを用いてすり砕いた。10％塩酸で酸性にすると
固体が得られ、これを集め、水洗し空気乾燥した。この
物質を、まず酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶し
ついでエタノールと水の混合液で再結晶して帯灰白色の
固体として0.78gの４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルチオメチル）安息香酸を得た。融点17
1〜174℃。元素分析:C22H28N3Sとして計算値:C（％）,7
0.9、Ｈ（％）,7.6、実測値:C（％）,71.2、Ｈ（％）,
7.6。
実施例23〜25 実施例19の一般的な方法を用いて、2,6−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メルカプトフェノールと式IIIの既知の出発
物質との反応により調製することができた式IVの本発明
のニトリル中間体を表IIIに示す。実施例19の一般的な
方法を用いて、式IVの中間体を、表IIIに示される式Ｉ
の本発明のテトラゾールに変換することができた。
チル−４−メルカプトフェノールと式IIIの既知の出発
物質との反応により調製することができた式IVの本発明
のニトリル中間体を表IIIに示す。実施例19の一般的な
方法を用いて、式IVの中間体を、表IIIに示される式Ｉ
の本発明のテトラゾールに変換することができた。
実施例26〜30 実施例22の操作に従って、下記の表IVに示された式VI
Iの出発物質を2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフ
ェノールと反応させて表IVに示されたVIIIの生成物を製
造することができた。
Iの出発物質を2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフ
ェノールと反応させて表IVに示されたVIIIの生成物を製
造することができた。
実施例31 ５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキ
シ）バレロニトリルの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン10.0g（0.0
45モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中
の60％の水素化ナトリウム2.32g（0.058モル）の懸濁液
に１時間の期間にわたって滴下した添加した。N,N−ジ
メチルホルムアミド5ml中の５−ブロモバレロニトリル
9.39g（0.058モル）の溶液を滴下して添加し、得られた
混合物を約25℃で約16時間撹拌した。反応混合物を水15
0ml中に注ぎ、ついで100mlずつのヘキサンで８回抽出し
た。抽出物を合わせ、シリカゲルでろ過し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ついで蒸発させて黄色油状物11.9gを
得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、ヘキサン中の10％の酢酸エチルで溶出して白色の結
晶性固体として５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェノキシ）バレロニトリル11.8gを得た。構造
はNMRスペクトル分析で確認した。
シ）バレロニトリルの調製 窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中
の3,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン10.0g（0.0
45モル）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中
の60％の水素化ナトリウム2.32g（0.058モル）の懸濁液
に１時間の期間にわたって滴下した添加した。N,N−ジ
メチルホルムアミド5ml中の５−ブロモバレロニトリル
9.39g（0.058モル）の溶液を滴下して添加し、得られた
混合物を約25℃で約16時間撹拌した。反応混合物を水15
0ml中に注ぎ、ついで100mlずつのヘキサンで８回抽出し
た。抽出物を合わせ、シリカゲルでろ過し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ついで蒸発させて黄色油状物11.9gを
得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、ヘキサン中の10％の酢酸エチルで溶出して白色の結
晶性固体として５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェノキシ）バレロニトリル11.8gを得た。構造
はNMRスペクトル分析で確認した。
実施例32 ５−〔４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェノキシ）ブチル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下で、５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェノキシ）−バレロニトリル7.00g（0.023
モル）、塩化トリエチルアンモニウム4.73g（0.034モ
ル）、アジ化ナトリウム4.47g（0.069モル）及び１−メ
チルピロリドン200mlの混合物を150℃で約60時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、ついで水200ml中に注いだ。
水性混合物を10％の塩酸でpH1に酸性にし、ついで100ml
ずつのジエチルエーテルで５回抽出した。ジエチルエー
テル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、溶媒1600ml当り3ml
の酢酸を含む2:1のヘイサン：アセトンで溶出し、続い
て単離物質を酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶し
て白色の固体として3.3gの５−〔４−（3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル〕テトラゾ
ールを得た。融点141〜141.5℃。元素分析:C19H30N4O2
として計算値:C（％）,65.9、Ｈ（％）,8.7、Ｎ（％）,
16.2、実測値:C（％）,65.7、Ｈ（％）,8.6、Ｎ（％）,
16.2。
ェノキシ）ブチル〕テトラゾールの調製 窒素雰囲気下で、５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェノキシ）−バレロニトリル7.00g（0.023
モル）、塩化トリエチルアンモニウム4.73g（0.034モ
ル）、アジ化ナトリウム4.47g（0.069モル）及び１−メ
チルピロリドン200mlの混合物を150℃で約60時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、ついで水200ml中に注いだ。
水性混合物を10％の塩酸でpH1に酸性にし、ついで100ml
ずつのジエチルエーテルで５回抽出した。ジエチルエー
テル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、溶媒1600ml当り3ml
の酢酸を含む2:1のヘイサン：アセトンで溶出し、続い
て単離物質を酢酸エチルとヘキサンの混合液で再結晶し
て白色の固体として3.3gの５−〔４−（3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル〕テトラゾ
ールを得た。融点141〜141.5℃。元素分析:C19H30N4O2
として計算値:C（％）,65.9、Ｈ（％）,8.7、Ｎ（％）,
16.2、実測値:C（％）,65.7、Ｈ（％）,8.6、Ｎ（％）,
16.2。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04
Claims (3)
- 【請求項１】式： （式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｂは３〜
８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または式： （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）であり、 Ｄはカルボキシまたはテトラゾリルであり、但しＡが硫
黄である場合にはＢは であり、 Ａが酸素である場合には、Ｄはテトラゾリルである）の
化合物、またはＤが低級アルキルエステル、（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキルエステル、製薬的に許容
し得る（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステ
ル酸付加塩、または製薬的に許容し得るカルボン酸塩か
らなる群から選ばれる化合物の誘導体、またはＤがテト
ラゾリル基の製薬的に許容し得るアルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩から選ばれるテトラゾリルである
化合物の誘導体。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物及び製薬的に許容し
得る賦形剤を含み、該化合物がアレルギー症状を抑制す
るのに有効な量で存在することを特徴とする抗アレルギ
ー性製薬組成物。 - 【請求項３】式： （式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｂは３〜
８個の炭素原子の直鎖アルキレン基または （式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）であり、但しＡが硫黄である場合に
は、Ｂは である）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12046887A | 1987-11-13 | 1987-11-13 | |
| US120468 | 1987-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02160A JPH02160A (ja) | 1990-01-05 |
| JP2520161B2 true JP2520161B2 (ja) | 1996-07-31 |
Family
ID=22390487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63287491A Expired - Lifetime JP2520161B2 (ja) | 1987-11-13 | 1988-11-14 | アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基またはベンジルチオ基で置換されたジ―ｔ―ブチルフェノ―ル |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0317165B1 (ja) |
| JP (1) | JP2520161B2 (ja) |
| KR (1) | KR890008087A (ja) |
| AU (1) | AU618764B2 (ja) |
| CA (1) | CA1325431C (ja) |
| DE (1) | DE3887463T2 (ja) |
| DK (1) | DK626888A (ja) |
| ES (1) | ES2061687T3 (ja) |
| IL (1) | IL88110A (ja) |
| NO (1) | NO170013C (ja) |
| NZ (1) | NZ226621A (ja) |
| ZA (1) | ZA887991B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100919883B1 (ko) * | 1997-05-14 | 2009-09-30 | 아테로제닉스, 인코포레이티드 | Ｖｃａｍ-1의 발현을 억제하기 위한 화합물 및 억제방법 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3903989A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-09-20 | Basf Ag | Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika |
| AU2006202461B2 (en) * | 1997-05-14 | 2009-12-03 | Atherogenics, Inc. | Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1 |
| EP1695959A1 (en) * | 1997-05-14 | 2006-08-30 | Atherogenics, Inc. | Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1 |
| US6852878B2 (en) | 1998-05-14 | 2005-02-08 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1 |
| US6670398B2 (en) | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| WO2005102323A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Atherogenics, Inc. | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
| US8252840B2 (en) | 2007-03-26 | 2012-08-28 | Salutria Pharmaceuticals Llc | Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes |
| WO2020019994A1 (zh) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0079855A1 (de) * | 1981-11-12 | 1983-05-25 | Ciba-Geigy Ag | Alkylierte Hydroxyphenylthioalkansäureester |
| EP0338595B1 (en) * | 1985-05-20 | 1992-07-22 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyphenylthioalkylketoalcohols |
| ZA865090B (en) * | 1985-07-22 | 1988-02-24 | Riker Laboratories Inc | Substituted di-t-butylphenols |
| US4755524A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | G. D. Searle & Co. | Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| IL85896A (en) * | 1987-04-06 | 1993-01-14 | Riker Laboratories Inc | Substituted di-tert.- butylphenols and pharmaceutical compositions containing them |
| US4973731A (en) * | 1987-04-23 | 1990-11-27 | Riker Laboratories, Inc. | Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ether nitriles |
-
1988
- 1988-10-19 NZ NZ226621A patent/NZ226621A/en unknown
- 1988-10-20 CA CA000580766A patent/CA1325431C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-20 IL IL88110A patent/IL88110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-25 ZA ZA887991A patent/ZA887991B/xx unknown
- 1988-10-26 NO NO884770A patent/NO170013C/no unknown
- 1988-11-03 AU AU24668/88A patent/AU618764B2/en not_active Ceased
- 1988-11-09 DE DE3887463T patent/DE3887463T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-09 ES ES88310542T patent/ES2061687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-09 EP EP88310542A patent/EP0317165B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-10 DK DK626888A patent/DK626888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-12 KR KR1019880014935A patent/KR890008087A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-14 JP JP63287491A patent/JP2520161B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100919883B1 (ko) * | 1997-05-14 | 2009-09-30 | 아테로제닉스, 인코포레이티드 | Ｖｃａｍ-1의 발현을 억제하기 위한 화합물 및 억제방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890008087A (ko) | 1989-07-08 |
| JPH02160A (ja) | 1990-01-05 |
| NO170013C (no) | 1992-09-02 |
| EP0317165A1 (en) | 1989-05-24 |
| ZA887991B (en) | 1990-06-27 |
| DE3887463T2 (de) | 1994-08-25 |
| DK626888D0 (da) | 1988-11-10 |
| IL88110A0 (en) | 1989-06-30 |
| NO170013B (no) | 1992-05-25 |
| IL88110A (en) | 1993-01-14 |
| AU2466888A (en) | 1989-05-18 |
| ES2061687T3 (es) | 1994-12-16 |
| DK626888A (da) | 1989-06-19 |
| NO884770L (no) | 1989-05-16 |
| NZ226621A (en) | 1991-12-23 |
| NO884770D0 (no) | 1988-10-26 |
| CA1325431C (en) | 1993-12-21 |
| EP0317165B1 (en) | 1994-01-26 |
| DE3887463D1 (de) | 1994-03-10 |
| AU618764B2 (en) | 1992-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0286364B1 (en) | Substituted Di-t-Butylphenols | |
| JP2515486B2 (ja) | 置換ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン類 | |
| JP2520161B2 (ja) | アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基またはベンジルチオ基で置換されたジ―ｔ―ブチルフェノ―ル | |
| US4714776A (en) | Antiallergic agents | |
| US4968710A (en) | Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof | |
| US4677113A (en) | Di-t-butylphenols substituted by a thenoyl group | |
| EP0283175B1 (en) | Substituted biphenyl derivatives | |
| US4716178A (en) | Substituted di-t-butylphenols | |
| US5066822A (en) | Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group | |
| US5049572A (en) | Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof | |
| AU638260B2 (en) | Substituted di-t-butylphenols | |
| US5237070A (en) | Substituted DI-t-butylphenols | |
| USRE33574E (en) | Substituted biphenyl derivatives | |
| US5103037A (en) | Substituted di-t-butylphenols | |
| NZ231486A (en) | Cyano-di(tertiarybutyl)-hydroxybenzophenone and preparation thereof; use of such compounds for the preparation of the corresponding carboxylic acids |