DE3887463T2 - Durch eine Alkoxy-oder Benzyloxy-Gruppe oder eine Benzylthio-Gruppe substituierte Di-t-butylphenole. - Google Patents
Durch eine Alkoxy-oder Benzyloxy-Gruppe oder eine Benzylthio-Gruppe substituierte Di-t-butylphenole.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Di-t.butylphenole mit antiallergischer Aktivität. Ferner werden derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, pharmakologische Verfahren, in denen derartige Verbindungen verwendet werden, und synthetisch erzeugte Zwischenprodukte zum Erzeugen derartiger Verbindungen beschrieben.
- Die Leukotriene sind eine neue Gruppe von biologisch wirksamen Überträgersubstanzen, die unter der Einwirkung von Lipoxygenase-Enzymsystemen von der Arachichidonsäure abgeleitet werden. Die Leukotriene sind starke Kontraktionsmittel für die glatten Muskeln, insbesondere für den glatten Atemmuskel, aber auch für andere Gewebe. Ferner fördern sie die Schleimbildung, modulieren Veränderungen der Gefäßpermeabilität und sind starke Überträger von Entzündungen in der menschlichen Haut. Es gibt zwei Gruppen von Leukotrienen, die von der instabilen Vorstufe, dem Leukotrien A&sub4;, abgeleitet sind. Die erste dieser Gruppen besteht aus den Peptidolipid-Leukotrienen, von denen die wichtigsten die Leukotriene C&sub4; und D&sub4; sind. Diese Verbindungen bilden zusammen die biologisch aktive Substanz, die als langsam reagierende anaphylaktische Substanz bekannt ist.
- Die wichtigste Verbindung der aus Dihydroxyfettsäuren bestehenden zweiten Gruppe der Leukotriene ist das Leukotrien B&sub4;. Diese Verbindung ist ein starkes chemotaktisches Mittel für Neutrophile und Eosinophile und kann außerdem eine Anzahl anderer Funktionen dieser Zellen modulieren. Sie beeinflußt auch andere Zellentypen, wie Lymphozyten, und kann beispielsweise die Wirkung von Suppressorzellen und natürlichen Killerzellen modulieren. Beim Injizieren in vivo fördert Leukotrien B&sub4; nicht nur die Seicherung von Leukozyten, sondern ist es euch ein starkes hyperalgesisches Mittel und kann es mittels eines neutrophilieabhängigen Mechanismus auch Veränderungen der Gefäßpermeabilität modulieren. Beider Gruppen von Leukotrienen werden nach dem Oxygenieren der Arachidonsäure durch die Wirkung eines Lipogenase-Enzyms erzeugt. Siehe z. B. D. M. Bailey u.e., Ann. Rpts. Med. Chem., 17 203, (19(32).
- Die Leukotriene sind starke Spasmogene für die Luftröhre, den Bronchus und die Lungenparenchymstreifen des Menschen, und wenn sie normalen freilwilligen Versuchspersonen als Aerosole appliziert werden, sind sie hinsichtlich der Herabsetzung des Luftstroms um 50% bei 30% der Vitalkapazität 3800 mal so stark wie Histamin. Sie bewirken eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität bei Tieren und fördern in Bronchienexplantaten von Menschen die Schleimerzeugung. Leukotrien B&sub4; kann ebenfalls die Schleimerzeugung bewirken und könnte ein wichtiger Überträger für die Speicherung von Neutrophilen und Eosinophilen in asthmatischen Lungen sein. Man nimmt euch an, daß Lipoxygenaseprodukte die Degranulation von Mastzellen regulieren, und neuere Untersuchungen mit menschlichen Lungenmastzellen deuten darauf hin, daß die antigeninduzierte Degranulation von Mastzellen durch Lipoxygenaseinhibitoren, aber nicht durch Corticosteroide unterdrückt werden kann. In vitro durchgeführte Untersuchungen haben ergeben, daß der Angriff von Antigenen in menschlichen Lungen zum Freisetzen von Leukotrienen führt und ferner, daß gereinigte menschliche Mastzellen beträchtliche Mengen von Leukotrienen erzeugen können. Dadurch ist nachgewiesen worden, daß die Leukotriene wichtige Überträger von menschlichem Asthma sind. Daher wären Lipoxygenaseinhibitoren eine neue Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Asthma. Siehe z. B. B. Samuelson, Science, 220, 568-575 (1983).
- Die Psoriasis ist beim Menschen eine Hautkrankheit, die zwischen zwei und sechs Prozent der Bevölkerung befällt. Für die Psoriasis und verwendete Hautkrankheiten gibt es keine befriedigende Therapie. Eine Mitwirkung von Leukotrienen bei diesen Krankheiten kann aus folgenden Gründen angenommen werden: Bei der Entwicklung von präpapillaren Läsionen ist eine der ersten Erscheinungen die Ansammlung von Leukozyten bei der erkrankten Hautstelle. Die Injektion von Leukotrien 84 in die menschliche Haut bewirkt eine deutliche Speicherung von Neutrophilen. In psoriatischer menschlicher Haut treten im Arachidonsäurestoffwechsel starke Anomalien auf. Insbesondere können stark erhöhte Spiegel der freien Arachidonsäure und große Mengen von Lipoxygenaseprodukten gemessen werden. Leukotrien 84 ist in biologisch signifikanten Mengen in psoriatischen Läsionen, aber nicht in nichtbefallener Haut festgestellt worden.
- Lekotriene können in den Nasenspülflüssigkeiten von Patienten mit allergischer Rhinitis gemessen werden, und ihre Spiegel sind nach einem Antigenangriff stark erhöht. Leukotriene können als Überträger wirken, weil sie durch Modulieren der Schleimproduktion und der mukoziliaren Klärrate und durch Übertragung der Speicherung von inflammatorischen Leukozyten die Degranulation von Mastzellen regulieren können.
- Leukotriene können euch andere Krankheiten übertragen. Dazu gehören die atopische Dermatitis, die Gichtarthritis, Gallenblasenkrämpfe und die Colitis fulcerose. Ferner kennen sie in Herzgefäßerkrankungen eine Rolle spielen, weil Leukotriene C&sub4; und D&sub4; in den Herzkranz- und Hirnarterien als Vasokonstriktoren wirken und diese Verbindungen euch auf den Herzmuskel ungünstig einwirken kennen. Ferner sind die Leukotriene dank ihrer Fähigkeit zum Modulieren der Leukozyten- und Lymphozytenfunktion wichtige Überträger von entzündlichen Krankheiten.
- In der am 5. September 1985 veroffentlichten JP-OS 50-39262 (Toshiba) sind Di-t.butylphenolderivate angegeben, die einen substituierten Benzylether- oder Benzylthioetheranteil enthalten. Es wird angegeben, daß diese Verbindungen antiarteriosklerotische und antilipämische Wirkungen heben.
- In der EP 0132367 (Eli Lilly, veröffentlicht am 30. Januar 1985), in der EP 0181568 (USV Pharmaceutical Corporation, veröffentlicht am 21. Mai 1986) und in der GB 214381-A (Lilly Industries Limited, veröffentlicht am 20. Februar 1985) werden antiallergische Verbindungen mit einer Ether- oder Thioetherbindung beschrieben.
- Es sind keine Verbindungen bekannt, in denen ein 2,6-Di-t.butylphenol in Stellung 4 mit einer Alkoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits mit einer Tetrazolgruppe substituiert ist. Es sind auch keine Verbindungen bekennt, in denen ein 2,6-Di-t.butylphenol in Stellung 4 mit einer Benzyloxygruppe substituiert ist, in der ein Tetrazolring direkt an den Benzylring gebunden ist. Ferner sind keine Verbindungen bekannt, in denen ein 2,6-Di-t.- Butylphenol in Stellung 4 mit einer Benzylthiogruppe substituiert ist, in der Tetrazolyl oder Carboxy direkt an den Benzylring gebunden ist.
- Die Erfindung betrifft Verbindungen der nachstehenden Formel I
- in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, B eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
- ist, wobei R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy und D Carboxy oder Tetrazolyl ist, und wenn A Schwefel ist, B
- ist und ferner, wenn A Sauerstoff ist D Tetrazolyl ist; oder ein Derivat einer Verbindung, in der D Carboxy ist und die ausgewählt ist aus einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylester, einem (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester, einem pharmazeutisch verwendbaren C&sub1;-C&sub4;(Alkyl)-amino-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester-Säureadditionssalz oder einem pharmazeutisch verwendbaren Carboxylatsalz; oder Derivate von Verbindungen,in denen D Tetrazolyl ist und die aus pharmazeutisch verwendbaren Alkalimetall- oder Erdalkalisalzen des Tetrazolylanteils ausgewählt sind. Ferner betrifft die Erfindung pharmakologische Verfahren, in denen diese Verbindungen verwendet werden, sowie diese ervingungen enthaltende pharmazeutische Ansätze.
- Die Erfindung betrifft ferner neue synthetische Zwischenprodukte zum Erzeugen bestimmter Verbindungen der Formel I. Diese Zwischenprodukte haben die nachstehende Formel IV:
- in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, B eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
- ist, wobei R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy und D Carboxy oder Tetrazolyl ist, und wenn A Schwefel ist, B
- ist.
- In der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen bezeichnet in Verbindung mit Alkyl und Alkoxy die Angabe C&sub1;-C&sub4; Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in geraden oder verzweigten Ketten.
- In jenen Verbindungen der Formel I in denen D Tetrazolyl ist, kann des Tetrazolyl in zwei tautomeren Formen vorhanden sein, wie dem Fachmann bekannt ist. Die Erfindung umfaßt beide Tautomere.
- Es ist bekannt, daß pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium- und andere Metall- und Aminsalze von pharmazeutisch wirksamen den den Säuren hinsichtlich der Aktivität und der Verwendung in Ansätzen gleichwertig sind. Pharmazeutisch verwendbare Carboxylatsalze der Carboxyl als D enthaltenden Verbindungen gemäß der Erfindung werden in einer inerten Atmosphäre durch Umsetzen der Säure mit einer Base und darauffolgendes Verdampfen zur Trockne, vorzugsweise unter milden Bedingungen, erzeugt. Die Base kann organisch sein, z. B. Natriummethoxid oder ein Amin, oder anorganisch, z. B. Natriumhydroxid. Man kann euch des Kation eines Carboxylatsalzes, z. B. Natrium, durch ein zweites Kation, wie Calcium oder Magnesium, ersetzen, wenn das Salz des zweiten Kations in einem gewählten Lösungsmittel schwerer löslich ist.
- Andere verwendbare Derivate jener erfindungsgemäßen Verbindungen, die Carboxyl als D enthalten, sind bestimmte Alkylester, Alkylaminoalkylester und Salze der letzteren. In den Esterderivaten ist der Wasserstoffanteil der Carbonsäuregruppe durch eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylaminoalkylgruppe, ersetzt.
- Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können beim Erzeugen der sauren Verbindung als Zwischenprodukte erhalten werden. In manchen Fällen kann man die Ester in üblichen Syntheseverfahren direkt erzeugen. Diese Ester können antiallergisch wirksam sein, sind aber in erster Linie als synthetische Zwischenprodukte interessant. In manchen Fällen können jedoch hydrolysierbare oder salzbildende Ester auch therapeutisch interessant sein. Zu den geeigneten Estern gehören Alkylester und Alkylaminoalkylester mit einem bis vier Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
- Zum Erzeugen von Esterderivaten kann man ein Alkalimetallsalz der Verbindung mit einem Alkyljodid oder Dialkylaminoalkylchlorid in Dimethylformamid alkylieren oder im Schritt (1) des nachstehenden Reaktionsschemas II anstatt von Säuren von Estern ausgehen.
- Man kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren auch pharmazeutisch verwendbare Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze von Verbindungen der Formel I erzeugen, in denen D Tetrazolyl ist.
- Die bevorzugte Verbindung der Formel I ist 5-[6-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)hexyl]tetrazol.
- Jene Verbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen D Tetrazolyl ist, kennen nach dem durch des nachstehende Reaktionsschema I dargestellten Verfahren erzeugt werden, in dem X Halogen ist und A und 8 die vorgenannten Bedeutungen haben. Reaktionsschema I
- Im Schritt (1) des Reaktionsschemas I wird bekanntes 2,6-Di-t.butyl-1,4-hydrochinon (Formel II, A ist Sauerstoff) erst mit einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, zu einem Salz umgesetzt, das denn mit einer Losung von 1,1 bis 1,4 Äquivalenten eines Halogenalkylnitrils oder Halogenbenzylnitrils der Formel II in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, gemischt wird. Das Reaktionsgemisch wird 12 bis 48 Stunden auf 120º gehalten, doch kann man die Reaktion euch ohne Erhitzen durchführen. Die Halogenalkylnitrile der Formel III sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren erzeugt werden; zu ihnen gehört z. B. das 7-Bromheptannitril. Die Cyanbezylhalogenide der Formel III sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren erzeugt werden; zu ihnen gehört das p-Cyanbenzylbromid. Man kann auch das bekannte 2,6-Di-t.butyl-4-mercaptophenol (Formel II, A ist Schwefel) mit einem Äquivalent eines Halogenbenzylnitrils der Formel III und einem Äquivalent eines Halogenbenzylnitrils der Formel III und einem Äquivalent einer Base, wie Natriumhydroxid, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, vereinigen. Dann wird die Lösung unter Rückfluß gekocht, bis die Dünnschichtchromatographie die vollständige Umsetzung anzeigt. Die Zwischenprodukte der Formel IV sind neue Verbindungen, die leicht reindarstellbar sind und z. B. durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren gereinigt werden können.
- Im Schritt (2) wird das Zwischenprodukt der Formel IV mit 3,0 bis 6,0 Äquivalenten Natriumoxid, 3,0 bis 6,0 Äquivalenten Ammoniumchlorid und 1,0 Äquivalent Lithiumchlorid in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie N,N- Dimethylformamid, vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird in eine; zugestöpselten Kolben 12 bis 140 Stunden auf 100 bis 120ºC gehalten. Man kann das Zwischenprodukt der Formel IV auch mit etwa 1,5 Äquivalenten Triethylammoniumchlorid und etwa 3 Äquivalenten Natriumazid in Gegenwert von 1-Methylpyrrolidon vereinigen. Des Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 16 bis 72 Stunden auf etwa 150ºC gehalten. Die Produkte der Formel V, die eine Untergruppe der Formel I ist, können leicht reindargestellt werden und können beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren gereinigt werden.
- Jene erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen D Carboxy ist, können nach dem Verfahren des nachstehenden Reaktionsschemas II erzeugt werden, in dem X Halogen ist und R die vorgenannte Bedeutung hat. Reaktionsschema II
- Im Reaktionsschema II wird das bekannte 2,6-Dit-butyl-4-mercaptophenol (VI) mit einem Äquivalent einer Alpha-Halogentoluylsäure der Formel VII und zwei Äquivalenten einer Base, wie Kaliumhydroxid, in Gegenwart eines polaren Losungsmittels, wie wäßrigem Ethanol, vereinigt. Verbindungen der Formel VII sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren erzeugt werden; zu ihnen gehört die Alpha- Brom-p-toluylsäure. Bis die Reaktion vollständig durchgeführt ist, wird unter Rückfluß gekocht. Des Produkt der Formel VIII, die eine Untergruppe der Formel I ist, kann leicht reindargestellt und gereinigt werden.
- Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann durch in vivo durchgeführte Tests ohne weiteres nachgewiesen werden. Als in vivo durchgeführter Test kann jeder dem Fachmann bekannte Test angewendet werden. Vorzugsweise wird bei sensibilisierten Meerschweinchen die Bronchokonstriktion nach einem Antigenangriff gemessen. Jene Verbindungen gelten als wirksam, bei denen die intraperitoneale ED&sub4;&sub0; 100 mg pro kg oder weniger und vorzugsweise 50 mg pro kg oder weniger beträgt. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind bereits in einer Menge von 25 mg pro kg wirksam. Dieser Test ist allgemein von Piechura u. a., Immunology, 38, 385 (1979) und genauer von Hammerbeck und Swingle, Int. Archs. Allergy Appl. Immun., 74, 84-90 (1984) beschrieben worden. Er wird in abgeänderter Form wie folgt durchgeführt: Hartley-Meerschweinchenmännchen (250 bis 600 g) wurden mit einem Antihistamin, wie Chlorpheniramin, vorbehandelt und erhielten dann intraperitoneal eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von etwa 1 bis 40 mg pro kg 15 min vor dem Angriff oder in derselben Dosierung oral 30 min vor dem Angriff. Die Tiere werden unter einem umgekehrten Exsikatorgefäß (18 cm·14 cm) angeordnet, des zum Verhindern einer Hypoxie von einem von einer Druckluftquelle kommenden konstanten Luftstrom durchströmt wird. Dann werden die Tiere mit einem Aerosol beaufschlagt, das Wasser oder Ovalbumin in einer Konzentration von 10 mg/ml enthält. Der die Kammer verlassende Luftstrom und dessen atmungsbedingte Schwankungen wurden über einen eigenen Auslaß mit einem (von Beckman Instruments, Inc., Schiller Park, Ill.) erhältlichen Pneuniotachographen Fleisch No. 0000 überwacht, der mit einem (von Beckman Instruments, Inc., erhältlichen) Dynographen Beckman Type R verbunden war. Des durch einen dritten Auslaß eingeleitete Aerosol wurde mit einem (von The Devilbiss Company, Somerset, PA, erhältlichen) Zerstäuber DeVilbiss No. 4 erzeugt, und zwar 90 s unter 199,5 mbar. Die beobachteten charakteristischen Atmungsmuster entstehen durch die Summierung von zwei Luftaustauschverfahren, die in der Kammer gleichzeitig stattfinden. Das eine Austauschverfahren ist darauf zurückzuführen, daß das Tier Luft ein- und ausatmet. Der andere Austauschvorgang ist darauf zurückzuführen, daß infolge der Atembewegungen Luft in die Kammer hinein- und aus ihr herausströmt. Die erhaltene Schreibspur ist die mechanische Darstellung der Summierung dieser beiden Strome. Die Schreibspuren sind mit charakteristischen Spitzen ("Einkerbungen") überlagert, die offenbar auf eine verstärkte Atembewegung zurückzuführen sind, deren Frequenz mit der Heftigkeit der Bronchokonstriktionsreaktion korreliert. Für den Vergleich verschiedener Behandlungen wird die Frequenz der Einkerbungen in 4 min nach dem Beginn des Einleitens des Aerosols beginnenden Zeiträume von 15 min verwendet. Die Wirkungen werden als signifikant angesehen, wenn für den t-Wert p< 0,05 war.
- Man kann die Verbindungen auch in spezielleren Tests hinsichtlich der Hemmung der Leukotriensynthese testen. Jene Verbindungen gelten als wirksam, bei denen die IC&sub5;&sub0; 150 Mikromole oder weniger und vorzugsweise unter 25 Mikromole beträgt. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen beträgt die IC&sub5;&sub0; 100 Mikromole oder weniger. Die Verbindungen werden entweder in intakten Zellen oder in Zellensonikat getestet. Das Assay mit unversehrten Zellen ähnelt dem von Verhagen u. a. in FEBS Letter 168, 23-28 (1984) beschriebenen. Humanleukozyten werden nach Standardverfahren erzeugt. Die Zellen werden in einer Tris-Pufferlösung mit ph 7,4 inkubiert, die 1 mmol Calciumchlorid enthielt. Nach dem Inkubieren mit einer Trägersubstanz oder einem Medikament werden die Zellen mit dem Calciumionophor A 23187 (4 Mikrogramm pro ml) aktiviert. Nach 10 min bei Zimmertemperatur werden die Zellen zentrifugiert und die überstehenden Flüssigkeiten gelagert. Danach wurde durch ein Redioimmunassay ihr LTC&sub4;-Gehalt bestimmt. In dem Assay mit dem Zellensonikat wird die zellenfrei durchgeführte Leukotrien-Biosynthese durchgeführt, die von M. Steinhoff u.a, in Biochim. Biophy. Acta, 68, 28 (1980) beschrieben worden ist und in der ein System verwendet wird, das aus homogenisierten basophilen Leukämiezellen von Ratten besteht. Zum Einleiten der Leukotriensynthese wird Arachidonat zugesetzt. Die Lösungen werden zentrifugiert, und die überstehenden Flüssigkeiten werden in einem Redioimmunassay verwendet, wie es von Aeringhaus u. a. in FEBS Letter 146, 111-114 beschrieben ist. Die Medikamente werden in Ethanol oder Dimethylsulfoxid gelöst und fünf Minuten vorinkubiert. Phenidon wird als positive Kontrollsubstanz verwendet.
- Die orale Wirksamkeit der Verbindungen gemäß den Beispielen 4 und 22 wurde nach dem in vivo durchgeführten Konzett-Rossier-Testverfahren nachgewiesen. Die Wirksamkeit wurde nach dem nachstehend erläuterten Verfahren bestimmt. Nach dem Konzett-Rossler-Verfahren (H. Konzett und R. Rossler, Naunyn-Schmiedbargs Arch. Pharmakol., 195, 71-74 (1940) wurde die Wirkung von Verbindungen auf den Angriff von Antigenen bei Hartley-Meerschweinchenmännchen (350 bis 500 g) untersucht. Vierzehn Tage nach dem Sensibilisieren mit Ovalbumin (50 mg/kg, intraperitoneal) wurden die Meerschweinchen mit Pentobarbital (70 mg/kg, intraperitoneal) anästhetisiert und wurde die spontane Atmung mit Succinylcholin (2 mg/kg, intraperitoneal) unterdrückt. Die Luftrohre wurde kanüliert, und die Atmung wurde unter einem mit einem Miniaturventilator erzeugten positiven Druck aufrechterhalten ( 5 ml/Atemzug, (37 Atemzüge/min, 10 cm Wassersäule). Die Bronchokonstriktignsreaktionen wurden als vergrößerte Ausschläge der Schreibsput eines physiologischen Schreibers dargestellt, mit dem die mit einem Pneumotachograph und einem mit ihm in Reihe geschalteten Differentialdruckwandler gemessene Luftströmung in die Lunge aufgezeichnet wurde. Die Meerschweinchen wurden mit einem Antihistamin, z. B. Chlorpheniramin behandelt und erhielten dann in einer oralen Dosis von 5 bis 40 mg/kg eine Lösung der Verbindung in 0,1 N NaOH. Dreißig Minuten später wurden die Tiere einem Angriff von Ovalbumin (300 Mikrogramm/kg, intraperitoneal) ausgesetzt.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten die Verbindung der Formel I in einer Dosierung, die zur Hemmung der Biosynthese von Leukotrienen bei Säugetieren oder für die gewünschte Behandlung genügt. Die wirksame Konzentration der Verbindung der Formel I der Zusammensetzung ist von der Applikationsart, der Dosierungsform, der gewünschten pharmazeutischen Wirkung und dem gewünschten Spiegel abhängig.
- Zum Behandeln von Lungenzuständen, wie Asthma, kann die Applikation oral, parenteral, durch Inhalieren oder durch Zäpfchen und dergl. vorgenommen werden. Geeignete orale Dosierungsformen sind Tabletten, Elixiere, Emulsionen, Lösungen, Kapseln, einschließlich von Depotpräparaten. Zu den Dosierungsformen zum Inhalieren gehören Aerosole und Sprühnebel, die in abgemessenen Dosen appliziert werden können.
- Zum Behandeln von Allergien oder allergischen Reaktionen kann die Verbindung der Formel I in jeder üblichen Weise appliziert werden, z. B. oral, parenteral, topisch, subkutan und durch Inhalieren. Für die orale und parenterale Applikation können dieselben Dosierungsformen verwendet werden, die für die Lungenbehandlung angegeben worden sind. Zu den Dosierungsformen für die topische Applikation gehören Salben, Sprühnebel, Pflaster zur gesteuerten Abgabe, Pulver und Lesungen.
- Zum Behandeln von Entzündungen kann die Applikation oral oder parenteral und durch Zäpfchen erfolgen. Es sind die vorstehend beschriebenen Dosierungsformen geeignet.
- Zum Behandeln von Hautkrankheiten, wie Psoriasis und atopische Dermatitis, kann die Applikation oral, topisch oder parenteral vorgenommen werden. Für die topische Applikation auf den befallenen Bereich geeignete Dosierungsformen sind Salben, Pflaster, Pflaster zur gesteuerten Abgabe, Emulsionen usw.
- Zum Behandeln von Herzgefäßzuständen kann die Applikation auf jede geeignete Weise, z. B. oral oder intraperitoneal, erfolgen.
- Außer den vorstehend angeführten üblichen Dosierungsformen kennen die Verbindungen der Formel I auch zu verschiedenen Zwecken und für verschiedene Indikationen oder zur Hemmung der Leukotriensynthese mit eine gesteuerte Abgabe bewirkenden Mitteln und/oder Abgabeeinrichtungen appliziert werden.
- Zum Herstellen geeigneter Dosierungsformen können übliche Kompoundierungsverfahren und übliche Inhaltsstoffe, z. B. Verdünnungsmittel, Trägerstoffe usw., verwendet werden. Beispiele von geeigneten festen Trägerstoffen sind Milchzucker, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar-Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergl., Beispiele von geeigneten flüssigen Trägerstoffen sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, PEG-400 und Wasser. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel kann auch jede beliebige in der Technik bekannte Substanz zum Verzögern der Abgabe enthalten, z. B. Glycerylmonostearat oder Glyeryldistearat, deren Verwendung allein oder z. B. in Kombination mit Wachs vorteilhaft sein kann.
- Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht einschränken.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lesung von 11,2 g (0,05 mol) 3,5-Di-t.butyl-1,4-hydrochinon in 30 ml N,N-Dimethylformamid zu einer Suspension von 2,4 g (0,06 mol) 60%igem Natriumhydrid in 25 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Danach wurde eine Lösung von 11,8 g (0,06 mol) p-Cyanphenylbromid in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde 48 Stunden auf 120ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, wobei das Rohprodukt in Form eines braunen Feststoffes erhalten wurde. Diese Substanz wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit 4%igem Ethylacetat in Hexen als Elutionsmittel, darauffolgendes Verreiben der reindargestellten Substanz mit Hexan und Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt. Es wurden 6,2 g weißes 2,6-Di-t.butyl-4-(4-cyanphenyl)-methoxyphenol erhalten; Schmelzpunkt 166-169ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub2;: 78,3% C, 8,1%H, 4,0% N; gefunden: 78,7% C, 8,1%H, 4,0% N.
- Ein Gemisch von 1,68 g (5 mmol) 2,6-Di-t.butyl- 4-[(4-cyanphenyl)methoxy]phenol (von Beispiel 1), 0,97 g (15 mmol) Natriumazid, 0,30 g (15 mmol) Ammoniumchlorid, 0,21 g (5 mmol) Lithiumchlorid und 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde in einem zugestöpselten Kolben 16 Stunden auf 100ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei das Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wurde. Durch Verreiben des Öls mit Wasser wurde ein Feststoff erhalten, der durch Kieselgel-Chromatographie mit 4% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel, Verreiben der reindargestellten Substanz mit Hexen und Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt wurde. Es wurden 6,2 g weißes 5-[4- (3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxymethyl)phenyl]tetrazol erhalten. Schmelzpunkt 166-169ºC, Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub2;: mit einem Gemisch von Methanol/Chloroform/Essigsäure im Verhältnis von 5/94, 5/0,5 als Elutionsmittel gereinigt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Chloroform und Hexan wurden denn 0,22 g weißes 5-[4-(3,5- Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxymethylphenyl]-tetrazol erhalten. Schmelzpunkt 235-237ºC, Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;: 69,4% C, 7,4% H, 14,7% N; gefunden: 69,0% C, 7,6% H, 14,6% N.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 11,2 6 (0,05 mol) 3,5-Di-t.butyl-1,4-hydrochinon in 30 ml N,N.Dimethylformamid in 10 min zu einer Suspension von 2,4 g (0,06 mol) 60%igem Natriumhydrid in 25 ml N,N- Dimethylformamid zugetropft. Dann wurde eine Losung von 11,4 g (0,06 mol) 7-Bromheptannitril in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und das so erhaltene Gemisch 48 Stunden auf 120ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das Gemisch wurde mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und verdampft, wobei des Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch zweimalige Kieselgel-Chromatographie mit einem Gemisch von Ethylaccetat und Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 7-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)heptannitril als fiel erhalten wurde. Die Struktur wurde durch Infrarot- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.
- Ein Gemisch von 4,0 g (12,1 mmol) 7-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)heptannitril, 2,35 g (36,2 mmol) Natriumazid, 1,94 g (36,2 mmol) Ammoniumchlorid, 0,51 g (12,1 mmol) Lithiumchlorid und 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde in einem zugestöpselten Kolben 48 Stunden auf 120ºC gehalten. Zu diesem Gemisch wurden 2,35 g (36,2 mmol) Natriumazid und 1,94 g (36,2 mol) Ammoniumchlorid zugesetzt. Dann wurde 48 Stunden lang weitergeheizt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei das Rohprodukt in Form eines dunklen Öls erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch viermaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan und darauffolgende Kieselgel- Chromatographie mit einem Gemisch von Chloroform/Methanol/-Essigsäure im Verhältnis von 98/2/0,25 als Elutionsmittel gereinigt. Nach drei weiteren Umkristallisierungen wurden 0,32 g 5-[6-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)hexy]tetrazol als weißer Feststoff erhalten; Schmelzpunkt 128-131aC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2;:67,4% C, 9,2% H, 15,0% N; gefunden: 67,4% C, 9,3% H, 15,2% N.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 11,2 g (0,05 mol) 3,5-Di-t.butyl-1,4-hydrochinon in 30 ml N,N-Dimethylformamid zu einer Suspension von 2,4 g (0,06 mol) 60%igem Natriumhydrid in 25 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Des so erhaltene Gemisch wurde 30 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 11,8 g (0,05 mol) 2-Cyanbenzylbromid in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden auf 120ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 5%iger Salzsäure gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei des Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wurde. Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit 2% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und darauffolgendes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt. Dabei wurden 9,1 g 2,6-Di-t.butyl-4[(2-cyanphenyl)methoxy]phenol als weißer Feststoff erhalten; Schmelzpunkt 117-119ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub2;:78,3% C, 8,1% H, 4,1% N, gefunden: 78,1% C, 9,0% H, 4,0% N.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 11,2 g (0,05 mol) 3,5-Di-t.butyl-1,4-hydrochinon in 30 ml N,N-Dimethylformamid in 10 min zu einer Suspension von 2,4 g (0,06 mol) 60%igem Natriumhydrid in 25 ml N,N- Dimethylformamid zugetropft. Dann wurde eine Losung von 8,9 g (0,06 mol) 4-Brombutyronitril in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt und das so erhaltene Gemisch 48 Stunden auf 120ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit 20% Ethylacetat in Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch zweimalige Kieselgel-Chromatographie mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel und darauffolgendes Umkristallisieren aus Hexan gereinigt, wobei 2,5 g 4-(3,5-Di-t.butyl- 4-hydroxyphenoxy)butyronitril in Form eines lohbraunen Feststoffs erhalten wurden; Schmelzpunkt 67-69ºC; Analyse: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub2;: 74,7% C, 9,4% H, 4,8% N; gefunden: 75,0% C, 9,7% H, 4,7% N.
- Unter einer Stickstoffatomosphäre wurde eine Losung von 11,2 g (0,05 mol) 3,5-di-t.butyl-1,4-hydrochinon in 30 ml N,N-Dimethylformamid zu einer Suspension von 2,4 g (0,06 mol) 60%igem Natriumhydrid in 25 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde 50 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 11,8 g (0,05 mol) 3-Cyanbenzylbromid in 30 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 120ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen, mit 5%iger Salzsäure gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei das Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit 2% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und derauffolgendes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt, wobei 2,43 g 2,6-Di-t.butyl-4-[(3-cyanphenyl)methoxy]phenol als weißer Feststoff erhalten wurden: Schmelzpunkt 78-81ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub2;: 78,3% C, 8,1% H, 4,1% N; gefunden: 78,3% C, 8,1% H, 4,1% N.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 4,00 g (0,012 mol) 2,6-Di-t.butyl-4-[(2-cyanphenyl)methoxy]phenol, 2,45 g (0,018 mol) Triethylaminhydrochlorid, 2,32 g (0,036 mol) Natriumazid und 200 ml 2-Methylpyrrolidinon etwa 48 Stunden auf 150ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von Wasser und Eis gegossen und denn sechsmal mit je 75 ml Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei ein gelborangefärbenes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit Aceton:Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel, das 3 ml Essigsäure pro 2000 ml Lösungsmittel enthielt, und derauffolgendes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt. Dabei wurden 2,76 g eines Feststoffs erhalten. Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan wurden 1,44 g 5-[2-(3,5-di-t.butyl- 4-hydroxyphenoxymethyl)phenyl]-tetrazol erhalten; Schmelzpunkt 149-150,5ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;: 69,4% C, 7,4% H, 14,7% N, gefunden: 69,5% C, 7,4% H, 14,9% N.
- Unter einer Stickstoffatomosphäre wurde ein Gemisch von 8,66 g (0,030 mol) 4-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)butyronitril, 6,42 g (0,047 mol) Triethylammoniumchlorid, 5,79 g (0,089 mol) Natriumazid und 250 ml 1-Methylpyrrolidinon etwa 72 Stunden auf etwa 150ºC gehalten. Dann wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Danach wurde das Gemisch achtmal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte wurden vereinigt, mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei ein gelborengefarbenes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit Hexan: Aceton (2 : 1) als Elutionsmittel, das pro 2000 ml Lösungsmittel 3 ml Essigsäure enthielt, und darauffolgendes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt. Dabei wurden 2,66 5-[3-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)propyl]tetrazol erhalten; Schmelzpunkt 179-180ºC; Analyse: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;: 65,0% C, 8,5% H, 16,8% N; gefunden: 65,3% C, 8,5% H, 16,8% N.
- Unter einer Stickstoffatomosphäre wurde ein Gemisch von 2,15 g (0,006 mol) 2,6-Di-t.butyl-4-[(3-cyanohenyl)methoxy]phenol, 1,24 g (0,019 mol) Natriumazid, 1,32 g (0,010 mol) Triethylemmoniumchlorid und 100 ml 1-Methylpyrrolidinon etwa 16 Stunden auf etwa 100ºC gehalten und dann etwa 60 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit 10%iger Salzsäure gesäuert, wobei ein gummiharzartiger Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Diethylether aufgenommen, mit Sole gewaschen, zum Trocknen durch Whatman IPS-Papier filtriert und dann verdampft, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde. Des Öl wurde durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexen und darauffolgende Kieselgel-Chromatographie mit Hexan:Aceton (2 : 1) als eine Spur Essigsäure enthaltendem Elutionsmittel gereinigt. Dabei wurden 0,59 g eines blaßblauen kristallinen Feststoffs erhalten. Durch weitere Reinigung des blauen Feststoffs durch Kieselgel-Chromatographie mit Aceton: Hexan (1 : 1) als eine Spur Essigsäure enthaltendem Elutionsmittel wurden 0,2 g 5-[3-(3,5-di-t.butyl-4-hydroxyphenoxymethyl)phenyl]-tetrazol in Form eines weißen Feststoffs erhalten; Schmelzpunkt 163-164,5ºC,; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;: 69,4% C, 7,4% H, 14,7% N; gefunden: 69,2% C, 7,4% H, 14,6% N.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 10,0 g (0,045 mol) 3,5-Di-t.butyl-1,4-hydrochinon in 30 ml N,N-Dimethylformamid während mehrerer Stunden zu einer Suspension von 2,23 g (0,058 mol) 60%igem Natriumhydrid in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Dann wurde während einer Stunde eine Lesung von 10,2 g (0,058 mol) 6-Bromhexannitril in 5 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde bei etwa 25ºC etwa 60 Stunden und dann bei 120ºC etwa 72 Stunden gerührt. Des Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und dann fünfmal mit je 100 ml Sole gewaschen, zum Trocknen durch Whatmen IPS-Papier filtriert und dann verdampft, wobei 12,9 g eines rotbraunen Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch zweimalige Kieselgel-Chromatographie gereinigt, das erste Mal mit 20% Ethylacetat in Hexan und das zweite Mal mit 10% Ethylacetat in Hexan. Dabei wurden 3,9 g 6-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)hexannitril in Form eines Öls erhalten. Die Struktur wurde durch NMR-Spektralanalyse bestätigt.
- In der Tabelle I sind Zwischenprodukte der Formel IV dargestellt, die allgemein nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzen von 3,5-di-t.butyl-1,4-hydrochinon mit bekannten Ausgangsstoffen erzeugt werden konnten. TABELLE I Beispiel Nr. Ausgangsstoff Produkt
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 3,79 g (0,012 mol) 6-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)hexannitril, 2,45 g (0,018 mol) Triethylammoniumchlorid, 2,31 g (0,036 mol) Natriumazid und 150 ml N-Methylpyrrolidinon etwa 72 Stunden auf etwa 150ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in Wasser gegossen. Des wäßrige Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 gesäuert und dann sechsmal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit Hexen:Aceton (2 : 1) als Elutionsmittel, des 3 Tropfen Essigsäure pro 2000 ml des Lösungsmittels enthielt, und darauffolgendes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt. Dabei wurden 2,2 g 5-[5- (3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)pentyl]-tetrazol in Form eines weißgrauen kristallinen Feststoffs erhalten; Schmelzpunkt 140-141ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2;: 66,6% C, 8,95% H, 15,5% N; gefunden: 66,5% C, 8,9% H, 15,6% N.
- Allgemein nach dem Verfahren des Beispiels 2 konnten die in der Tabelle II dargestellten Zwischenprodukte der Formel IV in die in der Tabelle II dargestellten Tetrazole der Formel I umgewandelt werden. TABELLE II Beispiel Nr. Ausgangsstoff Produkt
- Eine Lösung von 2,00 g ((3,39 mmol) der bekannten Verbindung 2,6-Di-t.butyl-4-mercaptophenol, 1,65 g (8,39 mmol) p-Cyanbenzylbromid, 5 ml 1,68 N Natriumhydroxid und 75 ml Ethanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und danach mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei des Rohprodukt erhalten wurde. Diese Substanz wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit 1% Ethylacetat in Hexen als Elutionsmittel und darauffolgendes Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexen und aus Ethanol gereinigt. Dabei wurden 1,1 g 2,6-Di-t.butyl-4-[4- cyanphenyl)methylthio]phenol in Form von weißen Nadeln erhalten; Schmelzpunkt 143-145ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NOS: 74,7% C, 7,7% H, 4,0% N; gefunden: 75,1% C, 8,1% H, 4,1% N.
- Ein Gemisch von 2,6 g (0,011 mol) 2,6-Di-t.butyl-4-[4-cyanphenyl)methylthio]phenol, 1,1 g (0,034 mol) Natriumazid, 0,6 g 80,034 mol Ammoniumchlorid, 0,24 g (0,011 mol) Lithiumchlorid und 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde in einem zugestöpselten Kolben 120 Stunden auf 115ºC gehalten. Das N,N-Dimethylformamid wurde verdampft und der Rückstand auf Wasser und Chloroform aufgeteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei des Rohprodukt in Form eines braunen als erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Essigsäure im Verhältnis von 98/2/0,25 als Elutionsmittel und darauffolgendes zweimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan gereinigt. Dabei wurde 0,92 g 5-[4-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenylthio)methoxy-phenyl]tetrazol in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten; Schmelzpunkt 187-189ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS: 66,6% C, 7,1% H, 14,1% N; gefunden: 66,6% C, 7,3% H, 14,3% N.
- Eine Losung von 2,00 g ((3,39 mol) 2,6-Di-t.butyl-4-mercaptophenol, 1,65 g (8,39 mol) m-Cyanbenzylbromid, 5 ml 1,68 N Natriumhydroxid und 75 m. Ethanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Des Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und danach mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Diese Substanz wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit 1% Ethylacetat in Hexan und dann durch viermaliges Umkristallisieren aus Hexan gereinigt. Dabei wurde 0,75 g 2,6-Di-t.butyl-4-[(3-cyanphenyl)methylthio]phenol in Form von weißen Nadeln erhalten; Schmelzpunkt 61-63ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NOS: 74,7% C, 7,7% H, 4,0% N; gefunden: 74,5% C, 8,0% H, 3,8% N.
- 3 g (8,5 mol) 2,6-Di-t.butyl-4-[(3-cyanonenyl)methylthio]phenol, 165 g (25,5 mmol)-Natriumazid, 1,36 g (25,5 mmol) Ammoniumchlorid, 0,36 g (8,5 mmol) Lithiumchlorid und 25 ml N,N-Dimethylformamid wurden vereinigt und in einem zugestöpselten Kolben 16 Stunden auf 115ºC gehalten. Zu diesem Gemisch wurden 1,65 g Natriumazid und 1,36 g Ammoniumchlorid zugesetzt; dann wurde 120 Stunden weitergeheizt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und danach mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei das Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Gelchromatographie mit einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Essigsäure im Verhältnis von 98/2/0,25 als Elutionsmittel, darauffolgendes Verreiben mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan und zweimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan gereinigt. Dabei wurde 0,09 g weißes 5-[3-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenylthiomethyl)phenyl]tetrazol erhalten; Schmelzpunkt 177-17(3ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS: 66,6% C, 7,1% H, 14,1% N; gefunden: 66,4% C, 7,1% H, 14,2% N.
- Eine Lösung von 2,00 g (8,39 mmol) 2,6-Di-t.butyl-4-mercaptophenol, 1,65 g (8,39 mmol) o-Cyanbenzylbromid, 5 ml 1,68 N Natriumhydroxid und 75 ml Ethanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei das Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wurde. Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel und darauffolgendes Umkristallisieren aus Hexen gereinigt. Dabei wurde 0,56 g weißes 2,6-Di-t.butyl- 4-[(-cyenphenyl)methylthio]phenol erhalten: Schmelzpunkt 79-82ºC; Analyse: berechnet für C H NOS: 74,7% C, 7,7% H, 4,0% N; gefunden: 74,6% C, 7,9% H, 3,6% N.
- Allgemein nach dem Verfahren des Beispiels 19 könnte das wie vorstehend beschrieben erzeugte 2,6-Di-t.butyl-4-[(-cyanphenyl)methylthio]phenol in 5-[2-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenylthiomethyl)phenyl]tetrazol umgewandelt werden.
- Eine Lösung von 2,50 g (0,04 mol) 90%igem Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser wurde zu einer Losung von 4,77 g (0,02 mol) 2,6-Di-t.butyl-4-mercaptophenol in 100 ml Ethanol unter Rühren zugesetzt. Zu der so erhaltenen hellbraunen Losung wurden 4,30 g (0,02 mol) 4-Brommethylbenzoesäure auf einmal zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß gekocht. Nach 30 min wurden 100 ml Ethanol zugesetzt, damit alles in Lesung ging. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, und des als Rückstand anfallende Öl wurde mit 100 ml Wasser verrieben. Durch Säuern mit 10%iger Salzsäure wurde ein Feststoff erhalten, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Diese Substanz wurde zunächst aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan und danach aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser umkristallisiert. Dabei wurde 0,7(3 g 4-(3,5-Dit-butyl-4-hydroxyphenylthiomethyl)benzoesäure erhalten; Schmelzpunkt 171-174ºC; Analyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub3;S: 70,9% C, 7,6% H; gefunden 71,2% C, 7,6% H.
- In der Tabelle III sind erfindungsgemäße Nitrile als Zwischenprodukte der Formel IV dargestellt, die allgemein nach dem Verfahren des Beispiels 19 durch Umsetzen von 2,6-Di-t.butyl-4-mercaptophenol mit bekannten Ausgangssubstanzen der Formel III erzeugt werden konnten. Allgemein nach dem Verfahren des Beispiels 19 konnten die Zwischenprodukte der Formel IV in die ebenfalls in der Tabelle III dargestellten erfindungsgemäßen Tetrazole der Formel I umgewandelt werden. TABELLE III Bsp. Nr. Ausgangssubstanz der Formel III Zwischenprodukt der Formel IV Produkt der Formel
- In der im Beispiel 22 angegebenen Arbeitsweise könnten die in der nachstehenden Tabelle IV angegebenen Ausgangssubstenzen der Formel VII mit 2,6-Di-t.butyl-4-merceptophenol zu den angegebenen Produkten der Formel VIII umgesetzt werden. TABELLE IV Beispiel Nr. Ausgangssubstanz der Formel VII Produkt der Formel VIII
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 10,0 g (0,045 mol) 3,5-Di-t.butyl-1,4-hydrochinon in 30 ml N,N-Dimethylformamid während einer Stunde zu einer Suspension von 2,32 g (0,058 mol) 60%igem Natriumhydrid in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Dazu wurde eine Losung von 9,39 g (0,058 mol) 5-Bromvaleronitril in 5 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde etwa 16 Stunden bei etwa 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Wasser gegossen und dann achtmal mit je 100 ml Hexen extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, durch Kieselgel filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei 11,9 g eines gelben Öls erhalten wurde. Des Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Dabei wurden 11,8 g 5-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)valeronitril in Form eines weißen kristallinen Feststoffs erhalten. Die Struktur wurde durch NMR-Spektralanalyse bestätigt.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 7,00 g (0,023 mol) 5-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)valeronitril, 4,73 g (0,034 mol) Triethylammoniumchlorid, 4,47 g (0,069 mol) Natriumazid und 200 ml 1-Methylpyrrolidon etwa 60 Stunden auf 150ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und denn in 200 ml Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 gesäuert und denn fünfmal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte wurden vereinigt, mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit Hexan:Aceton (2 : 1) als Elutionsmittel, das 3 ml Essigsäure pro 1600 ml Losungsmittel enthielt, und darauffolgendes Umkristallisieren der reindargestellten Substanz aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan gereinigt. Dabei wurden 3,3 g 5-[4-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)butyl-tetrazol in Form eines weißen Feststoffs erhalten; Schmelzpunkt 141-141,5ºC; Analyse: berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2; : 65,9% C, 8,7% H, 16,2% N; gefunden: 65,7%C, 8,6% H, 16,2% N.
Claims (12)
1. Verbindung der Formel
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, 8 eine
geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
ist, wobei R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy und D Carboxy oder Tetrazolyl ist, und wenn A Schwefel
ist, B
ist und ferner, wenn A Sauerstoff ist D Tetrazolyl ist; oder
ein Derivat einer Verbindung, in der D Carboxy ist und die
ausgewählt ist aus einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylester, einem
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester,
einem pharmazeutisch
verwendbaren
C&sub1;-C&sub4;-(Alkyl)-amino-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester-Säureadditionssalz oder einem pharmazeutisch verwendbaren Carboxylatsalz;
oder ein Derivat einer Verbindung, in der D Tetrazolyl ist
und die aus einem pharmazeutisch verwendbaren Alkalimetall-
oder Erdalkalisalz des Tetrazolylanteils ausgewählt ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der A ein
Sauerstoffatom ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der B die genannte
Alkylengruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, in der B die genannte
Gruppe
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus 5-[4-
(3,5-Di-t.Butyl-4-hydrgxyphenoxymethyl)-phenyl]tetrazol,
5-[6-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenoxy)hexyl]tetrazol, 5-[2-
(3,5-Di-t.butyl-4-hydrgxyphenoxymethyl)phenyl]tetrazol, 5-[3-
(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxy-phenoxymethyl-propyl]tetrazol, 5-[-
3-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxy-phenoxymethyl)phenyl]tetrazol,
5-[5-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxy)pentyl]-tetrazol, 5-[4-(3,5-
Di-t.butyl-4-hydroxy-phenoxy)butyl]tetrazol,
5-[4-(3,5-Dit.butyl-4-hydroxyphenylthio)methyl]phenyl]tetrazol und
5-[3-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthiomethyl)-phenyl]tetrazol.
6. Verbindung nach Anspruch 1, in der A ein
Schwefelatom ist.
7. Antiallergische pharmazeutisch verwendbare
Zusammensetzung mit einer Verbindung nach Anspruch 1 und einer
pharmazeutisch verwendbaren Trägersubstenz, wobei die
Verwendung in einer zum Inhibieren eines allergischen Zustands
wirksamen Menge vorhanden ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zum
Inhibieren einer Bronchokonstriktion bei einem Säugetier oder
zum Inhibieren von allergischen Zuständen oder zum Inhibieren
der Biosynthese von Leukotrien.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in
einem Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung zum
Inhibieren einer Bronchokonstriktion bei einem Säugetier oder
zum Inhibieren von allergischen Zuständen oder zum Inhibieren
der Biosynthese von Leukotrien.
10. Verbindung der Formel
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelstoff, B eine geradkettige
Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
ist, wobei R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy, wobei wenn A Schwefel ist, B
ist.
11. Verfahren zum Erzeugen einer Verbindung der Formel
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, B eine geradkettige
Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
ist, wobei R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy und D Tetrazolyl ist, und wenn A Schwefel ist, B
ist oder ein Derivat einer Verbindung, in der D Tetrazolyl
ist und die aus einem pharmazeutisch verwendbaren
Alkalimetall- oder Erdalkalisalz des Tetrazolylanteils ausgewählt
ist, wobei in dem Verfahren eine Verbindung der Formel
in der A und B die vorgenannten Bedeutungen haben, in
Gegenwart eines polaren Lösungsmittels mit Natriumazid umgesetzt
wird.
12. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der
Formel
in der A ein Schwefeltatom ist, B
ist, wobei R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;
Alkoxy ist und D Carboxy ist, oder ein Derivat einer
Verbindung, in der D Carboxy ist und die aus einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylester,
einem (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylester und einem
pharmazeutisch verwendbaren C&sub1;-C&sub4;-(Alkyl)amino-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylester-
Säureadditionssalz oder einem pharmazeutisch verwendbaren
Carboxylatsalz ausgewählt ist, wobei in dem Verfahren
2,6-Di-t.butyl-4-mercaptophenol in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels
mit einer Verbindung der Formel
in der X Halogen ist und R die vorgenannte Bedeutung hat, und
einer Base umgesetzt wird.
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