DE3049959C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Carbostyrilderivate mit pharmakologischen Aktivitäten sind bekannt. So wer­ den beispielsweise in der US-PS 40 70 470 carboxyalkylsubsti­ tuierte Carbostyrilderivate mit einer inhibierenden Wir­ kung gegenüber Blutplättchenaggregation beschrieben.
In der DE-OS 28 25 048 werden Amino­ carbonylalkoxycarbostyrilderivate mit einer plättchen­ aggregationsinhibierenden Wirkung, phosphordiesterase­ inhibierenden Wirkung, entzündungshemmenden Wirkung, Antiulkuswirkung und vasodilatorischer Wirkung beschrieben. Wei­ terhin werden im US-Patent 36 82 920 1-substituierte Derivate von 3,4-Dihydrocarbostyril, die als Analgetika geeignet sind, gelehrt.
Zahlreiche Carbostyrilderivate mit pharmakologischen Aktivitäten sind weiterhin aus Chemical Abstracts, Band 90, 1979, 2 03 891 x, a. a. O., Band 92, 1980, 259 r, a. a. O., Band 93, 1980, 26 291 r und 26 293 t a. a. O., Band 84, 1976, 1 50 520 sowie aus der DE-OS 28 25 048 bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist es, Carbostyrilderivate mit einer ausgezeichneten blutplättchenaggregationsinhibierenden Wirkung und geringen Nebenwirkungen gegenüber dem Herzen zur Verfügung zu stellen. Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate weisen eine niedrige Toxizität auf.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 1 bis 5 und durch das Verfahren gemäß Patentanspruch 6 gelöst. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Der Ausdruck "eine Niedrigalkyl­ gruppe" bedeutet eine Alkylgruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Bei­ spiele hierfür schließen die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe ein.
Die Verbindung (1) der Erfindung kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise durch die folgenden Reaktions­ verfahrensformeln ausgedrückt werden:
Reaktionsverfahrensformel 1
worin R³, R⁴, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril­ skelett die gleichen sind wie vorher angegeben.
Das durch die Reaktionsverfahrensformel 1 ausgedrückte Verfahren ist ein Verfahren zum Umsetzen eines Carboxy­ alkoxycarbostyrilderivats der allgemeinen Formel (2) mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) nach einer üblichen Amidbindungen bildenden Reaktion. Die Verbin­ dung der allgemeinen Formel (2), die verwendet wird, kann durch eine Verbindung, in welcher die Carboxygruppen aktiviert sind, ersetzt sein. Die bekannten Amidbindungen bildenden Reaktionsbedingungen können auch bei der Durchführung der Amidbindungen bil­ denden Reaktion der Erfindung angewendet werden. Beispielsweise sind für die Reaktion folgende Verfahren möglich: (a) Die Misch-Säureanhydrid-Methode, bei welcher eine Alkoxyhalocarbonsäure mit einer Carbon­ säure (2) umgesetzt wird unter Ausbildung eines ge­ mischten Säureanhydrids und letzteres wird dann weiter umgesetzt mit einem Amin (3); (b) die Aktivester-Methode, bei welcher eine Carbonsäure (2) in einen aktiven Ester, wie p-Nitrophenylester, N-Hydroxybernsteinsäureimido­ ester, 1-Hydroxybenzotriazolester, um­ gewandelt wird und ein solcher Aktivester dann mit einem Amin (3) umgesetzt wird; (c) die Carbodiimid-Methode, bei welcher ein Amin (3) mit einer Carbonsäure (2) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexyl­ carbodiimid, Carbonylimidazol, umge­ setzt wird, um die Kondensationsreaktion zu bewirken; (d) weitere Methoden, bei denen eine Carbonsäure (2) in ein Carbonsäureanhydrid mit einem Dehydratisierungsmit­ tel, wie Essigsäureanhydrid, umgewandelt wird und das so gebildete Carbonsäureanhydrid dann mit einem Amin (3) umgesetzt wird; Hochdruck- und Hochtemperaturverfahren, bei denen ein Amin (3) mit einem Ester einer Carbonsäure (2) mit einem niedrigen Alkohol unter einem hohen Druck und bei hoher Temperatur umgesetzt wird; eine Methode, bei der man ein Amin (3) mit einem Säurehalogenid einer Carbonsäure (2), also einem Carbonsäurehalogenid, umsetzt. Die am meisten bevorzugte dieser Methoden ist die gemischte Säureanhydrid-Methode. Die Alkylhalocarbon­ säure, die bei der gemischten Säureamhydrid-Methode ver­ wendet wird, kann beispielsweise Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchloroformiat, Ethylbromo­ formiat, Isobutylchloroformiat sein. Das gemischte Säureanhydrid kann man durch übliche Schotten-Baumann-Reaktion erhalten und diese Substanz wird, im allgemeinen ohne Isolierung, mit einem Amin (3) unter Ausbildung der erfindungsgemäßen Verbindungen um­ gesetzt. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Solche basi­ schen Verbindungen, wie sie üblicherweise bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, können bei­ spielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Tri­ methylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo- [5,4,0]undecen 5 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) sein; oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydro­ gencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Tempera­ tur innerhalb von -20 bis 100°C und vorzugsweise bei 0 bis 50°C während einer Zeit von 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden durch­ geführt. Die Umsetzung zwischen dem erhaltenen Misch­ säureanhydrid und einem Amin (3) wird bei einer Temperatur von -20 bis 150°C, vorzugsweise bei 10 bis 50°C, wäh­ rend einer Zeit von 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugs­ weise 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Die Misch-Säureanhydrid-Methode wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Jede Art eines übli­ cherweise bei der Misch-Säureanhydrid-Methode verwende­ te Lösungsmittel kann verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat; und aprotische polare Lö­ sungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Bei dieser Methode werden die Carbonsäure (2), Alkylhalo­ carbonsäure und Amin (3) im allgemeinen im äquimolaren Verhältnis zueinander verwendet, aber die Alkylhalocar­ bonsäure und das Amin (3) können in der 1- bis 1,5fachen molaren Menge zu der Carbonsäure (2) verwendet werden.
Bei der vorerwähnten Formel (1) ist die Carbonsäure (2) eine bekannte Verbindung und das Amin (3) ist entweder eine bekannte Verbindung oder eine neue Verbindung. Das Amin (3) kann leicht nach einem durch die folgende Reak­ tionsverfahrensformel 2 oder Reaktionsverfahrensformel 3 ausgedrückte Methode erhalten werden:
Reaktionsverfahrensformel 2
Reaktionsverfahrensformel 3
worin R³ und R⁴ die vorher angegebenen Bedeutungen ha­ ben und X ein Halogenatom ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) kann man auch nach der Methode gemäß der Reaktionsverfahrensformel 4 herstellen:
Reaktionsverfahrensformel 4
worin R³, R⁴, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die gleichen sind wie vorher angegeben; X′ ein Halogen­ atom, eine Alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyl­ oxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet.
Nach der Reaktionsverfahrensformel 4 kann man die Verbindungen (1) gemäß der Erfindung erhal­ ten, indem man ein Hydroxycarbostyrilderivat der allge­ meinen Formel (8) mit einem Alkanamidderivat der allge­ meinen Formel (9) in Gegenwart einer basischen Verbin­ dung umsetzt.
Bei der Durchführung der Reaktionsverfahrensformel 4 kann man die Reaktionsbedingungen, wie sie in den Reak­ tionsverfahrensformeln 2 oder 3 angewendet werden, an­ wenden. Beispiele für X′ in der allgemeinen Formel (9) sind substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyl­ oxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, o-Toluolsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 4- Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorophenylsulfonyloxy-, α- oder β-Naphthylsulfonyloxygruppe eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfo­ nyloxygruppe, wie eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenyl­ ethylsulfonyloxy-, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-, 4-Methyl­ benzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitro­ benzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3- Chlorobenzylsulfonyloxy-, α-Naphthylmethylsulfonyloxy oder β-Naphthylmethylsulfonyloxygruppe.
die Hydroxycarbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (8), wie sie als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung und die Alkanamidverbindung der allgemeinen Formel (9), die als weiteres Ausgangsma­ terial verwendet wird, ist eine bekannte oder eine neue Verbindung. Die Alkanamidverbindung der allgemeinen For­ mel (9) kann leicht hergestellt werden nach dem in der folgenden Reaktionsverfahrensformel 5 ausgedrückten Ver­ fahren:
Reaktionsverfahrensformel 5
worin R³, R⁴, X′, n und die vorher angegebenen Bedeutun­ gen haben. Die Alkanamidverbindung der allgemeinen For­ mel (9) kann man somit erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) nach einem üblichen Verfahren einer amidbindungsbildenden Reaktion. Bei der Durchfüh­ rung der amidbindungsbildenden Reaktion kann man die Reaktionsbedingungen der Reaktionsverfahrensformel 1 gleichfalls anwenden.
Von den Verbindungen der allgemeinen For­ mel (1) gemäß der Erfindung können diejenigen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung an der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben, sowohl in der Laktam-Laktim-Form [(1a) und (1b)] wie sie in der Reaktionsverfahrensformel 6 gezeigt wird, vorliegen:
Reaktionsverfahrensformel 6
worin R³, R⁴ und n wie vorher angegeben sind.
Als nächstes wird in der folgenden Reaktionsverfahrens­ formel 7 gezeigt, wie von den erfindungsgemäßen Verbin­ dungen eine Verbindung (1c), bei welcher die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfachbindung ist, in eine Ver­ bindung (1a) und umgekehrt durch Reduktion bzw. Dehydro­ genierung umgewandelt werden kann:
Reaktionsverfahrensformel 7
worin R³, R⁴ und n wie vorher sind.
Weiterhin kann man die Verbindungen (1) der Erfindung auch nach einem Verfahren gemäß der Reak­ tionsverfahrensformel 8 in folgender Weise herstellen:
Reaktionsverfahrensformel 8
worin R³, R⁴, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril­ skelett wie vorher angegeben sind; und M eine ungesättig­ te C₃-C₄-Alkylgruppe bedeutet.
Nach der Methode gemäß der Reaktionsverfahrensformel 8 kann man die Verbindungen (1) der Erfin­ dung herstellen, indem man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (11) reduziert. Bei der Durchführung der Reduktion der Verbindung (11) werden Bedingungen an­ gewendet, wie sie üblicherweise bei der Reduktion von ungesättigten Alkanverbindungen unter Erhalt der entspre­ chenden gesättigten Alkanverbindungen angewendet wer­ den. Eine katalytische Reduktion kann hierbei besonders vorteilhaft angewendet werden. Die katalytische Reduk­ tion kann unter Verwendung eines Katalysators in üblicher Weise durch Hydrieren der Verbindung (11) in einem ge­ eigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Beispiele sind die üblicherweise bei Kernhydrierungs­ reaktionen verwendeten, z. B. Platinkatalysatoren, wie Platinschwarz, Platinoxid oder kolloidales Platin; Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, kolloidales Palladium; Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium-auf-Asbest oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid; Rutheniumka­ talysatoren; Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel oder Nickeloxid; Kobaltkatalysatoren. Ge­ eignete, für die Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; Wasser; Essigsäure; Ester von Acetaten, Ethylenglykol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Cycloalkane, wie Cyclohexan oder Cyclopentan. Die Reduktion kann in einem Wasser­ stoffgasstrom unter Druck oder Atmosphärendruck vorge­ nommen werden und vorzugsweise wird sie unter Atmosphären­ druck durchgeführt. Die Reduktion wird im allgemeinen zwischen Raumtemperatur bis etwa 100°C und vorzugsweise Raumtemperatur bis 50°C durchgeführt und ist im allge­ meinen innerhalb 1 bis 10 Stunden beendet.
Unter den vorerwähnten Bedingungen der Reduktion gemäß der Reaktionsverfahrensformel 8 kann es vorkommen, daß die Doppelbindung der Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett in einem gewissen Ausmaß reduziert wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (11), die als Aus­ gangsmaterialien für die Reaktionsverfahrensformel 8 verwendet werden, sind neu und können nach einem Verfah­ ren gemäß der Reaktionsverfahrensformel 9 in folgender Weise hergestellt werden:
Reaktionsverfahrensformel 9
worin R³, R⁴, M, X′ und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung in dem Car­ bostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung des Hydroxycarbostyrils der Formel (8) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) in der Reaktionsverfahrensformel 9 kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie bei der Reaktionsverfahrensfor­ mel 4 beschrieben wurde, und die Umsetzung einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel (13) mit einem Amin der Formel (3) in der Reaktionsverfahrensformel 9 kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Umsetzung bei der Reaktionsverfahrensformel 1. Die Verbindung der allgemeinen Formel (12) kann dabei in einfacher Weise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (14)
X′-M-COOH (14)
worin X′ und M die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) nach einem Verfahren, das dem der Reaktionsverfahrensformel 5 ent­ spricht, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine saure Gruppe enthalten, bilden leicht Salze mit pharmazeu­ tisch annehmbaren basischen Verbindungen, einschließ­ lich basischen Verbindungen, wie beispielsweise metallischen Hydroxiden, wie Natriumhydroxid, Kalium­ hydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid; Alkalialkoholaten, wie Natriummethylat und Kalium­ ethylat. die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine basische Gruppe haben, können leicht Salze mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren einschließlich anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoff­ säure bilden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen kann man leicht isolieren und durch übliche Trennverfahren, wie Ausfällen, Extrahieren, Umkristallisieren, durch Säulen­ chromatografie und durch präparative Dünnschichtchroma­ tografie, reinigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder in der Form wie sie vorliegen oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger an Tiere und Menschen verabreicht werden. Es liegen keine beson­ deren Beschränkungen hinsichtlich der Verabreichungsfor­ men vor und die Verbindungen können in jeder gewünsch­ ten Einheitsformulierung verabreicht werden. Geeignete Formulierungen für die Verabreichung schließen orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Lösungen ein, sowie parenterale Verabreichungsfor­ men, wie Injektionen. Die Dosierung des zu verabreichen­ den aktiven Bestandteils ist nicht speziell beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, aber um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu erzielen, wird empfohlen, die Dosis im Bereich von 0,06 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu wählen. Es wird gleichfalls vorgeschlagen, daß die Dosierungsein­ heit für die Verabreichung 1 bis 500 mg an aktiven Be­ standteilen enthält.
Die erfindungsgemäßen Formen können zu den gewünsch­ ten peroralen Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln und Lösungen in üblicher Weise bereitet werden.
Parenterale Zubereitungen erhält man in üblicher Weise. Dabei wird eine erfindungsgemäße Verbindung in einem sterilen Träger gelöst. Um die Stabilität sicherzustellen, kann man die parenterale Zusammensetzung nach dem Einfüllen gefrieren und in üblicher Weise durch bekann­ te Gefriertrocknungsmethoden dehydratisieren. Das ge­ friergetrocknete Pulver kann dann unmittelbar vor Anwen­ dung in die normale Anwendungsform gebracht werden.
Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend ge­ zeigt.
Pharmakologischer Test 1
Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird un­ ter Verwendung eines AG-II-Aggregometers (hergestellt von der Bryston Manufacturing Co.) gemessen. Die für diesen Test verwendete Blutprobe ist ein 1/9 (Volumen) Gemisch aus Natriumzitrat und dem vom Kaninchen gesammel­ ten Gesamtblut. Die Probe wird 10 Minuten zentrifugiert mit 100 Upm unter Erhalt eines plättchenreichen Plasmas (PRP). Das so erhaltene PRP wird abgetrennt und die zurückbleibende Blutprobe wird weiterhin einer 15minü­ tigen Zentrifugentrennung mit 3000 Upm unterworfen, wo­ bei man ein plättchenarmes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Brecher-Clonkite-Methode berechnet und das PRP wird mit dem PPP zur Herstellung von PRP-Proben mit einer Plätt­ chenkonzentration von 300 000/mm³ für den Adenosindi­ phosphat (ADP)-induzierten Aggregationstest verdünnt. Weiterhin stellt man eine PRP-Probe mit einer Plättchen­ konzentration von 450 000/mm³ für den Kollagen-induzier­ ten Aggregationstest her.
0,6 ml der PRP-Probe werden zu 0,01 ml einer Lösung einer Testverbindung vorbestimmter Konzentration gegeben und das Gemisch wird 1 Minute in einen Thermostat von 37°C gegeben. Dann gibt man zu dem Gemisch 0,07 ml ADP oder Kollogenlösung. Die Durchlässigkeit des Gemisches wird bestimmt und die Veränderung der Durchlässigkeit wird un­ ter Verwendung des Aggregometers mit einer Rührgeschwin­ digkeit von 1100 Upm aufgezeichnet. In diesem Test wird für die Herstellung von ADP- oder Kollagenlösung Auren- Beronal-Puffer (pH 7,35) verwendet. Die ADP-Lösung wird auf eine Konzentration von 7,5×10-5 M eingestellt und die Kollagenlösung wird hergestellt indem man 100 mg Kollagen mit 5 ml des Puffers trituriert und die über­ stehende Flüssigkeit zum Einführen von Kollagen verwen­ det. Acetylsalicylsäure wird als Kontrolle für den ADP-induzierten Aggregationstest bzw. für den Kollagen- induzierten Aggregationstest verwendet. Die plättchen­ aggregationsinhibierende Wirkung wird gemessen und aus­ gedrückt als Prozent Inhibierung unter Bezug auf die Aggregationsrate der Kontrollproben. Die Aggregations­ rate wird gemäß folgender Formel berechnet:
worin
a: Durchlässigkeit von PRP,
b: Durchlässigkeit von PRP enthaltend eine Test­ verbindung und einen Aggregationsverursacher und
c: Durchlässigkeit von PRP
bedeuten.
Die inhibierende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen auf Kollagen-indzierte Aggregation in Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt und diese Wirkung auf ADP- induzierte Aggregation wird in Tabelle 2 gezeigt. Die ge­ prüften Verbindungen sind die folgenden:
Geprüfte Verbindungen
Verbindungen der Erfindung (Nr. 1 bis 24):
 1. 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino­ carbonyl]propoxy}carbostyril
 2. 6-{4-[4-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl­ aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
 3. 6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl­ aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
 4. 6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylamino­ carbonyl]butoxy}carbostyril
 5. 6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylamino­ carbonyl]propoxy}carbostyril
 6. 6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]- carbostyril
 7. 6-[3-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril
 8. 6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril
 9. 6-[3-(4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
10. 6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylamino­ carbonyl]butoxy}carbostyril
11. 6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamino­ carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
12. 6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]­ butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
13. 6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)amino­ carbonylamino]propoxy}carbostyril
14. 6-{4-[N-(5-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamino­ carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
15. 6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]­ butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
17. 6-{4-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamino­ carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
18. 6-{3-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-cyclohexylamino­ carbonyl]propoxy}carbostyril
19. 6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylamino­ carbonyl]propoxy}carbostyril
20. 6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclooctyl­ aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
21. 6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cycloheptyl­ aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
22. 6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclooctyl­ methylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril
23. 6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl­ methylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril
24. 6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cycloheptyl­ methylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril
Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen) Nr. 25-70:
25. 6-{3-[N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)amino­ carbonyl]propoxy}carbostyril
26. 6-{3-[N-Methyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)amino­ carbonyl]propoxy}carbostyril
27. 6-{3-[N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)amino­ carbonyl]propoxy}carbostyril
28. 6-{3-[N-Methyl-N-(2-3′,4′-dimethoxyphenylethyl)­ aminocarbonyl]propoxy}carbostyril
29. 6-[3-(N-Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)­ propoxy]carbostyril
30. 5-Chloro-6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylamino­ carbonyl]propoxy]carbostyril
31. 6-{3-(N-Cyclohexyl-N-(2-chlorocyclohexyl)­ aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
32. 6-[2-(2-Hydroxy-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino­ carbonyl)propoxy]carbostyril
33. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2- methylpropoxy]carbostyril
34. 8-Hydroxy-5-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylamino­ carbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
35. 6-{3-[N-Benzyl-N-(2-3′,4′-dimethoxyphenyl­ ethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbo­ styril
36. 6,8-Dichloro-5-[3-(N-ethylanilinocarbonyl)­ propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
37. 6-[3-(N-Cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]­ carbostyril
38. 6-[3-(N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)­ propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
39. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)­ propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
40. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)­ propoxy]carbostyril
41. 6-[3-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)propoxy]­ carbostyril
42. 6-[3-(N,N-Dicyclohexylaminocarbonyl)propoxy]­ 3,4-dihydrocarbostyril
43. 6-[3-(Anilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydro­ carbostyril
44. 6-[3-(N-Ethylanilinocarbonyl)propoxy]­ carbostyril
45. 6-[3-(0,0-Dichloroanilinocarbonyl)propoxy]­ 3,4-dihydrocarbonstyril
46. 6-[4-(N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)­ butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
47. 5-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)­ propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
48. 6-[3-(N,N-Diphenylaminocarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril
49. 6-(1-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydro­ carbostyril
50. 6-(1-Ethoxycarbonylethoxy)carbostyril
51. 1-Methyl-6-(1-ethoxycarbonylethoxy)-3,4- dihydrocarbostyril
52. 7-(1-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
53. 6-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbo­ styril
54. 6-(1-Amyloxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbo­ styril
55. 6-(1-Isopropoxycarbonylethoxy)carbostyril
56. 5-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydro­ carbostyril
57. 6-(3-Amyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydro­ carbostyril
58. 6-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)carbostyril
59. 6-(6-Ethoxycarbonylhexyloxy)-3,4-dihydro­ carbostyril
60. 6-(6-Carboxyhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
61. 8-(1-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydro­ carbostyril
62. 6-(1-Methyl-1-carboxyethoxy)-3,4-dihydro­ carbostyril
63. 6-(3-Carboxypropoxy)carbostyril
64. 6-(3-Cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3,4- dihydrocarbostyril
65. 6-(N-Isopropylaminocarbonylethoxy)-3,4- dihydrocarbostyril
66. 6-(Morpholinocarbonylmethoxy)-3,4-dihydro­ carbostyril
67. 5-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethoxy)-3,4- dihydrocarbostyril
68. 1-Ethyl-5-[3-(N-benzylaminocarbonyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril
69. 6-[3-(N-Propylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril
70. Acetylsalicylsäure
Tabelle 1
Inhibierende Wirkung von Carbostyrilderivaten auf Kollagen-induzierte Aggregation in Kaninchenblutplättchen
Tabelle 2
Inhibierungswirkung von Carbostyrilderivaten auf ADP-induzierte Aggregation in Kaninchenblutplättchen

Pharmakologischer Test 2
Die Hemmwirkung gegen zyklische AMP-Phosphodiesterase wurde gemäß der Aktivitätsmeßmethode, beschrieben in "Biochimica et Biophysica Acta", Bd. 429, Seiten 485-497 (1976) gemessen.
Um die Hemmaktivität gegenüber zyklischer AMP-Phosphodiesterase zu messen, wurden 10 ml einer Lösung, erhalten durch Zugabe von 1 mmol MgCl₂ zu 50 mmol tris-Chlorwasserstoffsäurepuffer mit pH 7,4 zu den Plättchen gegeben, die erhalten wurden, indem man das vorerwähnte Kaninchen-PRP nochmals 10 Minuten bei 3000 Upm zentrifugierte und die suspendierten Plättchen dann in einem Teflon-Potter-Typ-Homogenisator zermahlte. Anschließend wurde zweimal eingefroren und aufgetaut und 300 Sekunden mit 200 Watt Überschallwellen behandelt. Nach weiterem 60minütigem Zentrifugieren mit 100 000 G wurde die überstehende Lösung gesammelt und als rohe Enzymlösung verwendet.
10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden zu einer 1,5×20 cm DEAE-Zellulose-Säule, die zuvor mit 50 mmol tris-Acetat-Puffer (pH 6,0) gepuffert worden war, gegeben und anschließend wurde mit 30 ml 50 mmol tris- Acetat-Puffer gewaschen und eluiert und diese Pufferlösung wurde einer linearen Gradienteneluierung mit 0 bis 0,5 Molen Natriumacetat-tris-Acetat-Puffer (Gesamtmenge des Eluats 300 ml) unterworfen. Die Fließgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min und 5 ml jeder Fraktion wurden herausgenommen. Dieses Verfahren ergab Fraktionen mit einer niedrigen Aktivität von weniger als 2 n Mol/ml/min mit hoher (100 µmol) zyklischer AMP-Substratkonzentration und hatte immer noch eine hohe Aktivität von über 100 p Mol/ml/min bei niedriger (0,4 µmol) zyklischer AMP-Substratkonzentration. Diese Fraktion wurde als zyklische AMP-Phosphodiesterase verwendet.
0,1 ml einer wäßrigen Lösung von jeder Testverbindung in einer angegebenen Konzentration wurden mit 40 ml tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer (pH 8,0, enthaltend 50 µg Rinderserumalbumin und 4 mmol MgCl₂), enthaltend vorbestimmt 1,0 µmol zyklischer AMP (tritiumzyklischer AMP) vermischt und 0,2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet.
0,2 ml der wie oben hergestellten zyklischen AMP- Phosphodiesterase vorbestimmter Konzentration wurden zu der Substratlösung gegeben und das Gemisch wurde 20 Minuten bei 30°C umgesetzt unter Erhalt von Tritium- 5′-AMP aus dem Tritium-zyklischen AMP.
Das Reaktionssystem wurde in siedendes Wasser während 2 Minuten zum Abbrechen der Reaktion eingetaucht und dann wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gekühlt und zur Umwandlung des gebildeten Tritium-5′-AMP in Tritiumadenosin wurden zu der Lösung 0,05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5′-Nukleptidase gegeben und dann wurde 10 Minuten bei 30°C umgesetzt. Die Gesamtmenge der Reaktionslösung wurde dann zu einem Kationenaustauschharz (AG 500 W×4, 200-400 mesh, hergestellt von Bio-Rad Co., Säulengröße 0,5×1,5 cm) gegeben und man ließ das gebildete Tritiumadenosin alleine reagieren und wusch es mit 6 ml destilliertem Wasser und eluierte mit 1,5 ml 3N Ammoniakwasser. Die Gesamtmenge des Eluiermittels wurde mit 10 ml eines Triton-Toluol-Typ-Scintilators versetzt und das gebildete Tritiumadenosin wurde mittels eines Flüssigkeits-Scintilationszählers zur Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität gemessen.
Auf diese Weise wurden die Werte der Phosphodiesteraseakltivierung (Vs) der Testverbindung in der jeweiligen Konzentration bestimmt und die Phosphodiesterasehemmrate (%) wurde aus den Aktivierungswerten (Vs) und den Kontrollwerten (Vc) (erhalten aus Wasser, das keine Testverbindung enthielt) gemäß der folgenden Formel bestimmt:
Pharmakologischer Test 2
(Hemmwirkung gegen cyclische AMP-Phosphodiesterase)
Tabelle 3
Pharmakologischer Test 3
Die positive inotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate wurde nach einer Methode bestimmt, die von M. Endoh und K. Hashimoto in "American Journal of Physiology", Bd. 218, Nr. 5, Mai 1970, Seiten 1459-1463, beschrieben wird:
Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 12 kg wurden mit Pentabarbital- Na in einer Menge von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anästhetisiert. Nach einer weiteren intravenösen Verabreichung von 1000 µ/kg Natriumheparin wurden die Versuchshunde ausgeblutet. Das Herz der Hunde wurde entfernt und unmittelbar in Locke's Lösung getaucht und dann wurde der arterielle Papillarmuskel mit interventikularem Septum herausgeschnitten. Die Septumarterie wurde sorgfältig isoliert und mit einer Polyethylenkanüle versehen und mit einem Faden abgebunden. Septumarterien, die mit anderen als dem arteriellen Papillarmuskel verbunden waren, wurden mit einem Faden abgebunden. als nächstes wurden Mischlingshunde mit einem Gewicht von 18 bis 27 kg mit Pentabarbital-Na (30 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhetisiert und dann weiter mit einer intravenösen Verabreichung von Natriumheparin (1000 µ/kg) versehen. Der arterielle Papillarmuskel wurde durch die Septumarterie, die mit einer Polyethylenkanüle versehen war, mit dem Blut, das aus der Halsschlagader des Hundes mit Hilfe einer peristarischen Pumpe gesammelt worden war, perfundiert. Der Perfusionsdruck wurde konstant bei 100 mmHg gehalten. Dann wurde der Muskel elektrisch durch einen elektronischen Stimulator mittels bipolarer Elektroden in Kontakt mit dem intraventikularen Septum stimuliert. Die Stimulierungsstärke war 2× (dem Minimalwert zum Einleiten einer Wirkung) und die Frequenz 2 und die Pulsdauer 2 msek. Die erzeugte isometrische Kontraktion wurde mittels eines Kraftübertragungsumwandlers gemessen. Die Menge des in den Koronararterien fließenden Blutes wurde gemessen, indem man die Menge des zu der Septumarterie geleiteten Blutstromes durch ein elektromagnetisches Fließmeßgerät maß. Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgenommen.
Eine die zu testende Verbindung enthaltende Lösung wurde in die Septumartierie durch ein Gummirohr, das mit der Polyethylenkanüle eng verbunden war, in einer Menge von 10 bis 30 µl injiziert.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt, wobei die Erhöhung (%) der Kontraktion durch das Verhältnis der Kontraktion vor und nach der Verabreichung (Injizierung) der die Testverbindung enthaltenden Lösung angezeigt wird.
Pharmakologischer Test 3
(Positive inotrope Wirkung)
Tabelle 4
Pharmakologischer Test 4
Die Erhöhung des zerebralen Blutflusses wurde nach einem Verfahren gemessen, das dem in dem Journal of Surgical Research, Bd. 8, Nr. 10, Seiten 475-481 (1968) beschriebenen ähnlich ist. Ein Bastardhund (männlich, 12 bis 20 kg Körpergewicht) wurde in Bauchlage festgebunden und mit 20 mg/kg Pentobarbital-Natrium anästhesiert und mit einer Atmungsgeschwindigkeit von 20 Atemzügen/ Minute zwangsbeatmet. Dann wurde der Schädel freigelegt und der Oberflächenknochen zum Freilegen des venösen Sinus abgeschnitten und das aus den Venen herauskommende Blut wurde in einer Kanüle aufgenommen. Die Menge des venösen Blutstromes wurde mit einem elektromagnetischen Blutflußmesser gemessen und mittels eines Tropfenzählers, indem man die Anzahl der Bluttropfen pro 10 Sekunden maß.
Die Erhöhungswirkung auf den zerebralen Blutfluß wurde berechnet, indem man die Anzahl der Bluttropfen in 30 Sekunden bei dem Peak der Erhöhung vor und nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung zählte. Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde in Dimethylformamid gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und durch eine in die Oberschenkelvene eingesetzte Kanüle verabreicht.
Als Vergleichsverbindung wurde Papaverin verwendet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Pharmakologischer Test 5
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung wurde gemessen, indem man den maximalen Blutdruck des Testtieres mittels der Schwanzmanschettenmethode maß.
Als Versuchstiere wurden die folgenden beiden Typen verwendet:
(1) Renoprivale hypertensive Ratten vom Goldblatt-Typ (RHR)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 180 g wurden mit Ether anästhesiert und die linke renale Arterie wurde mit einer Silberspange mit einem 0,2 mm inneren Durchmesser verstopft, während die rechte renale Arterie ohne Operation so blieb wie sie war. 4 Wochen nach der Operation wurden Ratten mit einem Blutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht fasten gelassen.
(2) Deoxycorticosteronacetat (DOCA)/Kochsalzlösung-hypertensive Ratten (DHR)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 170 g wurden mit Ether anästhesiert und die linke Niere wurde enukleiert. Eine Woche nach dieser Operation wurden 10 mg/kg DOCA subkutan einmal wöchentlich injiziert und eine wäßrige 1%ige NaCl-Lösung wurde als Trinkwasser gegeben. Fünf (5) Wochen nach der Operation wurden die Ratten mit einem Maximalblutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht fasten gelassen.
Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde oral verabreicht und der Blutdruck wurde vor der Verabreichung und dann 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. Der Blutdruck wurde mittels eines Aufzeichners und einem Elektrosthygmomanometer PE-300, gemessen.
Pharmakologischer Test Akute Toxizitätsprüfung
Die Testverbindungen wurden oral an Mäuse verabreicht und LD₅₀ (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7
Das Ergebnis der Toxizitätsprüfung zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Verabreichung von therapeutischen Dosierungen bei Mäusen keine toxischen Symptome verursachten.
Pharmakologischer Test 7 (Test über die Erhöhung des Herzschlags; Nebenwirkung)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 230 g wurden 24 Stunden fasten gelassen und das Elektrokardiogram der zweiten Ableitung wurde oszillografisch aufgenommen. Der Herzschlag wurde aus den Elektrokardiogrammem durch mehrfache Beobachtung in Intervallen von 10 Sekunden berechnet. Nachdem der Herzschlag einen konstanten Wert zeigte, und die Ratten sediert waren, wurden 30 mg/kg der zu prüfenden Testverbindungen oral verabreicht und zwar in Form einer Suspension, bei der 5 ml/kg Gummiarabikum zu der Suspension gegeben waren. 60 Minuten nach der Verabreichung wurde der Herzschlag gemessen und die Erhöhungswirkung des Herzschlages wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. Im allgemeinen ist der durchschnittliche Herzschlag einer normalen männlichen Wistar-Ratte etwa 220 Schläge/ Minute.
Tabelle 8
Pharmakologischer Test 8
Nach einer der dem pharmakologischen Test 1 entsprechenden Methode, bei welcher die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung auf Kaninchenblut festgestellt wurde, wurden IC₅₀ (50%ige Inhibierungskonzentration) an Humanblut anstelle von Kaninchenblut bestimmt und die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.
Tabelle 9
Pharmakologischer Test 9
Mittels einer eine 3,8%ige wäßrige Trinatriumcitratlösung enthaltenden Spritze wurde eine Blutprobe aus der Vorderpfote eines männlichen Beaglehundes mit einem Gewicht von etwa 10 kg entnommen und eine Mischung der wäßrigen 3,8%igen Trinatirumcitratlösung mit dem Gesamtblut in einem Volumenanteil von 1 : 9 hergestellt. Die so erhaltene Blutprobe wurde mit 200 G 15 Minuten zentrifugiert, wobei man als überstehende Flüssigkeit ein plättchenreiches Plasma (PRP) erhielt. Das PRP wurde abgetrennt und die restliche Blutprobe wurde weitere 10 Minuten mit 100 g zentrifugiert, wobei man eine überstehende Flüssigkeit mit plättchenarmem Plasma (PRP) erhielt. Die Anzahl der Plättchen im PRP wurde gezählt und das PRP wurde mit PPP unter Erhalt von PRP-Proben mit einer Plättchenkonzentration von 500 000/µl verdünnt.
0,4 ml einer wäßrigen Lösung der Testverbindung mit einer vorbestimmten Konzentration oder 0,4 ml des Lösungsmittels (Kontrolle), das zur Herstellung der Lösung verwendet wurde, wurden jeweils zu 3,6 ml der PRP-Probe gegeben, wodurch man eine Reihe von Testmischungen erhielt.
Die jeweiligen Mischungsproben wurden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Beginn der Inkubation wurde zu dem Zeitpunkt 0, 5, 10, 30, 60 und 90 Minuten jeweils 0,5 ml der Mischung aus der Reihe der Testmischungen abgezogen.
Die Plättchenaggregation in den jeweiligen Proben aus der Mischung wurde bestimmt durch Zugabe von ADP (bis zur Endkonzentration von 7,5 µMol) als Aggregationseinleiter.
Die jeweilige Veränderung der aggregationsinhibierenden Wirkung durch die jeweiligen Testverbindungen wurde bewertet durch einen Vergleich mit der Konrollprobe unter Berücksichtigung der jeweiligen abgelaufenen Zeiten. Die Ergebnisse werden in der Figur gezeigt. In der Figur haben die verwendeten Symbole bzw. die dadurch gekennzeichenten Kurven folgende Bedeutung:
Aus der Figur geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine plättchenaggregationsinhibierende Wirkung aufweisen, die länger anhält als bei der bekannten Verbindung.
Pharmakologischer Test 10
Ein ausgewachsender Bastardhund beliebigen Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 18 kg wurde mit Pentabarbital-Na durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg anästhesiert, und der Hund wurde dann mit einem Volumen von 20 ml/kg bei einer Rate von 18 Schlägen/Minute mittels eines Respirators beatmet.
Der Blutdruck des Hundes wurde mittels einer in die linke Herzarterie eingeführten Kanüle mittels eines Druckumwandlers gemessen und der Herzschlag wurde mit einem Cardiotachometer mittels des Pulsschlages gemessen.
Die Lösung der Testverbindung wurde durch die in die rechte Venafemoralis eingeführte Kanüle verabreicht. Um den Hund bei diesem Versuch anästhesiert zu halten, wurde Pentabarbital-Na in einer Rate von 4 mg/kg/h verabreicht, und um eine Koagulation des Blutes zu vermeiden, wurde Natriumheparin in einer Menge von 100 Einheiten/kg/h verabreicht, wobei beide Verabreichungen durch intravenöse Infiltration durch die Vena saphena erfolgte.
Die Testverbindung wurde in Form einer Lösung in Dimethylformamid verabreicht. Die Konzentration der Lösung wurde so eingestellt, daß die Verabreichungsdosis des Lösungsmittels unterhalb 0,5 ml lag. Papaverinhydrochlorid wurde verwendet in Verdünnung mit 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung. Als Ergänzungsinjektion wurden zusätzlich 3 ml 0,9%ige physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die Ergebnisse des Versuchs werden in Tabelle 10 gezeigt.
Tabelle 10
Erhöhung des Herzschlages (Schläge/Minute)
Pharmakologischer Test 11
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 280 g wurden 18 bis 24 Stunden fasten gelassen. Der Herzschlag der Ratten wurde mit einem Elektrokardiogramm festgestellt und mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet, indem man 3- bis 6mal den Herzschlag in Intervallen von 10 Sekunden überwachte.
Nachdem der Herzschlag einen konstanten Wert, der 20 Schläge/ Minute nicht überstieg, zeigte, wurde die Testverbindung oral in Form einer Lösung in Gummiarabikum verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurde der Herzschlag gemessen und die Erhöhung des Herzschlages wurde berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 gezeigt:
Tabelle 11
Erhöhung des Herzschlages (Schläge/Minute)
Tabellen 10 und 11 zeigen, daß die erfindungegemäßen Verbindungen (Testverbindungen 1, 5, 6, 7, 10, 11 und 12) eine geringe Nebenwirkung auf den Herzschlag verursachen, im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der Technik.
Die neuen pharmakologischen Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutplättchenaggregationsinhibierende Wirkung bei Humanblut im Vergleich zu den Testverbindungen 25, 28 und 40 aufweisen. Sie haben eine geringere Nebenwirkung auf das Herz und erhöhen den Herzschlag nur geringfügig.
Darüber hinaus behalten die erfindungsgemäßen Verbindungen ihre plättchenaggregationsinhibierende Wirkung während einer längeren Zeit im Vergleich zu den Testverbindungen 53 und 58 (Chemical Abstracts, Bd. 84, 1976, 150 520-t) bei.
Referenzbeispiel 1
Zu 100 g Cyclohexylamin wurden 41 g Ethylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden bei etwa 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurden 100 ml einer wäßrigen 10N-NaOH- Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die organische Schicht wurde in einem Scheidetrichter abgetrennt und dann mit KOH getrocknet. KOH wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 48 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin als ölige Substanz. Siedepunkt: 132-135°C (18 mmHg).
In ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden die in den Referenzbeispielen 2 bis 9 und 11 bis 19 beschriebenen Verbindungen erhalten.
Referenzbeispiel 2
N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose plattenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 68,5 bis 69,6°C.
Referenzbeispiel 3
N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 158 bis 163°C/18 mmHg.
Referenzbeispiel 4
N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 117 bis 119°C/17 mmHg.
Referenzbeispiel 5
N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclooctylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 98 bis 103°C/0,1 mmHg.
Referenzbeispiel 6
N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 131 bis 133°C/12 mmHg.
Referenzbeispiel 7
N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 135 bis 142°C/10 mmHg.
Referenzbeispiel 8
N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 158 bis 160°C/12 mmHg.
Referenzbeispiel 9
N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 138 bis 145°C/10 mmHg.
Referenzbeispiel 11
N-(5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 139 bis 142°C/10 mmHg.
Referenzbeispiel 12
N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 114 bis 118°C/0,4 mmHg.
Referenzbeispiel 13
N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 122 bis 125°C/12 mmHg.
Referenzbeispiel 14
Zu 100 ml Diethylether wurden 19 gγ-Bromocrotonylchlorid gegeben und während das Gemisch bei 0 bis 10°C gerührt wurde, wurden 25 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert und das Etherextrakt wurde mit 2N-HCl, einer verdünnten wäßrigen NaHCO₃-Lösung, gesättigt mit NaCl, und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Man erhielt 17,5 g N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl-γ- bromocrotonamid als ölige Substanz. Die chemische Struktur dieser Substanz wurde durch NMR-Spektrum und durch die Daten der Elementaranalyse bestätigt.
Zu 200 ml N,N-Dimethylformamid und 50 ml Wasser wurden 16 g 6-Hydroxycarbostyril und 17 g K₂CO₃ gegeben und während das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden 31 g N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl-γ-bromocrotonamid tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt und dann konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 500 ml Chloroform gegeben und dann wurde mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen NaOH-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 27 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl]-2-propenyloxy}- carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Die chemische Struktur dieser Substanz wurde durch NMR-Spektrum und die Daten der Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 1
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 2,5 g 6-(3-Carboxypropyl)- carbostyril und 1,7 ml Triethylamin gegeben. Das Äußere des die vorerwähnte Mischung enthaltenden Reaktionsgefäßes wurde eisgekühlt und zu dem Gemisch wurden unter Rühren 1,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Nach dem Zugeben wurde noch 30 Minuten gerührt und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 1,75 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert und mit einer verdünnten wäßrigen NaHCO₃-Lösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 1,9 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
Beispiel 2
Zu 100 ml Chloroform wurden 2,5 g 6-(3-Carboxypropoxy)- 3,4-dihydrocarbostyril und 1,65 g 1,8-Diazabicycl/5,4,0/ undecen-7 gegeben. Das Äußere des Reaktionsgefäßes mit der vorerwähnten Mischung wurde eisgekühlt und zu dem Gemisch wurden unter Rühren tropfenweise 1,5 ml Isobutylchloroformiat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 30 Minuten gerührt und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 2,0 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde die Chloroformlösung des Reaktionsproduktes mit einer verdünnten wäßrigen NaHCO₃-Lösung, verdünnter Salzsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 2,1 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4- dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 139 bis 141,5°C.
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 wurden die Verbindungen der Beispiele 3 bis 14 und 16 bis 18 erhalten.
Beispiel 3
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C.
Beispiel 4
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 104 bis 107°C.
Beispiel 5
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 201 bis 203°C.
Beispiel 6
6-{3-[N-(4-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 155°C.
Beispiel 7
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C.
Beispiel 8
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C.
Beispiel 9
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C.
Beispiel 10
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C.
Beispiel 11
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 102 bis 103°C.
Beispiel 12
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C.
Beispiel 13
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C.
Beispiel 14
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 86 bis 89°C.
Beispiel 16
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
Beispiel 17 (nicht erfindungsgemäß)
Zu 300 ml Chloroform wurden 9,9 g 6-(3-Carboxypropoxy)- carbostyril und 6,5 ml DBU gegeben. Das Äußere des die vorerwähnten Mischung enthaltenden Gefäßes wurde eisgekühlt und unter Rühren wurden 5,7 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührte man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann wurden 5,4 g 2-Ethylaminopyridin tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter wäßriger NaHCO₃-Lösung und mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol=20 : 1) behandelt und das Eluat wurde konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4,5 g 6-{3-[N- Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carboystyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 148 bis 149°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 erhält man die Verbindungen der Beispiele 18, 19 und 21.
Beispiel 18
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C.
Beispiel 19
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 147°C.
Beispiel 21
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 80 bis 82,5°C.
Beispiel 22
Zu 400 ml Chloroform wurden 5 g 6-(4-Carboxybutoxy)-3,4- dihydrocarbostyril und 3,2 g DBU gegeben. Das Äußere des das Gemisch enthaltenden Reaktionsgefäßes wurde eisgekühlt und es wurden 2,8 g Isobutylchloroformiat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 3,9 g N-(3-Hydoxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin zum Reaktionsgemisch gegeben und weitere 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen 1N NaOH- Lösung 10%iger HCl und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das getrocknete Produkt wurde unter Erhalt eines Rückstandes konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatografie unterworfen (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol=40 : 1). Das erhaltene Eluat wurde konzentriert und aus Ethylacetat- Petrolether umkristallisiert. Man erhielt 4,0 g 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(3-hydroxypropyl)-aminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 95 bis 97°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 erhielt man die Verbindungen gemäß Beispielen 23 bis 32 wie folgt:
Beispiel 23
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C.
Beispiel 24
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 25
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 119 bis 120,5°C.
Beispiel 26
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 27
6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 107 bis 109°C.
Beispiel 28
6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 94 bis 97°C.
Beispiel 29
6-{4-[N-(5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 113,5 bis 115°C.
Beispiel 30
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 109 bis 111°C.
Beispiel 31
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C.
Beispiel 32
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125 bis 128°C.
Beispiel 33
Zu 200 ml Chloroform wurden 5 g 6-(3-Carboxypropoxy)- carbostyril und 3,2 g DBU gegeben. Das Äußere des Reaktionsgefäßes, welches die Mischung enthielt, wurde eisgekühlt und 2,8 g Isobutylchloroformiat wurden tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt und dann wurden 3,7 g N-Cyclohexylpiperazin tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und die Umsetzung 5 Stunden fortgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer 1%igen wäßrigen NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol=30 : 1) unter Erhalt eines Eluats behandelt. Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert, wobei man 4 g 6-[3-(4-Cyclohexyl- 1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 184,5 bis 186°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 33 erhält man die Verbindungen gemäß Beispielen 34, 35, 37 und 38 wie folgt:
Beispiel 34
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C.
Beispiel 35
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C.
Beispiel 37
6-[3-(4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133 bis 134°C.
Beispiel 38
Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan mit 20 ml Methylenchlorid wurden 2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxycarbostyril und 1,3 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und die Außenwände des Reaktionsgefäßes, enthaltend dieses Gemisch, wurden eisgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 2,1 g N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, tropfenweise unter Rühren zu dem Gemisch gegeben und die Temperatur im Bereich von 10 bis 20°C gehalten. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung, 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 1,1 g 6-{-[N-(2- Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}- carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 38 erhält man die in den Beispielen 39 bis 50 beschriebenen Verbindungen:
Beispiel 39
6-{-3[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C.
Beispiel 40
6-{-4[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C.
Beispiel 41
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5.
Beispiel 42
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C.
Beispiel 43
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C.
Beispiel 44
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C.
Beispiel 45
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C.
Beispiel 46
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
Beispiel 47
6-{3-[N-(2-Methoxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C.
Beispiel 48
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C.
Beispiel 49
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C.
Beispiel 50
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 51
In 200 ml Methylenchlorid wurden 2,4 g 6-(3-Carboxypropoxy)- carbostyril suspendiert und zu der Suspension wurden 2 ml Pyridin gegeben. Dann wurden unter Rühren 1,4 g Thionylchlorid tropfenweise zugegeben und die Innentemperatur im Reaktionsgefäß im Bereich von 0 bis 20°C gehalten. Nach der Zugabe ließ man die Umsetzung eine Stunde unter Rühren fortsetzen. Dann wurden 2 ml N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden unter Rühren fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gründlich mit einer wäßrigen K₂CO₃-Lösung gewaschen und dann weiterhin mit Wasser und verdünnter Salzsäure und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde gereinigt und isoliert durch eine Kieselgel-Säulenchromatografie [das verwendete Kieselgel war "Wako C-200" und das Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol= 20 : 1 (V/V)] und dann aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert. Man erhielt 1,2 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 51 erhielt man die Verbindungen gemäß Beispielen 52 bis 62 wie folgt:
Beispiel 52
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C.
Beispiel 53
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C.
Beispiel 54
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C.
Beispiel 55
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C.
Beispiel 56
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C.
Beispiel 57
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C.
Beispiel 58
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
Beispiel 59
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C.
Beispiel 60
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C.
Beispiel 61
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C.
Beispiel 62
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 63
3,8 g 6-[3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-propoxy]-carbostyril wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und dazu wurden 1,6 ml N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt [das verwendete Kieselgel war "Wako C-200" und das Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol= 20 : 1 (Volumen/Volumen)]. Die Rohkristalle wurden aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 1,3 g 6-{-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 63 erhält man die Verbindungen gemäß Beispielen 64 bis 72 wie folgt:
Beispiel 64
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C.
Beispiel 65
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C.
Beispiel 66
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
Beispiel 67
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C.
Beispiel 68
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C.
Beispiel 69
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C.
Beispiel 70
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C.
Beispiel 71
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 72
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C.
Beispiel 73
Zu 100 ml Ethanol wurden 2,7 g 6-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)- carbostyril, 0,5 g Natriumethylat und 5 ml N-(2-Hydroxyethyl)- cyclohexylamin gegeben und in einem Autoklaven unter einem Druck von 110 Atm bei 140 bis 150°C 6 Stunden umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und mit einer 1%igen wäßrigen K₂CO₃- Lösung, verdünnter Salzsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatografie gereinigt (das verwendete Kieselgel war "Wako C-200" und das verwendete Lösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform : Methanol=20 : 1 (V/V)). Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Chloroform- Petrolether umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6-{3- [N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}- carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 73 erhält man die Verbindungen gemäß Beispielen 74 bis 80 wie folgt:
Beispiel 74
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C.
Beispiel 75
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C.
Beispiel 76
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C.
Beispiel 77
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C.
Beispiel 78
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C.
Beispiel 79
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
Beispiel 80
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C.
Beispiel 81
Zu 100 ml Chloroform wurden 3,7 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril und 1,8 ml Triethylamin gegeben und das Äußere des das Gemisch enthaltenden Reaktionsgefäßes wurde mit Eis gekühlt. 1,4 ml Benzoylchlorid wurden tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weiter 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 5%iger wäßriger NaHCO₃-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wird durch Kieselgel- Säulenchromatografie behandelt (das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol=30 : 1 (V/V)) und das Eluat wurde aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 3,0 g 6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 94 bis 96°C.
Beispiel 82
Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 1,73 g 6-Hydroxycarbostyril, 1,8 g K₂CO₃ und 0,5 g KJ gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 bis 70°C erhitzt und dann wurden 3,2 g N-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-chlorobutyryl)- Cyclohexylamin tropfenweise allmählich zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 4 Stunden weiter gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure, 1%iger wäßriger NaOH-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und der Mutterlauge wurde konzentriert und der Rückstand wurde dann aus Petrolether umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 0,5 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 82 erhält man die Verbindungen der Beispiele 83 bis 101 wie folgt:
Beispiel 83
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 139 bis 141,5°C.
Beispiel 84
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C.
Beispiel 85
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 147°C.
Beispiel 86
6-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonylmethoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 82 bis 84°C.
Beispiel 87
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C.
Beispiel 88
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 104 bis 107°C.
Beispiel 89
6-{3-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 201 bis 203°C.
Beispiel 90
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 155°C.
Beispiel 91
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C.
Beispiel 92
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C.
Beispiel 93
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C.
Beispiel 94
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C.
Beispiel 95
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 102 bis 103°C.
Beispiel 96
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C.
Beispiel 97
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C.
Beispiel 98
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 86 bis 89°C.
Beispiel 99
6-{5-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 98 bis 100°C.
Beispiel 100
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
Beispiel 101
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 80 bis 82,5°C.
Beispiel 102
Zu 50 ml Ddimethylformamid wurden 1,6 g 6-Hydroxy-3,4- dihydrocarbostyril, 1,4 g K₂CO₃ und 0,5 g KJ gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 bis 70°C erwärmt, und dann wurden allmählich tropfenweise 3,6 g N-(3- Hydroxypropyl)-N-(5-chlorovaleryl)-N-cyclohexylmethylamin zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur weitere 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde mit einer wäßrigen 1%igen NaOH-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und die Mutterlauge wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Kiesgelgel-Säulenchromatografie behandelt [das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol=40 : 1 (V/V)]. Das Eluat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Petrolether umkristallisiert, wobei man 1,1 g 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(3-hydroxypropyl)- aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 95 bis 97°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 102 erhielt man die Verbindungen der Beispiele 103 bis 110.
Beispiel 103
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C.
Beispiel 104
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 105
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 119 bis 120,5°C.
Beispiel 106
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 107
6-{4-[N-(5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 113,5 bis 115°C.
Beispiel 108
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farablose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 109 bis 111°C.
Beispiel 109
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C.
Beispiel 110
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125 bis 128°C.
Beispiel 111 (nicht erfindungsgemäß)
Zu 100 ml Isopropanol wurden 1,6 g 6-Hydroxy-3,4- dihydrocarbostyril und 1,8 ml DBU gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren rückflußbehandelt, und 4,2 g 4- Cyclohexyl-1-γ-bromobutylpiperazin wurden zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt und dann konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde mit 1N wäßriger NaOH-Lösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatorgrafie behandelt [das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol=20 : 1 (Volumen/Volumen)]. Man erhielt 2,8 g 6-[3-(4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen nadelförmigen Substanz. Schmelzpunkt: 133 bis 134°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 111 erhält man die Verbindungen in den Beispielen 112 bis 116 wie folgt:
Beispiel 112
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C.
Beispiel 113
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C.
Beispiel 114
6-[3-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 174,5 bis 175,5°C.
Beispiel 115
6-[3-(4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 184,5 bis 186,0°C.
Beispiel 116
6-[3-(4-Benzyl-1-piperidylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 146°C.
Beispiel 117
1,0 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- 2-propenyloxy}-carbostyril wurden in 50 ml Methanol gelöst, und dazu wurden 0,1 g 5%iges Palladium- auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde katalytisch bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck von 5 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform- Petrolethyer umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhält man die Verbindungen der Beispiele 118, 120 bis 133, 135 und 136 wie folgt:
Beispiel 118
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C.
Beispiel 120
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}- carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 147°C.
Beispiel 121
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 139 bis 141,5°C.
Beispiel 122
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C.
Beispiel 123
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 104 bis 107°C.
Beispiel 124
6-{3-<N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 201 bis 203°C.
Beispiel 125
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 155°C.
Beispiel 126
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C.
Beispiel 127
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C.
Beispiel 128
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C.
Beispiel 129
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C.
Beispiel 130
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 102 bis 103°C.
Beispiel 131
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C.
Beispiel 132
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C.
Beispiel 133
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 86 bis 89°C.
Beispiel 135
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
Beispiel 136
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(pyridylmethyl)-aminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 80 bis 82,5°C.
Beispiel 137
Zu 100 ml Ethanol wurden 5 g 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)- N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-2-butenyloxy}-3,4- dihydrocarbostyril und 1 g 1%iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde katalytisch unter einem Atmosphärendruck bei Raumtemperatur während 5 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat-Petrolether umkristallisiert, wobei man 4,2 g 6-{4-[N-(2- Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}- 3,4-dihydrocabostyril in Form von farblosen tafelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 137 erhält man die Verbindungen der Beispiele 138 bis 146 wie folgt:
Beispiel 138
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C.
Beispiel 139
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Krist 04717 00070 552 001000280000000200012000285910460600040 0002003049959 00004 04598alle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 140
6-{4-[N-(Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 119 bis 120,5°C.
Beispiel 141
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
Beispiel 142
6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 107 bis 109°C.
Beispiel 143
6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 94 bis 97°C.
Beispiel 144
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C.
Beispiel 145
6-{4-[-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125 bis 128°C.
Beispiel 146
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)- aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 220 bis 224°C.
Beispiel 147
1,0 g 6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-2-propenyloxy]- carbostyril wurden in 50 ml Methanol gelöst, und dazu wurden 0,1 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Atmosphärendruck während 5 Stunden katalytisch hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 0,75 g 6-[3-(4-Phenyl- 1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 147 erhält man die Verbindungen der Beispiele 148, 149, 151 und 152 wie folgt:
Beispiel 148
6-[3-(4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 184,5 bis 186°C.
Beispiel 149
6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C.
Beispiel 151
6-[3-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- carbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 174,5 bis 175,5°C.
Beispiel 152
6-[3-(4-cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133 bis 134°C.
In ähnlichere Weise wie in Beispiel 22 erhält man die Verbindungen der Beispiele 155 bis 157.
Die Beispiele 155 bis 161 wurden nachgereicht.
Beispiel 155
6-[4-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-butoxy]- carbostyril.
Schmelzpunkt: 196,5 bis 198°C.
Beispiel 156
6-[4-(Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Schmelzpunkt: 188,5 bis 190,5°C.
Beispiel 157
6-{3-[N-Cyclohexyl-N-(2-acetyloxyethyl)-aminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
Schmelzpunkt: 137 bis 139°C.
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 2 erhält man bei Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen:
Beispiel 158
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farblose körnige Kristalle (aus Ethanol-Diethylether).
Schmelzpunkt: 133 bis 135°C.
Beispiel 159
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cycloheptylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farbloses Pulver (aus Ethanol-Diethylether).
Schmelzpunkt: 129 bis 131°C.
Beispiel 160
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclooctylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farbloses Pulver (aus Diethylether/Wasser).
Schmelzpunkt: 85 bis 86°C.
Beispiel 161
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cycloheptylmethylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
Farbloser amorpher Feststoff.
N.M.R. (CDCl₃) δ:
1,0-2,05 (17H, m),
2,45 (2H, brs),
3,00-4,10 (9H, m),
6,72 (1H, d, J=9,5 Hz),
6,98 (1H, d, J=2,5 Hz),
7,13 (1H, dd, J=9,0 Hz, 2,5 Hz)m
7,39 (1H, d, J=9,0 Hz),
7,76 (1H, d, J=9,5 Hz).

Claims (7)

1. Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) worin bedeuten:
n eine ganze Zahl 3 bis 4,
R³ eine Niedrigalkylgruppe, eine 2-Methoxyethylgruppe, 2-Acetyloxyethylgruppe, eine 2-Benzoyloxyethylgruppe oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 2 Hydroxygruppen als Substituenten,
R⁴ eine Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl- oder eine 3-Pyridylmethylgruppe,
wobei R³ und R⁴ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel bilden kann (worin R⁵ eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet,
wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilmolekül eine Einfach- oder Doppelbindung ist mit der Ausnahme, daß dann, wenn R³ eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R⁴ nicht eine Cyclooctylgruppe, Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Cycloheptylmethylgruppe oder eine Cyclooctylmethylgruppe bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen.
2. 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
3. 6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- butoxy}-carbostyril.
4. 6-{3-[N-(2-benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]- propoxy}-carbostyril.
5. 6-[3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]- carbostyril.
6. Verfahren zur Herstellung der Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein Carboxyalkoxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (2) worin n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carboxystyrilskelett die gleiche wie in Anspruch 1 ist,
mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) worin R³ und R⁴ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
daß man in an sich bekannter Weise ein Hydroxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (8) worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett die gleiche wie vorher angegeben ist,
mit einem Alkanamidderivat der Formel (9) worin R³, R⁴ und n die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X′ ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeuten, in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt oder
daß man in an sich bekannter Weise ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (11) worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett die gleiche wie vorher angegeben ist und
n die Zahl 3 oder 4 bedeutet,
reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen in die Salze überführt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Carbostyrilderivat gemäß Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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