DE2934747C2 - - Google Patents

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DE2934747C2
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Description

Die Erfindung betrifft Tetrazolylalkoxycarbostyrilderivate Verfahren zu deren Herstellung, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Es ist bekannt, daß Carbostyrilderivate pharmakologische Aktivitäten aufweisen. 5-(2′-Hydroxy- 3-tert-butylamino)-propoxy-3,4-dihydro-carbostyril der Formel
inhibiert schon in niedrigen Konzentrationen die Blutplättchenaggregation und diese Verbindung ist deshalb bei oraler oder intravenöser Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, wirksam zur Verhinderung von Thrombosen (JP-OS 1 25 930/73).
Eine Reihe von Carbostyrilderivaten, die in den JP-OS 1 06 977/75, 1 42 576/75, 1 16 482/77 und 30 183/79 beschrieben werden, zeigen pharmakologische Aktivitäten, z. B. inhibierende Wirkungen der Blutplättchenaggregation, eine Inhibierung der Phosphodiesterase, Antiulcuswirkung, entzündungshemmende Wirkung und vasodilatorische Wirkungen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue Tetrazolylalkoxycarbostyrilderivate aufzufinden, welche eine ausgezeichnete Wirkung gegen Plättchenaggregation, als entzündungshemmende Mittel, als Antiulcusmittel, als vasodilatorische Mittel und als Mittel zur Inhibierung der Phosphodiesterase haben.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine inhibierende Wirkung gegenüber Plättchenaggregation, sind entzündungshemmend, zeigen Antiulcusaktivität, vasodilatorische Aktivität, inhibieren Phosphodiesterase (PDE), sind wirksame Antithrombosemittel und Mittel, welche den cerebralen Blutfluß verbessern, weiterhin blutdrucksenkende Mittel und Antiasthmamittel.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen längere effektive Zeiten bei der Vorbeugung oder Heilung der vorerwähnten Krankheiten und weisen niedrige Toxizitäten auf und sind mit verhältnismäßig geringen Nebenwirkungen auch bei Herzkrankheiten, wie Tachycardie oder Myocard- Insuffizienz wirksam.
Die Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind geradkettig oder verzweigt, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe.
Phenylalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest haben geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen und bedeuten z. B. die Benzyl-, α-Phenethyl-, β-Phenethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethylgruppe.
Die Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist z. B. eine Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe oder Cyclooctylgruppe.
Die Cyclohexylalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest hat geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen und bedeutet z. B. die Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, 1-Methyl-2- cyclohexylethyl-, 4-Cyclohexylbutyl-, 1,1-Dimethyl-2- cyclohexylethylgruppe.
Der Rest R³ ist z. B. eine Gruppe 4-Chlorophenyl, 3,5-Dichlorophenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Ethylphenyl, 2-Chloro-4-nitrophenyl, 4-Methoxybenzyl, β-3,4-Dimethoxyphenethyl, β-3,4,5-Trimethoxy- phenethyl, β-3,4-Methylendioxyphenetyl oder β-4-Dimethyl- aminophenetyl.
Der Rest R¹ ist z. B. eine Gruppe 4-Methoxybenzoyl, 3,4-Dimetoxy- benzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl.
Die geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die durch die nachfolgenden Reaktionsschemata beschrieben werden.
Reaktionsschema 1
worin R¹, R², R³, A die Substitutionsstellung der Gruppe
und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, X ein Halogenatom bedeutet und die Substitutionsstellung der -OH-Gruppe die 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilgerüst ist.
Die Umsetzung wird unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen durchgeführt. Das Halogen in der allgemeinen Formel (III) kann Brom, Chlor oder Jod sein. Die Dehydrohalogenierung wird unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. Eine geeignete basische Verbindung kann aus einer großen Zahl bekannter Verbindungen ausgewählt werden, wobei anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Silbercarbonat; Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium; Alkoholate, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat; organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diaza-bicyclo[4,3,0]nonen-5-(DBN), 1,5-Diaza-bicyclo[5,4,0]undecen-5-(DBU) oder 1,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]octan(DABCO) eingeschlossen sind. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein bei dieser Umsetzung verwendetes Lösungsmittel muß inert sein und darf keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausüben. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol; Äther, wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme oder Diglyme; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat; sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid.
Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines Metalljodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, vorgenommen.
Das Mengenverhältnis von Hydroxycarbostyrilderivat (II) zum Tetrazolderivat (III) bei dem vorerwähnten Verfahren unterliegt keiner besonderen Beschränkung und kann aus einem weiten Bereich gewählt werden, wobei es im allgemeinen wünschenswert ist, daß das Tetrazolderivat in äquimolarer bis zur 5fachen molaren Menge, vorzugsweise in äquimolarer bis zur doppelten molaren Menge, des Hydroxycarbostyrilderivats gewählt wird. Auch die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Beschränkung und die Umsetzung kann im allgemeinen zwischen Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, vorgenommen werden. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, vorzugsweise 1 bis 15 Stunden.
Das Hydroxycarbostyrilderivat (II), das als eines der Ausgangsverbindungen verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung, jedoch ist das Tetrazolderivat (III), das die andere Ausgangsverbindung ist, eine neue Verbindung und wird nach dem folgenden Reaktionsschema 2 hergestellt.
Reaktionsschema 2
worin X ein Halogenatom, wie ein Fluoratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet, und R³ und A die vorgenannten Bedeutungen haben.
Das Tetrazolderivat (III) wird erhalten durch Umsetzung eines Halogenamidderivates der allgemeinen Formel (IV) mit Phosphorpentachlorid (PCl₅) unter Bildung eines Halogeniminderivates (V), wobei man nach bekannten Verfahren oder an sich bekannten Verfahren arbeitet. Dann wird das Halogeniminderivat (V) ohne Abtrennung mit Stickstoff- Wasserstoff (HN₃) umgesetzt. Im allgemeinen wird die Umsetzung des Halogenamids (IV) mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel kann dabei ein übliches sein, welches nicht nachteilig auf die Reaktion einwirkt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol, Toluol; halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Brombenzol; Äther, wie Diäthyläther, Dioxan; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan und n-Heptan. Das Mengenverhältnis des Halogenamids (IV) zu Phosphorpentachlorid bei der obigen Reaktion liegt im allgemeinen in einem weiten Bereich, wobei die letztere Verbindung im allgemeinen in äquimolarer bis zur zweifachen molaren Menge, vorzugsweise in äquimolarer bis zur 1,2fachen molaren Menge der ersteren verwendet wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -20 bis 50°C, vorzugsweise 0 bis 25°C, bei Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden, vorgenommen.
Ohne Abtrennung aus dem Reaktionssystem wird dann erhaltene Halogenderivat (V) mit Stickstoff-Wasserstoffsäure (HN₃) (im allgemeinen in Form einer Lösung in Benzol, Xylol, Diäthyläther, n-Hexan umgesetzt. Das Mengenverhältnis des Halogeniminderivates (V) zu Stickstoff- Wasserstoff (HN₃) wird im allgemeinen so gewählt, daß letztere in äquimolarer bis zur 5fachen Menge, vorzugsweise äquimolarer bis zur 3fachen molaren Menge der ersteren verwendet wird. Die Umsetzung wird bei 0 bis 150°C in 8 Stunden bis 2 Tagen durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nach den in den folgenden Reaktionsschemata 3 und 4 hergestellten Verfahren erhalten werden.
Reaktionsschema 3 Reaktionsschema 4
Darin bedeutet R1′, mit Ausnahme von Wasserstoff, R¹; R¹, R², R³, X, A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes und die Substitutionsstellungen sind die gleichen wie vorher angegeben.
Gemäß dem Reaktionsschema 3 kann die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) nach üblichen Verfahren erfolgen, indem man die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidationsmittels einer Dehydrierungsreaktion unterwirft. Als Oxidatiosmittel können bei dieser Umsetzung z. B. Benzochinone, wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon (nachfolgend als DDQ bezeichnet), Chloranil-(2,3,5,6- Tetrachlorobenzochinon metallische Katalysatoren, wie Selendioxid, Palladium auf Kohle oder Bromierungsmittel, wie N-Bromosuccinimid, Brom verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel bei dieser Umsetzung sind z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Methoxyäthanol, Dimethoxyäthan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol; sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid. Die Umsetzung wird im allgemeinen im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 300°C, vorzugsweise 50 bis 200°C, während 1 Stunde bis 2 Tagen und vorzugsweise 1 bis 20 Stunden durchgeführt. Verwendet man ein Benzochinon oder ein Bromierungsmittel als Oxidationsmittel, so wird diese im allgemeinen in einer 1- bis 5-fachen, vorzugsweise 1- bis 2-fachen molaren Menge der Verbindung (Ia) angewendet.
Beim Reaktionsschema 3 kann die katalytische Reaktion der Verbindung (Ib) in üblicher Weise durch Hydrierung der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators erfolgen. Jeder für diese Reduktionsreaktion geeignete Katalysator kann verwendet werden. Beispiele hierfür sind Platinkatalysatoren, wie Platindraht, Platinteilchen, Platinschwamm, Platinschwarz, Platinoxid, kolloidales Platin, Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium-bariumsulfat, Palladium-bariumcarbonat, Palladium auf Kohle, Palladium auf Kieselgel, kolloidales Palladium, Platingruppenkatalysatoren, wie asbestgefüllte Rhodium, Iridium-, kolloidales Rhodium- oder Rutheniumkatalysatoren, kolloidales Iridium, oder Nickelkatalysatoren, wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel, Nickelkatalysatoren, die durch thermische Zersetzung von Nickelformiat oder Nickelborid gebildet wurden; Kobaltkatalysatoren, wie reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, Urushibara-Kobalt; Eisenkatalysatoren, wie reduziertes Eisen oder Raney-Eisen; Kupferkatalysatoren, wie reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer und andere metallische Katalysatoren, wie Zink. Als für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel kommen z. B. niedrige Alkohole (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol), Wasser, Essigsäure, Essigsäureester (wie Methylacetat oder Äthylacetat), Äthylenglykol, Äther (wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol, Xylol), ein Cycloalkan (wie Cyclopentan, Cyclohexan) oder ein n-Alkan (wie n-Hexan, n-Pentan) in Frage. Die Umsetzung wird unter normalem Wasserstoffdruck oder unter erhöhtem Druck von vorzugsweise 1 bis 20 Atm und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100°C, vorgenommen.
Bei dem Reaktionsschema 4 erfolgt die Umsetzung zwischen der Verbindung (Ic) und der Verbindung (VI) durch Umsetzen der Verbindung (Ic) in Form eines Alkalisalzes mit der Verbindung (VI). Die Reaktion zur Erhaltung des Alkalisalzes der Verbindung (Ic) wird in Gegenwart einer Alkaliverbindung vorgenommen. Als geeignete Alkaliverbindung, die man hier verwenden kann, können Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, metallisches Natrium oder Natriumazid genannt werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther, 1,2- Dimethoxyäthylen, Dioxan, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoryltriamid, wobei die aprotischen polaren Lösungsmittel besonders bevorzugt werden.
Die Alkaliverbindung wird im allgemeinen in einer 1- bis 5fachen, vorzugsweise, 1- bis 3fachen molaren Menge der Verbindung (Ic) angewendet. Die Umsetzungstemperatur kann in einem weiten Bereich gewählt werden und liegt im allgemeinen bei 0 bis 200°C, wobei die Reaktion am vorteilhaftesten im Bereich von Raumtemperatur bis 50°C abläuft. Bei dieser Umsetzung erhält man eine Verbindung (Ic), in welcher das Stickstoffatom in der 1-Stellung durch ein Alkalimetall substituiert wurde. Die Umsetzung zur Bildung der Verbindung (Ic) aus dem Alkalisalz der erwähnten Verbindung (Ic) mit der Verbindung (VI) ist eine Kondensationsreaktion. Diese Kondensation kann einfach auf übliche Weise erfolgen, jedoch verläuft diese Reaktion am vorteilhaftesten, wenn man beide Verbindungen bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, umsetzt. Die Menge der Verbindung (VI) kann in einem weiten Bereich gewählt werden, wobei man vorzugsweise eine 1- bis 5fache molare Menge und insbesondere 1- bis 3fache molare Menge, bezogen auf die molare Menge des Alkalisalzes der Verbindung (Ic) anwendet.
Es ist auch möglich, die drei Verbindungen, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) und (VI) und die Alkalimetallverbindung gleichzeitig in das Reaktionssystem zu geben.
Die so erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (I) kann leicht isoliert und in üblicherweise, wie durch Lösungsmittelextraktion, Lösungsmittelverdünnung, Umkristallisieren, Flüssig-Säulechromatografie, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger Tieren oder Menschen verabreicht. Die Dosierungsform unterliegt keiner besonderen Beschränkung. Geeignete Verabreichungsformen sind orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapsel, Granulaten und dergleichen, und parenterale Verabreichungen, wie Injektionen. Die Dosis der verabreichten aktiven Bestandteile kann in einem weiten Bereich gewählt werden, wobei man zur Erzielung des gewünschten pharmakologischen Effektes diese Dosis empfehlenswerterweise im Bereich von 0,06 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag wählt. In jeder Dosierungseinheit sind zweckmäßigerweise 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren zu peroralen Zubereitungen, wie Tabletten, Kapsel, Lösungen verarbeitet werden. Auch parenterale Zubereitungen können in üblicher Weise erhalten werden.
Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für perorale Verabreichung, von denen jede 5 mg 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril enthielt, wurden nach folgender Rezeptur hergestellt:
BestandteileMengen (g) 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril5 Lactose (J.P.)50 Maisstärke (J.P.)25 kristalline Zellulose (J.P.)25 Methylzellulose (J.P.)1,5 Magnesiumstearat (J.P.)1 (J.P.) = japanische Pharmacopeia)
6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril, Lactose, Maisstärke und kristalline Zellulose wurden gut vermischt und zu der Mischung wurde eine 5%ige wäßrige Lösung von Methylzellulose gegeben und das Ganze wurde granuliert. Die Granulate wurden durch ein 200-Maschen-Sieb gegeben und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat passierte ein 200-Maschen-Sieb und wurde mit Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten verpreßt.
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verabreichung, von denen jede 10 mg 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol- 5-yl)-propoxy]-carbostyril enthielt, wurden nach folgender Rezeptur hergestellt:
BestandteileMenge (g) 6-[3-(Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril10 Lactose (J.P.)80 Stärke (J.P.)30 Talkum (J.P.)5 Magnesiumstearat (J.P.)1
Die obigen Komponenten wurden fein vermahlen, gerührt und ausreichend unter Ausbildung einer gleichförmigen Mischung vermischt und dann in die Gelatinekapseln einer für perorale Verabreichung geeigneten Größe gefüllt.
Herstellung von injizierbaren Lösungen
Eine sterile wäßrige Lösung für parenterale Verabreichung wird nach folgender Rezeptur erhalten:
BestandteileMenge (g) 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril1 Polyäthylenglykol (J.P.) (Molekulargewicht 4000)0,3 Natriumchlorid (J.P.)0,9 Polyoxyäthylensorbitmonooleat (J.P.)0,4 Natriummetabisulfit0,1 Methyl-p-hydroxybenzoat (J.P.)0,18 Propyl-p-hydroxybenzoat (J.P.)0,02 destilliertes Wasser für Injektionszwecke100 ml
Eine Mischung aus Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p- hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit und Natrimchlorid wird unter Rühren mit der halben Menge des destillierten Wassers bei 80°C gekühlt. Die Lösung wird auf 40°C gekühlt und dann gibt man 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril, Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylensorbitmonooleat in der genannten Reihenfolge zu der Lösung. Zu dieser Lösung gibt man weiteres Wasser für destillierte Zwecke, bis auf das Endvolumen. Die Lösung wird dann durch sterile Filtration mit einem geeigneten Filterpapier sterilisiert.
Die pharmakologischen Prüfungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend gezeigt.
Pharmakologischer Versuch Nr. 1 Plättchenaggregationsinhibierende Wirkung
Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird gemessen unter Verwendung eines AG-II-Aggregometers unter Anwendung eines Verfahrens, das dem von G.R. Born (Nature, 927-929 (1962)) ähnlich ist. Die Blutprobe für diesen Versuch ist eine ¹/₉ (Volumen) Mischung von Natriumcitrat und dem von einem Kaninchen gesammelten Gesamtblut. Diese Probe wird 10 Minuten auf einer Zentrifuge mit 1000 Upm getrennt, wobei man ein plättchenreiches Plasma (PRP) erhält. Dieses PRP wird abgetrennt und die rückständige Blutprobe wird weitere 15 Minuten mit 3000 Upm zentifugiert, wobei man ein plättchenarmes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Brecher- Clonkite-Methode berechnet und das PRP wird mit dem PPP unter Ausbildung einer PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von 300 000/mm³ für den Adenosindiphosphat (ADP)- induzierten Aggregationstest gesammelt. Man stellt auch eine PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von 450 000/mm³ für den kollageninduzierten Aggregationstest her.
Eine 0,6 ml Probe des PRP gibt man zu 0,01 ml einer Lösung der Testverbindung einer vorbestimmten Konzentration und man läßt die Mischung bei 37°C 1 Minute in einem Thermostaten. Dann gibt man zu der Mischung 0,07 ml einer ADP- oder Kollagenlösung. Die Durchlässigkeit dieser Mischung wird bestimmt und die Veränderung der Durchlässigkeit wird mittels des Aggregometers bei einer Rührgeschwindigkeit von 1100 Upm aufgezeichnet. Zur Herstellung der ADP- oder Kollagenlösung wird ein Auren-Beronal-Puffer (pH 7,35) verwendet. ADP wird auf eine Konzentration von 7,5 × 10-5 M eingestellt und die Kollagenlösung wird hergestellt, indem man 100 mg Kollagen mit 5 ml des Puffers trituriert und die überstehende Lösung als Kollageneinleiter verwendet. Adenosin und Acetylsalicylsäure werden als Vergleich in dem ADP-induzierten Aggregationstest bzw. dem kollageninduzierten Aggregationstest verwendet. Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird ausgedrückt in % Inhibierung hinsichtlich des Aggregationsgrades der Vergleiche. Der Aggregationsgrad wird nach folgender Formel berechnet:
worin bedeuten:
a:Durchlässigkeit von PRP b:Durchlässigkeit von PRP, enthaltend eine Testverbindung und einen Aggregationseinleiter c:Durchlässigkeit von PPP
Die inhibierende Wirkung der geprüften Verbindungen auf die kollageninduzierte Aggregation in Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt und die Wirkung auf ADP-induzierte Aggregation in Tabelle 2. Die folgenden Verbindungen wurden geprüft:
Geprüfte Verbindungen Erfindungsgemäße Verbindungen (Nr. 1-16)
1. 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
2. 6-[3-(1-Isopropyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
3. 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
4. 6-[3-(1-Benzyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
5. 6-[3-(1-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
6. 6-[3-(1-Cyclooctyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
7. 6-[4-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-butoxy]-carbostyril
8. 1-Methyl-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
9. 6-[3-(1-Phenyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
10. 4-Methyl-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
11. 5-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
12. 1-Benzyl-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
13. 1-Allyl-6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
14. 1-Acetyl-6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbos-tyril
15. 6-[1-(4-Ethylphenyltetrazol-5-yl)-methoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
16. 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-- 3,4-dihydrocarbostyril
Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen) (Nr. 17-26)
17. Acetylsalicylsäure
18. 6-[3-(5-Methylthiotetrazol-1-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
19. 6-[3-(5-Methylthiotetrazol-2-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
20. 6-[3-(Tetrazol-1-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
21. 5-(2-Piperidinoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
22. 5-(2-Morpholinoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
23. 5-(3-Piperindiopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
24. 6-(2-Morpholinoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
25. 7-(3-Piperidinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
26. 8-(2-Piperidinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
Erfindungsgemäße Verbindungen (Nr. 27-45)
27. 6-[3-(1-Ethyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril
28. 7-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
29. 6-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-methoxycarbostyril
30. 6-[3-(1-Benzyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
31. 6-[3-(1-Phenyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
32. 4-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]carbostyril
33. 8-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
34. 1-Ethyl-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbost-yril
35. 6-[4-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
36. 6-[3-(1-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyr-il
37. 6-[3-{1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]tetrazol-5-yl}propoxy]carbostyril
38. 1-Methyl-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbos-tyril
39. 1-Allyl-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbost-yril
40. 6-[4-(1-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l
41. 6-{4-[1-(4-Nitrophenyl)tetrazol-5-yl)-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
42. 6-[5-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-penzyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril
43. 6-{4-[1-(2-Cyclohexylethyl)tetrazol-5-yl)-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
44. 6-[3-(1-Cycloheptyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
45. 6-[3-(1-Cycloheptyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
46. 6-(1-Benzyltetrazol-5-yl)methoxycarbostyril
47. 6-[3-(1-Cyclopentyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril
48. 6-[1-(2-Chloro-4-nitrophenyl)tetrazol-5-yl-methoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril
49. 6-{3-[1-(3-Cyclohexylpropyl)tetrazol-5-yl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
50. 6-{3-[1-(β-3,4-Methylendioxyphenethyl)-tetrazol-5-yl]-propoxy}carbostyril
51. 6-{3-[1-(β-4-Dimethylaminophenethyl)-tetrazol-5-yl]-propoxy}carbostyril
52. 1-Benzoyl-5-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl-methoxy)-3,4-dihydrocarbostyr-il
Tabelle 1
Tabelle 2
Pharmakologischer Versuch Nr. 2 Prüfung der hemmenden Wirkung gegen cyclische AMP-Phosphodiesterase
Die hemmende Wirkung gegen cyclische AMP-Phosphodiesterase wurde nach der Aktivitätsmethode, die in Biochimica et Biophysica Acta, 429, 485-497 (1976) und in Biochemical Medicine, 10, 301-311 (1974) beschrieben wird, geprüft.
Zur Bestimmung der hemmenden Aktivität gegen cyclische AMP-Phosphodiesterase wurden 10 ml einer Lösung, die durch Zugabe von 1 mmol MgCl₂ zu 50 mmol tris-Hydrochlorsäure- Puffer mit einem pH von 7,4 zu den Plättchen gegeben, die durch weiteres Zentrifugieren des vorher erwähnten Kaninchen- PRP mit 3000 Ump während 10 Minuten erhalten worden war, und die erhaltenen Plättchen wurden auf einem mit Polytetrafluoräthylen beschichteten Homogenisator zermahlen. Anschließend wurde zweimal gefroren und wieder aufgetaut und mit einem 200 Watt Überschallwellenzerkleinerer eine 300sekündige Behandlung durchgeführt. Nach weiterem 60minütigem Zentrifugieren mit 100 000 g wurde die überstehende Flüssigkeit gesammelt und als Rohenzymlösung verwendet.
10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden auf eine 1,5 × 20cm DEAE-Zellulosesäule gegeben, die zuvor mit 50 mmol tris-Acetat-Puffer (pH6,0) und anschließend mit 50 mmol tris-Acetat-Puffer gewaschen und eluiert worden war, gegeben und diese Pufferlösung wurde eine Lineargradienteneluierung mit 0 bis 1 Mol Natriumacetat-tris-Acetat-Puffer unterworfen. Die Fließgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min wobei 5 ml einer jeden Fraktion abgezogen wurden. Dieses Verfahren ergab eine Fraktion mit einer niedrigen Aktivität von weniger als 2 n Mol/ml/min bei einer hohen (100 µmol) cyclischen AMP-Substratkonzentration und einer noch hohen Aktivität von mehr als 100 p Mol/ml/min mit (0,4 µmol) cyclischer AMP-Substratkonzentration. Diese Fraktion wurde als cyclische AMP-Phosphodiesterase verwendet.
0,1 ml einer wäßrigen Lösung der jeweils zu prüfenden Verbindung einer bestimmten Konzentration wurden mit 40 mmol tris-Hydrochlorsäure-Puffer (pH 8,0, enthaltend 50 µg Rinderserumalbumin und 4 mmol MgCl₂), enthaltend, vorbestimmt 0,4 µmol cyclisches AMP (Tritium-cyclisches AMP), vermischt und 0,2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet
0,2 ml der oben beschriebenen cyclischen AMP-Phosphodiesterase einer vorbestimmten Konzentration wurden zu der Substratlösung gegeben und die Mischung wurde bei 30°C 20 Minuten umgesetzt, wobei man Tritium-5′-AMP aus dem Tritium-cyclischen AMP erhielt.
Das Reaktionssystem wurde dann in ein siedendes Wasserbad während 2 Minuten zum Abbrechen der Reaktion eingetaucht und die erhaltene Reaktionslösung wurde mit Eiswasser gekühlt und zur Umwandlung des gebildeten Tritium-5′-AMP in Tritiumadenosin wurden zu der Lösung 0,05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5′-Nucleotidase gegeben und bei 30°C 10 Minuten umgesetzt. Die gesamte Menge dieser Reaktionslösungen wurde dann auf eine Kationenaustauschsäule (AG 500 W × 4, 200 bis 400 Maschen, hergestellt von der Bio-Rad Co., Kolonnengröße (0,5 × 1,5 cm) gegeben und das gebildete Tritiumadenosin allein wurde von der Säule aufgenommen, die dann mit 6 ml destilliertem Wasser gewaschen und mit 1,5 ml 3 n Ammoniakwasser eluiert wurde. Zu der gesamten Menge des Elutionsmittels wurden 10 ml eines Triton-Toluol-Scintillators gegeben und das gebildete Tritiumadenosin wurde durch Flüssigscintillationszählung zur Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität gemessen.
Auf diese Weise wurde die Phosphodiesteraseaktivierungszahl (Vs) der geprüften Verbindung bei der jeweiligen Konzentration bestimmt und der Phosphodiesterasehemmungsgrad (%) wurde bestimmt aus der Aktivierungszahl (Vs) und der Kontrollzahl (Vc) (die man aus Wasser, das keine Testverbindung enthielt, erhalten hatte), nach folgender Gleichung:
Tabelle 3
Der pharmakologische Versuch zur Prüfung der Hemmwirkung gegen cyclische AMP-Phosphodiesterase auf den Seiten 49 bis 51 wurde wiederholt und die 50%ige Inhibierungskonzentration (IC50[M]) der Testverbindung bei der Hemmung der cyclischen AMP-Phosphodiesterase wurde durch Bestimmung der Phosphodiesterase-Hemmwirkung (%) bei den Konzentrationen von 10-6 bis 10-9 Molen erhalten.
Es wurden folgende Daten erzielt:
Tabelle 3′
Pharmakologischer Versuch Nr. 3 Prüfung der erhöhenden Wirkung des cerebralen Blutflusses
Die erhöhende Wirkung des cerebralen Blutflusses wurde nach einem Verfahren bestimmt, das ähnlich dem in Journal of Surgical Research, 8/10, Seiten 475-481 (1968) beschrieben ist. Ein Bastardhund (männlich, 12 bis 20 kg Körpergewicht) wurde auf dem Bauch liegend festgehalten und wurde mit 20 ml/kg Pentobarbitalnatrium anästhesiert und mit einer Zwangsatmung mit einer Frequenz von 20 Atemzügen/Minute beatmet. Der Schädel wurde geöffnet und der Knochen entfernt und die Sinusvene freigelegt und das venöse Blut wurde aus den Venen mittels einer Kanüle entnommen. Die Menge des venösen Blutflusses wurde durch einen elektromagnetischen Blutflußmesser und dann unter Verwendung eines Tropfenzählers, der die Anzahl der Bluttropfen pro 10 Sekunden maß, bestimmt.
Die erhöhende Wirkung des cerebralen Blutflusses wurde berechnet durch einen Vergleich der Zahl der Bluttropfen in 30 Sekunden bei der Spitze der Erhöhung, die vor und nach der Verabreichung der zu prüfenden Verbindung auftrat. Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde in Dimethylformamid gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und durch eine Kanüle, die in die Profunda-femoris-vene eingeführt war, zugeführt.
Als Vergleichsverbindung wurde Papaverin verwendet.
Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Pharmakologischer Versuch Nr. 4 Prüfung der hypotonischen Wirkung
Die hypotonische Wirkung der Verbindungen wurde durch Messung des maximalen Blutdrucks bei den Versuchstieren nach der Schwanz-Manschetten-Methode bestimmt.
Die folgenden beiden Arten von Versuchstieren wurden verwendet:
(1) Goldblatt-Ratten, die durch Unterdrückung der Nierenfunktion hypertonisch gemacht worden waren (RHR)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 180 g wurden mit Äther betäubt und die linke renale Arterie wurde mit einer Silberklammer mit einem 0,2 mm inneren Durchmesser abgebunden, während die rechtsseitige renale Arterie unverändert gelassen wurde. 4 Wochen nach diesem Eingriff wurden Ratten mit einem maximalen Blutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und vorher über Nacht ohne Futter gelassen.
(2) Durch Deoxycorticosteronacetat (DOCA)/Kochsalzlösung hypertonisch gemachte Ratten (DHR)
Männliche Wistar Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 170 g wurden mit Äther betäubt und die linke Niere wurde ausgeschält. Eine Woche nach der Operation wurden 10 mg/kg DOCA subkutan einmal wöchentlich injiziert und als Trinkwasser wurde eine 1%ige wäßrige NaCl-Lösung gegeben. 5 Wochen nach der Operation wurden Ratten mit einem maximalen Blutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht ohne Futter gelassen.
Jeder der zu prüfenden Verbindungen wurde oral verabreicht und der Blutdruck wurde vor der Verabreichung und 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung gemessen.
Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
Der Blutdruck wurde mit einem Aufzeichnungsinstrument und einem Elektrosthygmomanometer gemessen.
Prüfung der akuten Toxizität
Die zu prüfenden Verbindungen wurden Mäusen oral verabreicht und die LD50 (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Nachfolgend wird die Herstellung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsverbindungen beschrieben.
Herstellung der Ausgangsverbindungen Referenzbeispiel 1
Zu 200 ml trockenem Benzol wurden 30,6 g N-γ-Chlorobutyryl- cyclohexylamin gegeben. Durch Eiskühlung von außen wurde die Innentemperatur des Gefäßes auf unterhalb 20°C gehalten.
Prüfung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität (i. p.) wurde an Mäusen vom ICR-Stamm festgestellt. Die Werte für LD50 (mg/kg) der Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle 6′ gezeigt.
geprüfte VerbindungLD50 (mg/kg) Nr.männliche Mäuse (i. p.)  1<1,000  2<1,000  4<1,000  5<1,000  6<1,000  8<1,000  9<1,000 10<1,000 11<1,000 18 (Vergleich)<500 35<2,000
und dann wurden 30 g PCl₅ unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührte man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und das Reaktionsgemisch wurde dann auf die Hälfte eingedampft bei einer Badtemperatur unterhalb 50°C. Zu diesem konzentrierten Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 140 ml Benzol, enthaltend 10% HN₃, unter Rühren während 90 Minuten gegeben, wobei die Innentemperatur unterhalb 15°C gehalten wurde. Anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer 5%igen wäßrigen NaHCO₃-Lösung und mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels wurde die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wurde aus Wasser enthaltendem Isopropanol umkristallisiert, wobei man 28 g 1-Cyclohexyl-5-γ-chloropropyltetrazol als farblose nadelförmige Kristalle erhielt, die bei 82 bis 85°C schmelzen.
Referenzbeispiel 2
Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Referenzbeispiel 1 erhält man 1-Äthyl-5-γ-chloropropyltetrazol als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 160 bis 163°C/2,0 mmHg.
Referenzbeispiel 3
Zu 150 ml trockenem Benzol gibt man 17,6 g N-Chloroacetylcyclohexamin. Die Innentemperatur des Gefäßes wird durch Eiskühlung unterhalb 15°C gehalten und dann werden 24 g Phosphorpentachlorid (PCl₅) unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert die Reaktionsmischung auf die Hälfte des Volumens durch Eindampfen bei einer Badtemperatur unterhalb 50°C. Zu dem konzentrierten Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise 100 ml Benzol, enthaltend 10% HN₃, unter Rühren während 20 Minuten, wobei die Innentemperatur unterhalb 15°C gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Dann wird die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt. Das erhaltene Konzentrat wird mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser, einer 5%igen wäßrigen NaHCO₃- Lösung, 5%iger Chlorwasserstoffsäure und dann wieder Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über Na₂SO₃ getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtrieren entfernt und die Mutterlauge wird konzentriert und der Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 16,1 g 1-Cyclohexyl-5-chloromethyltetrazol in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhält, die bei 101 bis 103,5°C schmelzen.
Referenzbeispiele 4 bis 13
Man arbeitet wie in Beispiel 3, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Beispiel 1
Zu 200 ml Dimethylformamid gibt man 3,2 g 6-Hydroxycarbostyril, 3,3 g Kaliumcarbonat und 7,7 g 1-Cyclohexyl-5-γ-chloropropyltetrazol und rührt bei 70 bis 80°C 4 Stunden. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 300 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wird mit verdünnter wäßriger NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtrieren abgetrennt und die Mutterlauge wird konzentriert und der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 3,54 g 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)- propoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhält, die bei 211 bis 212°C schmelzen.
Beispiel 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man 6-[3-(1-Äthyltetrazol- 5-yl)-propoxy]-carbostyril in Form von schwachgelben pulvrigen Kristallen erhält, die bei 179 bis 181,5°C schmelzen.
Beispiel 3
Zu 100 ml Isopropanol werden 2,63 g 6-Hydroxy-1-methyl- carbostyril und 2,64 ml 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) gegeben und unter Rühren rückflußbehandelt. Dann gibt man tropfenweise während 10 Minuten 100 ml einer Isopropanollösung, enthaltend 5,7 g 1-Cyclohexyl-5-γ-jodopropyltetrazol, zu. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 5 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wird mit 300 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wird mit einer verdünnten wäßrigen NaOH-Lösung und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Nach dem Trockenen über Na₂SO₄ wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 4,8 g 1-Methyl-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhält, die bei 150 bis 151,5°C, schmelzen.
Beispiel 4
Zu 100 ml Äthanol werden 3,22 g 6-Hydroxycarbostyril und 3,51 ml 1,5-Diazobicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) gegeben und unter Rühren rückflußbehandelt. Dann gibt man tropfenweise während 90 Minuten 100 ml Äthanol, enthaltend 7 g 1-Benzyl- 5-γ-jodopropyltetrazol, zu. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluß behandelt und dann konzentriert. Der Rückstand wird mit 300 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wird mit einer verdünnten wäßrigen NaOH-Lösung, einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 4 g 6-[3-(1-Benzyltetrazol-5-yl)-propoxy]- carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen, die bei 152 bis 154°C schmelzen, erhält.
Beispiel 5 bis 41
Man arbeitet ähnlich wie in Beispiel 4, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
Beispiel 42
3,2 g 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und 3,4 g 90% DDQ werden zu 100 ml Dioxan gegeben und die Mischung wird 9,5 Stunden rückflußbehandelt und dann gekühlt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die organische Schicht wird mit einer wäßrigen gesättigten NaCO₃-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Kieselgel: Wakogel C-200; Eluiermittel : Chloroform : Methanol 10 : 1 (V/V)) und die rohen Kristalle werden aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,1 g 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]- carbolstyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhält, die bei 211 bis 212°C schmelzen.
Beispiel 43
Zu 500 ml Methanol werden 2,5 g 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)- propoxy]-carbostyril gegeben und dann gibt man 0,1 g Palladiumschwarz zu der Mischung und führt die Umsetzung unter einem Überdruck von 2,5 bar H₂ bei 50°C während 8 Stunden durch. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhält, die bei 154,5 bis 155,5°C schmelzen.
Beispiel 44
In 30 ml Dimethylformamid werden 1,8 g 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol- 5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril gelöst und unter Rühren und äußerer Eiskühlung gibt man 0,14 g NaH während 1 Stunde hinzu. Zu diesem Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise 0,41 ml Acetylchlorid. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert (3mal mit jeweils 100 ml Chloroform). Die Chloroformschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gründlich gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluiermittel : Ethylacetat) gereinigt. Die zuerst ablaufende Fraktion wird abgetrennt und konzentriert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,1 g 1-Acetyl-6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril in Form von nadelförmigen Kristallen erhält, die bei 124 bis 126,5°C schmelzen.
Beispiel 45 bis 47
Man arbeitet ähnlich wie in Beispiel 44, wobei man folgende Verbindungen erhält:
Beispiel 48
In 50 ml Dimethylformamid werden 1,8 g 6-[3-(1-Cyclohexyl- tetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril gelöst und dann werden während 30 Minuten unter äußerer Eiskühlung 0,15 g NaH in das Reaktionsgefäß gegeben. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise 0,52 ml Allylbromid und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird die Mutterlauge konzentriert und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und dann konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluiermittel : Chloroform-Methanol (50 : 1)) gereinigt. Das Eluat wird konzentriert und der Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,2 g 1-Allyl-6-[3-(1- cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhält, die bei 102 bis 103,5°C schmelzen.
Beispiele 49 bis 51
Man arbeitet ähnlich wie in Beispiel 48, wobei man folgende Verbindungen erhält:
Beispiele 52 bis 54
Man arbeitet ähnlich wie in Beispiel 4, wobei man folgende Verbindungen erhält:

Claims (9)

1. Tetrazolylakoxycarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) worin bedeutenR¹ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Allylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methoxygruppen substituierte Benzoylgruppe oder eine Benzylgruppe; R²ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe; R³eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine Cyclohexylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitrogruppe(n), Chloratom(e) oder Ethylgruppe(n) substituiert ist oder eine gegebenfalls durch eine oder mehrere Methoxygruppe(n), Methylendioxygruppe(n) oder Dimethylaminogruppe(n) substituierte Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; Aeine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst entweder eine Einfach- oder Doppelbindung ist und die Substitutionsstellung der Gruppe im Carbostyrilgerüst entweder in der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung vorliegt, mit dem Proviso, daß das Carbostyrilgerüst nur durch eine solche Gruppe substituiert ist.
2. 6-[3-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril
3. 6-[3-(1-Phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril
4. 6-[3-(1-Cyclohexylmethyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril
5. 6-[3-(1-Cyclooctyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril
6. 6-[4-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]carbostyril
7. 6-[4-(1-Cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Hydroxycarbostyril- Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R¹, R² die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4- Stellung des Carbostyrilgerüstes und die Substitutionsstellung der OH-Gruppen die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Tetrazolderivat der allgemeinen Formel (III) worin R³ und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57156469A (en) * 1981-03-19 1982-09-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preparation of tetrazole derivative
JPS57183761A (en) * 1981-04-30 1982-11-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS5859980A (ja) * 1981-10-05 1983-04-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS5877880A (ja) * 1981-11-05 1983-05-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd テトラゾ−ル誘導体
DE3225169A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mikrobizide und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen
US4803162A (en) * 1984-05-15 1989-02-07 Fluorodiagnostic Limited Partners Composition, article and process for detecting a microorganism
CA1292234C (en) * 1984-05-29 1991-11-19 Simon Fraser Campbell Heterocyclic-substituted quinolone inotropic agents
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
JPH0681727B2 (ja) * 1986-04-02 1994-10-19 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
KR940000785B1 (ko) * 1986-04-02 1994-01-31 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법
JPH0681752B2 (ja) * 1986-04-02 1994-10-19 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
DK167187A (da) * 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
JP2753622B2 (ja) 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5064837A (en) * 1989-11-13 1991-11-12 Schering Corporation 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
WO1991010419A1 (en) * 1990-01-08 1991-07-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Hair tonic and dressing composition
TW201305B (de) * 1991-04-03 1993-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd
CA2093633A1 (en) * 1991-08-23 1993-02-24 Seiji Sato Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent
JPH0776521A (ja) * 1993-09-07 1995-03-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 気道炎症抑制剤
US6187790B1 (en) 1999-03-04 2001-02-13 Neal R. Cutler Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction
US20030045547A1 (en) 2001-05-02 2003-03-06 Shinji Aki Process for producing carbostyril derivatives
JP4060523B2 (ja) * 1999-11-24 2008-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体の製造法
US6515128B2 (en) 2000-03-20 2003-02-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing cilostazol
WO2001070697A1 (en) 2000-03-20 2001-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing 6-hydroxy-3,4-dihydroquinolinone, cilostazol and n-(4-methoxyphenyl)-3-chloropropionamide
US6825214B2 (en) 2000-08-14 2004-11-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Substantially pure cilostazol and processes for making same
JP3845059B2 (ja) * 2000-08-14 2006-11-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド シロスタゾールの製造方法
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US20050101631A1 (en) * 2002-08-01 2005-05-12 Otsuka Pharmaceuticals Company Process for producing carbostyril derivatives
US7399864B2 (en) * 2001-05-02 2008-07-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing carbostyril derivatives
JP2003063965A (ja) * 2001-06-13 2003-03-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 注射用シロスタゾール水性製剤
US6531603B1 (en) * 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) * 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6660864B2 (en) * 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
WO2003002121A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Aaipharma, Inc. Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4-dihydro-2(1h)-quinolinone
US6573382B2 (en) * 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
WO2003002529A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Aaipharma, Inc. Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4-dihydro-2(1h)-quinolinone
US6596871B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
DK1489080T3 (da) * 2002-09-10 2011-04-04 Otsuka Pharma Co Ltd Fremgangsmåde til frembringelse af cilostazol
US6743806B2 (en) * 2002-10-23 2004-06-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Active oxygen scavenger
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
TWI323660B (en) * 2003-02-25 2010-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Pten inhibitor or maxi-k channels opener
ITMI20031670A1 (it) * 2003-08-26 2005-02-27 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Processo per la preparazione di cilostazolo e di suoi intermedi.
IL167483A (en) * 2004-03-16 2011-04-28 Chemagis Ltd Process for obtaining highly pure cilostazol
US20050255155A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Modified release cilostazol compositions
WO2006030301A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol- containing pharmaceutical composition based on particles of less than 50 micrometers
CN100462360C (zh) * 2005-08-15 2009-02-18 上海立科药物化学有限公司 N-环己基-5-(4-氯丁基)-1h-四氮唑的合成方法
BRPI0616223A2 (pt) 2005-09-15 2011-06-14 Otsuka Pharma Co Ltd combinaÇço de fÁrmacos
US20070105898A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Apotex Pharmachem Inc. Process for the production of cilostazol
AR065588A1 (es) 2007-03-09 2009-06-17 Otsuka Pharma Co Ltd Un medicamento para tratar enfermedad pulmonar obstructiva cronica
TW200848041A (en) 2007-03-30 2008-12-16 Otsuka Pharma Co Ltd A medicament for treating schizophrenia comprising cilostazol
WO2008133949A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Analogues of cilostazol
US8349817B2 (en) * 2007-04-25 2013-01-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Analogues of cilostazol
US20100298375A1 (en) 2007-05-22 2010-11-25 Heii Arai medicament comprising a carbostyril derivative and donepezil for treating alzheimer's disease
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (de) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2194048A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-09 Dirk Sartor Nitratester zur Behandlung von vaskularen und metabolischen Krankheiten
WO2011158110A2 (en) 2010-04-28 2011-12-22 Nuformix Limited Cilostazol cocrystals and compositions
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6251038B2 (ja) 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
EP2958577A2 (de) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylat-cyclase-rezeptoragonisten zur verwendung bei der darmreinigung
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
EP2970384A1 (de) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonisten der guanylatcyclase und deren verwendungen
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
KR20160042039A (ko) 2013-08-09 2016-04-18 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2470084A (en) * 1945-09-25 1949-05-17 Bilhuber Inc E Substituted alpha-halogen alkyl tetrazoles and process for obtaining the same
US2470085A (en) * 1947-03-07 1949-05-17 Bilhuber Inc E Substituted amino alkyl tetrazoles
AR207554A1 (es) * 1972-12-02 1976-10-15 Otsuka Pharma Co Ltd Procedimiento para producir derivados de 3-alquil-5-((3,4-dihidro-5-carbostiril)oximetil)-oxazolidinona-(2)
JPS5310986B2 (de) * 1974-02-05 1978-04-18
JPS5310989B2 (de) * 1974-04-25 1978-04-18
US4070470A (en) * 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
FI58329C (fi) * 1974-11-08 1981-01-12 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av i 8-staellning substituerade 5-(3'-alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-3,4-dihydrokarbostyrilderivat
US4129565A (en) * 1975-07-11 1978-12-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Isocarbostyril derivatives
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
JPS52116482A (en) * 1976-03-24 1977-09-29 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivatives and its preparation
JPS5430183A (en) * 1977-08-10 1979-03-06 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivative

Also Published As

Publication number Publication date
PT70136A (en) 1979-09-01
BE878548A (fr) 1979-12-17
JPS5535019A (en) 1980-03-11
FI792699A (fi) 1980-03-02
FI68398C (fi) 1985-09-10
NO792829L (no) 1980-03-04
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AT364363B (de) 1981-10-12
NO153177C (no) 1986-01-29
AR229342A1 (es) 1983-07-29
DK158788B (da) 1990-07-16
FI68398B (fi) 1985-05-31
FR2434809A1 (fr) 1980-03-28
GB2033893A (en) 1980-05-29
AU538410B2 (en) 1984-08-16
AU5039779A (en) 1980-03-06
MX6749E (es) 1986-06-25
NO153177B (no) 1985-10-21
DE2934747A1 (de) 1980-03-13
CA1139761A (en) 1983-01-18
JPS6155514B2 (de) 1986-11-28
PH18452A (en) 1985-07-18
NL183888C (nl) 1989-02-16
ATA584579A (de) 1981-03-15
GB2033893B (en) 1982-12-01
US4277479A (en) 1981-07-07
SE432252B (sv) 1984-03-26
FR2434809B1 (de) 1982-09-17
IT1119929B (it) 1986-03-19
ES483792A1 (es) 1980-09-01
NL7906523A (nl) 1980-03-04
SE7907236L (sv) 1980-03-02
DK363179A (da) 1980-03-02
CH641799A5 (de) 1984-03-15
DK158788C (da) 1990-12-10
ZA794627B (en) 1980-08-27
IT7968748A0 (it) 1979-08-31

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