EP0000113B1 - Dihydropyridazone, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel sowie Dihydropyridazone zur Verwendung für therapeutische Behandlung - Google Patents

Dihydropyridazone, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel sowie Dihydropyridazone zur Verwendung für therapeutische Behandlung Download PDF

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EP0000113B1
EP0000113B1 EP78100001A EP78100001A EP0000113B1 EP 0000113 B1 EP0000113 B1 EP 0000113B1 EP 78100001 A EP78100001 A EP 78100001A EP 78100001 A EP78100001 A EP 78100001A EP 0000113 B1 EP0000113 B1 EP 0000113B1
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EP
European Patent Office
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formula
methyl
compound
dihydropyridazone
phenyl
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EP78100001A
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EP0000113A1 (de
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Rolf Dr. Lebkuecher
Marco Dr. Thyes
Horst Dr. Koenig
Hans Dieter Dr. Lehmann
Josef Dr. Gries
Dieter Dr. Lenke
Johannes Dr. Kunze
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to 6- (p-acylaminophenyl) -4,5-dihydropyridazone- (3), its preparation and pharmaceutical preparations which contain 6- (p-acylaminophenyl) -4,5-dihydropyridazone- (3).
  • Alkyl radicals for R ' are in particular methyl, ethyl and propyl.
  • Halogen radicals substituted alkyl radicals for R 2 when R 'represents a hydrogen atom are, for example, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 1-chloropropyl, 1-bromopropyl, 1-fluoropropyl, 1-iodopropyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 3-bromopropyl, 3-fluoropropyl, 3-iodopropyl, 1-chloroisopropyl, 1-bromoisopropyl, 1-iodoisopropyl, 2-chloroisopropyl, 2-bromoisopropyl, 1-chlorobutyl, 1-bromobutyl, 1- Fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 4-bromobut
  • R 2 may also contain, for example, chloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, iodomethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 1-fluoroethyl or 1-iodoethyl in addition to the meanings mentioned above.
  • R 1 is hydrogen or methyl and R 2 , when R 1 is hydrogen, is an alkyl radical having 3 or 4 carbon atoms or a ⁇ -halogenoethyl radical which is substituted by a halogen atom, in particular a chlorine or bromine atom, or, if R 1 is methyl, means an alkyl radical having 1 to 4 C atoms which is substituted by a halogen atom, in particular a chlorine or bromine atom.
  • the compounds of formula I can be prepared by using a compound of formula II in which R 1 has the meanings given for formula I, with an acylating agent of the formula III in which R 2 has the meanings given for formula I and represents Y OH, chlorine, bromine, a lower alkoxy radical or OCOR 2 , in a manner known per se.
  • appropriate acylating agents are the corresponding carboxylic acids, carboxylic acid halides, in particular chlorides and bromides, carboxylic esters, in particular methyl and ethyl esters, and the corresponding carboxylic anhydrides.
  • the acylation is carried out under conditions which are customary per se.
  • using at least an equimolar amount of the acylating agent advantageously in the presence of a solvent and, if appropriate, in the presence of an auxiliary base at temperatures between 0 ° C. and 160 ° C. optionally at the boiling point of the reaction mixture and optionally using pressure.
  • Suitable solvents are solvents which are inert under the reaction conditions, such as aromatic hydrocarbons, for example benzene or toluene, cyclic aliphatic ethers, such as dioxane, or dialkylformamides, such as dimethylformamide.
  • aromatic hydrocarbons for example benzene or toluene
  • cyclic aliphatic ethers such as dioxane
  • dialkylformamides such as dimethylformamide.
  • Auxiliary bases as acid-binding agents are expediently inorganic bases, such as sodium or potassium carbonate, sodium or potassium hydrogen carbonate, or tertiary organic amines, such as triethylamine.
  • the preparation of the 6- (p-acylaminophenyl) -4,5-dihydropyridazone- (3) of the formula is illustrated by the following formula scheme: Accordingly, in a further embodiment, the compounds of the formula I are prepared by using a compound of the formula IV in which R 'has the meanings given for formula I with an acylating agent of the formula III in which R 2 and Y have the meanings given above, acylated under the conditions given above and the acyl compound V obtained cyclized with hydrazine.
  • This ring closure reaction with hydrazine or hydrazine hydrate is advantageously carried out with an equimolecular amount of hydrazine in a solvent, in particular a lower alcohol, such as methanol, ethanol or propanol, a cyclic ether, such as dioxane, or a dialkylformamide, such as dimethylformamide, at temperatures from 60 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C, performed.
  • a solvent in particular a lower alcohol, such as methanol, ethanol or propanol, a cyclic ether, such as dioxane, or a dialkylformamide, such as dimethylformamide
  • the compounds of the formula in which R 'is not hydrogen have an asymmetric carbon atom in the 5-position and are present as racemates.
  • the present invention is intended to include the enantiomers. If a separation is desired, this is expediently carried out at the stage of a compound of the formula II using conventional methods using an optically active acid, such as dibenzoyltartaric acid or camphor-10-sulfonic acid, via the formation of diastereomeric salts.
  • Platelet-rich plasma is obtained by centrifugation (300 g, 10 min duration at 4 ° C) of venous citrate blood.
  • the platelet aggregation is measured photometrically with the addition of MgCl 2 (final concentration 10 mmol / l) and collagen Stago (final concentration 0.02 mg / ml) in the Born aggregometer Mk 3.
  • the maximum change in extinction / sec is used as the aggregation measure.
  • the aggregation-inhibiting activity of the substances is tested after an incubation period of 10 minutes.
  • the concentration which causes 50% inhibition of the aggregation is determined as EC 50%.
  • the substances are administered orally to groups of 10-15 male Sprague-Dawley rats (200-250 g). 2-4 hours after the application, blood is drawn under ether anesthesia and platelet-rich plasma is obtained by centrifugation. The collagen aggregation is measured as indicated above.
  • the ED 33% is the dose which inhibits the platelet aggregation induced by collagen by 33%.
  • Groups of 4-8 male spontaneously hypertensive Okamoto rats (270-340 g) are administered orally.
  • the systolic blood pressure is measured without blood using piezocrystal sensors.
  • the ED 20% is determined taking into account the values of untreated control animals, the dose that reduces the systolic pressure by 20%.
  • the effective doses or concentrations were calculated from the linear relationships between the logarithms of the doses or concentrations and the effect using the regression analysis.
  • Acetylsalicylic acid served as the reference substance for inhibiting platelet aggregation, and dihydralazine for the hypotensive effect.
  • Example 5 shows that the very strong inhibition of platelet aggregation can also be determined after oral administration.
  • the substance also lowers the blood pressure of spontaneously hypertensive rats by 20% in the low oral dose of 1.2 mg / kg.
  • the acute toxicity of Example 5 is slightly less than that of acetylsalicylic acid and dihydralazine.
  • the present invention accordingly also relates to therapeutic agents or preparations which, in addition to conventional carriers and diluents, contain the new compounds of the formula 1 as active ingredient, and also these compounds or else compounds of the formula I in which, when R 'is hydrogen, R 2 is a halomethyl or a-haloethyl radical, for use as antihypertensives and for the prophylaxis and therapy of thromboembolic disorders.
  • the therapeutic agents or preparations are prepared in a known manner with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries according to the desired type of application with a suitable dosage. In humans, doses of 1 to 100 mg are possible, oral administration being preferred.
  • Dosage forms that are suitable for oral administration are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions, suspensions or depot forms.
  • the compounds to be used according to the invention are processed with the carriers customary in pharmaceutical pharmacy.
  • the corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, polyvinylpyrrolidone, mannitol, calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch, alginic acid or polyvinylpyrrolidone, binders such as starch or gelatin, lubricants , such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the coated tablet cover can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • the active ingredient is moistened with polyvinylpyrrolidone in 10% strength aqueous solution, passed through a sieve with a mesh size of 1.0 mm and dried at 50.degree. These granules are mixed with polyethylene glycol (mean MW 4,000), hydroxypropylmethyl cellulose, talc and magnesium stearate and pressed into tablets of 240 mg each.
  • the mixture of the active substance with lactose and corn starch is granulated with an 8% aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone through a 1.5 mm sieve, dried at 50 ° C. and again passed through a 1.0 mm sieve.
  • the granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed to dragee cores.
  • the dragee cores obtained are coated in a conventional manner with a casing which consists essentially of sugar and talc.

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Description

  • Die Erfindung betrifft 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3), ihre Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) enthalten.
  • Es wurde gefunden, daß im Acylrest durch ein Halogenatom substituierte 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) der Formel I
    Figure imgb0001
    in der für R' Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht und R2, wenn für R' ein Wasserstoffatom steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest oder, wenn für R' ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Alkylreste für R' sind insbesondere Methyl, Äthyl und Propyl. Durch Halogen substituierte Alkylreste für R2, wenn für R' ein Wasserstoffatom steht, sind beispielsweise 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Fluoräthyl, 2-Jodäthyl, 1-Chlorpropyl, 1-Brompropyl, 1-Fluorpropyl, 1-Jodpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 3-Jodpropyl, 1-Chlorisopropyl, 1-Bromisopropyl, 1-Jodisopropyl, 2-Chlorisopropyl, 2-Bromisopropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Brombutyl, 1-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 4-Fluorbutyl, 1-Chlorisobutyl, 1-Bromisobutyl, 2-Chlorisobutyl, 1-Chlor-sec-butyl, 1-Brom-sec-butyl, 3-Chlor-sec-butyl, Chlortertiärbutyl, Bromtertiärbutyl, 1-Chloramyl, 1-Bromamyl, 5-Bromamyl, 1-Athyl-1-chlorpropyl, 1-Athyl-1-brompropyl.
  • Für den Fall, daß für R1 ein Alkylrest steht, kommen für R2 neben den oben genannten Bedeutungen noch beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Jodmethyl, 1-Chloräthyl, 1-Bromäthyl, 1-Fluoräthyl oder 1-Jodäthyl in Betracht.
  • Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen R1 Wasserstoff oder Methyl und R2, wenn R1 Wasserstoff ist, einen durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierten Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen oder einen β-Halogenäthylrest, oder, wenn R1 Methyl ist, einen durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II
    Figure imgb0002
    in der R1 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Acylierungsmittel der Formel III
    Figure imgb0003
    in der R2 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat und für Y OH, Chlor, Brom, ein niederer Alkoxyrest oder OCOR2 steht, in an sich bekannter Weise umsetzt.
  • Gemäß den für Y angegebenen Bedeutungen sind zweckmäßige Acylierungsmittel die entsprechenden Carbonsäuren, Carbonsäurehalogenide, insbesondere Chloride und Bromide, Carbonsäureester, insbesondere Methyl- und Äthylester, und die entsprechenden Carbonsäureanhydride.
  • Die Acylierung wird unter an sich üblichen Bedingungen durchgeführt. In der Regel unter Verwendung von wenigstens einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen 0°C und 160°C. gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck.
  • Als Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol oder Toluol, cyclische aliphatische Äther, wie Dioxan, oder Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, in Betracht. Hilfsbasen als säurebindende Mittel sind zweckmäßigerweise anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kalium-hydrogencarbonat, oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin.
  • Die Herstellung der 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) der Formel wird durch das folgende Formelschema veranschaulicht:
    Figure imgb0004
    Demnach werden gemäß einer weiteren Ausführungsform die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, in der R' die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Acylierungsmittel der Formel III
    Figure imgb0005
    in der R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den oben angegebenen Bedingungen acyliert und die erhaltene Acylverbindung V
    Figure imgb0006
    mit Hydrazin cyclisiert.
  • Diese Ringschlußreaktion mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat wird vorteilhaft mit einer äquimolekularen Menge Hydrazin in einem Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, einem cyclischen Äther, wie Dioxan, oder einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 60 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, durchgeführt.
  • Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel II und auch der Formel IV sind bekannt oder können unter den beispielsweise in den DT-OS 16 70 158 und 21 50 436 oder den US-PS 3 824 271 und 3 888 901 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel in denen R' ungleich Wasserstoff ist, ein asymmetrisches C-Atom in 5-Stellung aufweisen und als Racemate vorliegen. Die vorliegende Erfindung soll die Enantiomeren mit einschließen. Falls eine Trennung gewünscht wird, wird diese zweckmäßigerweise auf der Stufe einer Verbindung der Formel II nach an sich üblichen Verfahren mit einer optisch aktiven Säure, wie Dibenzoylweinsäure oder Campher-10-sulfonsäure, über die Bildung diastereomerer Salze durchgeführt.
  • Nach den genannten Verfahren werden neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen Verbindungen beispielsweise erhalten:
    • 6-(p-Bromoacetylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-(p-Bromacetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-(p-Fluoracetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-(p-Jodacetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(3-Brompropionylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(3-Fluorpropionylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(3-Jodpropionylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(2-Chlorbutyrylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(2-Chlorbutyrylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(3-Chlorbutyrylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(2-Bromvalerylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(2-Bromisovalerylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
    • 6-[p-(2-Äthyl-2-brombutyrylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
  • Weiterhin wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I und darüber hinaus auch Verbindungen der Formel in denen, wenn R' Wasserstoff ist, R2 einen Halogenmethyl- oder einen α-Halogenäthylrest bedeutet, sich durch eine starke thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und durch eine blutdrucksenkende Wirkung auszeichnen. Sie sind als Antihypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen geeignet.
  • Zur Untersuchung der pharmakodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte wurden folgende Methoden verwendet:
    • 1. Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten des Menschen in vitro
  • Thrombozytenreiches Plasma wird durch Zentrifugation (300 g, 10 min Dauer bei 4°C) von venösem Citratblut gewonnen. Die photometrische Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt unter Zusatz von MgCI2 (Endkonzentration 10 mmol/I) und von Collagen Stago (Endkonzentration 0,02 mg/ml) im Born-Aggregometer Mk 3. Als Aggregationsmaß findet die maximale Extinktionsänderung/sec Verwendung.
  • Die Prüfung der aggregationshemmenden Wirksamkeit der Substanzen wird nach einer Inkubationszeit von 10 min vorgenommen.
  • Als EC 50% wird die Konzentration bestimmt, welche eine 50%ige Hemmung der Aggregation verursacht.
    • 2. Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten der Ratte ex vivo
  • Die Substanzen werden Gruppen von 10-15 männlichen Sprague- Dawley-Ratten (200-250 g) oral appliziert. 2-4 Stunden nach der Applikation wird in Aether-Narkose Blut entnommen und durch Zentrifugation thrombozytenreiches Plasma gewonnen. Die Messung der Aggregation nach Collagen erfolgt wie oben angegeben.
  • Als ED 33% wird die Dosis bestimmt, welche die durch Collagen induzierte Thrombozytenaggregation um 33% hemmt.
    • 3. Blutdrucksenkende Wirkung an der narkotisierten Ratte
  • Zur Testung der blutdrucksenkenden Wirkung erhalten Gruppen von 3-5 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (240-280 g) in Urethan-Narkose (1,78 mg/kg i.p.) die Substanzen intraperitoneal appliziert. Die Messung des Blutdrucks in der A.carotis erfolgt über Statham-Transducer. Als ED 20% wird die Dosis bestimmt, welche den mittleren Carotisblutdruck um 20% senkt.
    • 4. Antihypertensive Wirkung an spontan hypertonen Ratten
  • Gruppen von 4-8 männlichen spontan hypertonen Okamoto- Ratten (270-340 g) werden die Substanzen oral appliziert.
  • Vor und 2 Stunden nach der Applikation wird der systolische Blutdruck unblutig mit Hilfe von Piezokristallaufnehmern gemessen.
  • Als ED 20% wird unter Berücksichtigung der Werte unbehandelter Kontrolltiere die Dosis bestimmt, welche den systolischen Druck um 20% senkt.
  • Die Berechnung der wirksamen Dosen bzw. Konzentrationen erfolgte aus den linearen Beziehungen zwischen den Logarithmen der Dosen bzw. Konzentrationen und der Wirkung mit Hilfe der Regressionsanalyse.
  • Als Referenzsubstanz für die Hemmung der Thrombozytenaggregation diente Acetylsalicylsäure, für die blutdrucksenkende Wirkung Dihydralazin.
    Figure imgb0007
    Figure imgb0008
  • Die Ergebnisse (Tabelle 1) zeigen für die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außerordentlich starke Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten des Menschen. Die Wirkung ist 291-15 900mal stärker als die des bekannten aggregationshemmenden Pharmakons Acetylsalicylsäure.
  • Außer der Hemmung der Thrombozytenaggregation tritt eine blutdrucksenkende Wirkung von unterschiedlicher Stärke auf. Die Verbindungen Beispiele Nr. 5 und Nr. 7 wirken 43 bzw. 7,6mal stärker blutdrucksenkend als das bekannte Antihypertonikum Dihydralazin. Eine Reihe weiterer Verbindungen (Beispiele 1, 3, 4, 8, 12 und 16) sind etwa ebenso aktiv wie Dihydralazin. Bei Verbindung 9 und 17, besonders aber bei Beispiel 6 ist die blutdrucksenkende Wirkung gering. Hier liegt eine hohe Spezifität der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung vor. Pharmakotherapeutisch sind Verbindungen mit thrombozytenaggregationshemmender und blutdrucksenkender Wirkung ebenso wünschenswert wie solche die thrombozytenaggregationshemmend wirken und den Blutdruck nur wenig beeinflussen.
  • An der Verbindung des Beispiels 5 (Tab. 2) wird nachgewiesen, daß die sehr starke Hemmung der Thrombozytenaggregation auch nach oraler Applikation festzustellen ist. Die Substanz senkt außerdem in der niedrigen oralen Dosis von 1,2 mg/kg den Blutdruck spontan hypertensiver Ratten um 20%. Die akute Toxizität von Beispiel 5 ist etwas geringer als die von Acetylsalicylsäure und Dihydralazin.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln die neuen Verbindungen der Formel 1 als Wirkstoff enthalten, sowie diese Verbindungen oder auch Verbindungen der Formel I, in denen, wenn R' Wasserstoff ist, R2 einen Halogenmethyl oder einen a-Halogenäthylrest bedeutet, zur Anwendung als Antihypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen.
  • Es sei erwähnt, daß die Verbindungen 6-(p-Chloracetylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) und 6-[p-(2-Chlorpropionylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3) in der DT-OS 21 23 246 als Zwischenprodukte beschrieben werden. Für Acylaminophenyl-dihydropyridazone, die im Acyl nicht durch Halogen substituiert sind, sind entzündungshemmende und blutdrucksenkende Eigenschaften beschrieben (vgl. DT-OS 1670158 und DT-OS 21 50 436). Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen ist eine völlig unerwartete Wirkung.
  • Die therapeutischen Mittel oder Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-tecnnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Dabei kommen beim Menschen Dosen von 1 bis 100 mg in Betracht, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
  • Darreichungsformen, die zur oralen Applikation geeignet sind, sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Depotformen.
  • Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet. Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmittein, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäß als Arzneimittel zu verwendenden 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1.
  • 30,2 g (0,16 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 18,1 g (0,16 Mol) Chloracetylchlorid und 150 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt bei Raumtemperatur ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 80°C. Man erhält 34,6 g (81% d.Th.) 6-(p-Chloracetylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3), beiger Festkörper, Schmelzpunkt 233°C (Zers.) (umkristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser).
    Figure imgb0009
    • Beispiel 2
  • a) 20 g (103 mMol) β-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure und 12,9 g (114 mMol) Chloracetylchlorid werden mit 200 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man isoliert 25,1 g (90% d.Th.) β-(p-Chloracetylaminobenzoyl)-propionsäure, hellbraune Kristalle, Schmelzpunkt 184-185°C (umkristallisiert aus Aceton).
    Figure imgb0010
    b) 4,0 g (14,8 mMol) ß-(p-Chloracetylaminobenzoyl)-propionsäure werden mit 0,74 g (14,8 mMol) Hydrazinhydrat und 70 ml Äthanol 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Absaugen bei 10°C und dem Trocknen im Vakuum bei 50°C erhält man 3,3 g (84% d.Th.) 6-(p-Chloracetylamino= phenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3), hellgelbe Kristalle (identisch mit der Verbindung aus Beispiel 1; Schmelzpunkt, IR, NMR).
    • Beispiel 3
  • 6,4 g (31,5 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,2 g (37,1 mMol) Chloracetylchlorid werden in 150 ml absolutem Benzol 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Man saugt bei 0°C ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol/Wasser um. Man erhält 3,8 g (43% d.Th.) 6-(p-Chloracetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3), hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 235,5 bis 236,5°C.
    Figure imgb0011
    • Beispiel 4
  • 47,2 g (0,25 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 35,6 g (0,28 Mol) 2-Chlorpropionylchlorid und 250 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 100°C. Man erhält 64,8 g (93% d.Th.) 6-[p-(2-Chlorpropionylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3), beiger Festkörper, Schmelzpunkt 243 bis 244°C (Zers.) (umkristallisiert aus Propanol).
    Figure imgb0012
    • Beispiel 5
  • 6,0 g (29,6 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,1 g (32,3 mMol) 2-Chlorpropionylchlorid werden mit 100 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man isoliert 7,9 g (91 % d.Th.) 6-[p-(2-Chlorpropionylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3), beige Kristalle, Schmelzpunkt 215 bis 217°C (umkristallisiert aus Methanol).
    Figure imgb0013
    • Beispiel 6
  • 18,9 g (0,10 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 15,2 g (0,12 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid und 90 ml absolutem Benzol 2 Stunden am Rückfluß gehalten Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 100°C. Man erhält 27,2 g (97% d.Th.) 6-[p-(3-Chlorpropionylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3), farblose Substanz, Schmelzpunkt 226 bis 227°C (Zers.) (umkristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser).
    Figure imgb0014
    • Beispiel 7
  • 6,0 g (29,6 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,1 g (32,3 mMol) 3-Chlorpropionylchlorid werden mit 100 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C gerührt. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man erhält 5,8 g (67% d.Th.) 6-[p-(3-Chlorpropionylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3), beige Kristalle, Schmelzpunkt 221 bis 223°C (Zers.) (umkristallisiert aus Methanol).
    Figure imgb0015
    • Beispiel 8
  • 6,0 g (29,6 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,6 g (32,6 mMol) 4-Chlorbutyrylchlorid werden mit 100 ml absolutem Toluol 6 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man erhält 8,5 g (93% d.Th.) 6-[p-(4-Chlorbutyrylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3), beige Kristalle, Schmelzpunkt 176 bis 178°C (umkristallisiert aus Methanol).
    Figure imgb0016
  • In der folgenden Tabelle sind weitere Ausführungsbeispiele zusammengestellt. Die Herstellung dieser Dihydropyridazone erfolgte nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode.
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
  • Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden:
    • 1. Tabletten:
  • Figure imgb0019
    Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten a 240 mg verpreßt.
    • 2. Beispiel für Dragees:
  • Figure imgb0020
    Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.

Claims (8)

1. 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) der Formel I
Figure imgb0021
in der für R' Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht und R2, wenn für R1 ein Wasserstoffatom steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder einen β-Halogenäthylrest oder, wenn für R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
2. Verbindungen der Formel I, in denen R1 Wasserstoff oder Methyl und R2, wenn R1 Wasserstoff ist, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest oder, wenn R1 Methyl ist, einen durch ein Halogenatom substituierten Afkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
3. 6-[p-(2-Chlorpropionylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3).
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgb0022
in der R1 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Acylierungsmittel der Formel 111
Figure imgb0023
in der R2 die für Formel angegebenen Bedeutungen hat und für Y OH, Chlor, Brom, ein niederer Alkoxyrest oder OCOR2 steht, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V
Figure imgb0024
in der R1 und R2 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydrazin cyclisiert.
6. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
7. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-[p-(2-Chlorpropionylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3).
8. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eine Verbindung der Formel in der, wenn R1 Wasserstoff ist, R2 einen Halogenmethyl- oder einen a-Halogenäthylrest bedeutet, zur Verwendung als Antihypertensivum und zur Prophylaxe und Therapie thrombo-embolischer Erkrankungen.
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