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Neue Anilide, Verfahren zu ihrer- Herstellung und ihre
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Verwendung Die Erfindung betrifft neue Anilide, die in para-Stellung
zur Amidgruppierung einen 3-alogen-2-methylpropionyl--ROst besitzen, Verfahren zu
ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer Umwandlung in entsprechende Anilide, die
in para-Stellung zur Amidgruppierung einen 3-Cyan-2-methylpropionyl-Rest tragen.
Diese Nitrile sind Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiver 4,5-Dihydro-3(2H)--pyridazinone.
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In den US-Patentschriften 3 824 271 und 3 888 901 werden p-(3-Cyan-2-methylpropionyl)-anilide
der Formel V,
in der R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht,
beschrieben. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung der blutdrucksenkenden
4,5-Dihydro-3(2R)-pyridazinone der Formel VI,
in der R3 die für Formel V angegebenen Bedeutungen hat.
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Die Umwandlung eines Nitrils der Formel V in ein Dihydropyrldazinon
der Formel VI läßt sich nach den genannten US-Patentschriften dadurch bewerkstelligen,
daß man das Nitril in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Mineralsäure mit
Hydrazin behandelt.
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'Aus einem Nitril der Formel V kann auch - wie aus den Ausführungsbeispielen
der US-PSen 3 824 271 und 3 888 901 hervorgeht - auf einfache Weise das gemäß DE-OS
2 150 436 blutdrucksenkende Aminophenyl-dihydropyridazinon der Formel VII
erhalten werden. Zur Herstellung dieser Verbindung wird zuerst das Nitril zur Aminosäure
der Formel VIII
verseift. Cyclisierung dieser Aminosäure mit Hydrazin ergibt dann das Aminophenyl-dihydropyridazinon
VII.
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über die Acylierung der Aminogruppe dieses Aminophenyl--dihydropyridazinons
VII sind eine ganze Reihe pharmakologisch aktiver Dihydropyridazinone erhalten worden.
Es handelt sich hierbei um 6-(p-Alkanoylaminophenyl)-4,5 -dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinone,
die im Alkanoylrest ein oder mehrere Halogenatome besitzen (siehe DE-OSen 2 727
481 und 2 854 191), um 6-(p-Cycloalkylcarbonylaminophenyl)-4,5-dShydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinone,
die im Cycloalkylrest durch Halogenatome und/oder Alkylreste substituiert sein können
(siehe DE-OS 3 022 176) sowie um 6-Phenyl-4, 5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinone,
deren Phenylrest in para-Stellung durch eine Carbamat- oder Thiocartamat-Gruppe
subssituiert ist (siehe DE-OSen 3 022 177 und 3 033 702). Alle diese Verbindungen
besitzen thrombozytenaggregationshemmende und blutdrucks enkende Eigenschaften.
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Das zur Herstellung der Nitrile der Formel V in den oben genannten
US-Patentschrlften angegebene Verfahren ist mit vier Reaktionsstufen, ausgehend
vom Anilid R3~co-Nxc6H5, -sehr aufwendig. Ins Gewicht fällt ganz besonders die in
der zweiten Stufe durchzuführende Mannich-Reaktion, die einer hohen Zahl an Arbeitsgängen
bedarf. Wegen der erforderlichen Quaternierung der Mannich-Base ist man ferner auf
die Verwendung eines toxischen Alkylierungsmittels -angewiesen. Gemessen an der
Verbindung V mit R3 = CH3, die in Bezug auf Acetanilid in 35 % bzw. - unter Berücksichtigung
der Ergebnisse von F.J. McEvoy und G.R. Allen jr. in J.Org.Chem.38 (1973), 4044
- 37 % Ausbeute erhalten wird (wenn man berücksichtigt, daß das gemäa der genannten
US-Patentschriften als Ausgangsmaterial verwendete p-Acetamidopropiophenon über
die Friedel-Crafts-Acylierung von Acetanilid mit Propionylchlorid laut R. Steinsträsser
und L. Pohl, Z.Naturforsch. 26b, 577 (1971), bzw. laut M. Yasue, M. Itaya und Y.
Taxi, Yakugaku Zasshi 81, 458 (1961) (Chem.Abstr.55, 18651f (1961)) in Ausbeuten
von nur 48 bzw. 44 % zugänglich ist), läßt schließlich die Gesamtausbeute stark
zu wünschen übrig. Es lag also das Bedürfnis vor, zur Herstellung eines Nitrils
der Formel V ein ergiebigeres und weniger aufwendiges Verfahren zu entwickeln.
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Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe elegant gelöst wird durch
eine Kombination der beiden Verfahrensschritte gemäß den Ansprüchen 2 und 3, die
über die neuen Verbindungen gemäß Anspruch 1 führt. Das Verfahren ist neu und führt
zu einer überraschend hohen Ausbeuteverbesserung bei gleichzeitig sehr starter Vereinfa-;;hung.
Auch die nach Anspruch 3 erhältlichen Verbindungen der Formel IV Eind z.T neu,-
nämlich dann, wenn R2 einen Cycloalkylrest darstellt.
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Das Reaktionsschema sieht folgendermaßen aus:
Dabei bedeuten: R1 ein Halogenatom, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind, R2 ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder
Brom.
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Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für R2 sind Methyl, Ethyl,
Propyl und Isopropyl. Als Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring
für R2 seien vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl genannt.
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Die erste Verfahrensstufe (II+III --e I) erfolgt unter den Bedingungen
der Friedel-Crafts-Acylierung, also in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise
Aluminiumchlorid.
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Diese Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise
Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder
Nitrobenzol, bei Temperaturen
von 0 bis 800C, bevorzugt 20 bis 600C, erfolgen. Günstiger ist es aber, die Acylierung
in einer Alumlniumchlorid/Dimethylformamid-Schmelze bei Temperaturen von 40 bis
800C, bevorzugt 50 bis 600C, durchzuführen. Verwendet werden bei der Acylierung
in der Regel äquimolare Mengen des Anilids und des Säurehalogenids. Beim Arbeiten
in der Aluminiumchlorid/ Dimethylformamid-Schmelze ist es zweckmäßig, auf 1 Mol
Anilid bzw.
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1 Mol Säurehalogenid etwa 2,5 bis 10 Mol Aluminiumchlorid einzusetzen
und pro Mol Aluminiumchlorid etwa 0,25 Mol Dimethylformamid zu gebrauchen. Besonders
günstig ist es, beim Arbeiten in der Aluminiumchlorid/Dimethylformamid--Schmelze
auf 1 Mol Anilid bzw. 1 Mol Säurehalogenid etwa 3,5 Mol Aluminiumchlorid zu verwenden.
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In der zweiten Verfahrensstufe (I -->IV) wird das Halogenatom
(R1), in der Regel Chlor oder Brom, gegen eine Nitrilgruppe ausgetauscht. Damit
steht Jetzt ein Verfahren zur Verfügung, das es ermöglicht, ein Nitril der Formel
IV in einfacher Weise in zwei Reaktionsschritten aus einem Anilid der Formel II
herzustellen.
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Der .4ustausch des Halogenatoms (Rest R1) einer Verbindung der Formel
I gegen eine Cyanogruppe kann durch Behandlung mit Alkalicyanid, vorzugsweise Natrium-
oder Kaliumcyanid, entweder in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem
niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder einem Dlalkylformamid,
insbesondere Dimethylformamid, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem der oben
genannten niederen Alkohole oder in einem Zwei-Phasensystem bestehend aus Wasser
und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
beispielsweise Toluol oder Xylol, einem aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoff,
z.B.
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Methylenchlorid, Ethylenchlorid oder Chlorbenzol, oder
einem
höheren aliphatischen Keton, beispielsweise Methylisobutylketon, bei Temperaturen
zwischen 0 und 1400C, vorzugsweise 20 bis 100°C, gegebenenfalls bei den Siedetemperaturen
des Reaktionsgemisches, und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck geschehen.
Bei der zuletzt angegebenen Arbeitsweise, der sogenannten Phasen-TransSer-Methode,
ist es zweckmäßig, einen entsprechenden Katalysator, z.B. ein quartäres Ammoniumsalz,
vorzugsweise ein Halogenid, wie Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumiodid,
Benzyltriethylammoniumbromid oder Methyltridecylammoniumchlorid (AlIqua336), oder
ein quartäres Phosphoniumsalz, ebenfalls vorzugsweise ein Halogenid, z.B. Tetrabutylphosphoniumbromid
oder Ethyltrioctylphosphoniumbromid} zuzusetzen. Dieser Katalysator wird in der
Regel in Mengen von 0,1 bis 10 Mol-% verwendet. Es können aber auch bis zu l-molare
Mengen des Katalysators eingesetzt werden.
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Die Nitrile der Formel IV, in denen R2 für einen Cycloalkylrest mit
3 bis 6 C-Atomen im Ring steht, sind noch nicht beschrieben worden. Sie sind wie
die bekannten Nitrile der Formel IV - also wie die Nitrile der Formel V - Zwischenprodukte
zur Herstellung pharmakologisch aktiver 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone. Mit Hydrazin
ergeben sie in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Mineralsäure direkt die
in der DE-OS 3 022 176 beschriebeinen, thrombozytenaggregationshemmend und blutdrucksenkend
wirkenden Dihydropyridazlnone der Formel IX,
in der R4 einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring bedeutet.
Weiterhin lassen sie sich, wie die anderen Nitrile der Formel IV - also wie die
der Formel V - zur Aminosäure der Formel VIII verseifen, aus der - wie oben beschrieben
- eine ganze Reihe pharmakologisch aktiver Dihydropyridazinone (so auch die Dihydropyridazinone
der Formel IX) zugänglich sind.
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Das neue Verfahren zur Synthese der Nitrile IV ist mit nur zwei Reaktionsstufen
bedeutend weniger aufwendig als das Verfahren der genannten US-Patentschriften,
das Ja über vier Reaktionsstufen verläuft. Der Arbeitsaufwand für das gesamte neue
Verfahren ist vergleichbar mit demJenigen für die Stufen 1 und 4 des Verfahrens
der genannten US-PSen.
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Bei dem neuen Verfahren kann ferner auf den Einsatz eines toxischen
Alkylierungsmittels verzichtet werden. Schlief3-lich ist das neue Verfahren bedeutend
ergiebiger. So wird die Verbindung IV mit R2 = CH3 (identisch mit der Verbindung
V mit R3 = C) ) in einer Ausbeute von 63 % in Bezug auf Acetanilid erhalten, gegenüber
35 bzw. 3T ß nach dem bekannten Verfahren.
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Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher
erläutert.
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Beispiel 1 Zu 70 g (525 mmol) wasserfreiem Aluminiumchlorid gab man
unter Rühren innerhalb ca. 15 min tropfenweise 11 ml (10,4 g; 142 mmol) Dimethylformamid,
wobei eine stark exotherme Reaktion eintrat (Temperaturanstieg auf ca.
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800C). Man fügte dann bei 70 bis 800C portionsweise 20,5 g (152 mmol)
Acetanilid hinzu und rührte noch 10 min bei 70 bis 800C nach. Anschließend tropfte
man bei 50 bis 600C 21,5 g (152 mmol) 3-Chlorisobutyrylchlorid zu und rührte
noch
2 h bei 50 bis 60°C nach. Das Reaktionsgemisch wurde nun unter Rühren in ein Gemisch
aus Eis und 1,2-Dichlorethan eingetragen. Die organische Phase wurde abgetrennt
und eingeengt. Den Rückstand kristallisierte man aus Dimethylformamid/Wasser um.
Ausbeute: 26,3 g (72 % d.Th.) p-3-Chlor-2-methylpropionyl)acetanilid, beige Kristalle,
Schmelzpunkt 124 bis 12500.
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Analyse für C12Hl4ClNO2 (239,7): ber. C 60,1 H 5,9 Cl 14,8 N 5,8
% gef. C 60,7 H 5,8 C1 14,2 N 6,0 % Beispiel 2 Das Gemisch aus 12,0 g (50,1 mmol)
p-(3-Chlor-2-methylpropionyl)acetanilid (siehe Beispiel 1) und 3,6 g (55,3 mmol)
Kaliuncyanid in 60 ml Ethanol und 6 ml Wasser wurde zuerst unter Rühren 10 h bei
Raumtemperatur gehalten. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde dann
noch 3 h bei 400C nachgerührt. Man fügte 300 ml Wasser hinzu und saugte ab. Nach
dem Waschen des Filterrückstands mit Wasser und dem Trocknen isolierte man 10,1
g (88 % d.Th.) p-(3-Cyan-2-methylpropionyl)acetanilid, hellbraune Kristalle, Schmelzpunkt
135 bis 1360C, identisch mit der aus [2-(p-Acetylaminobenzoyl)propyl]--trimethylammoniumiodid
und Kaliumcyanid gemäß US-PS 3 824 271 bzw. US-PS 3 888 901 gewonnene Verbindung.
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Analyse für C13H14N202 (230,3): ber. C 67,8 H 6,1 N 12,2 0 13,9 %
gef. C 67,8 H 6,3 N 11,9 0 14,0
Beispiel 3 Das Gemisch aus 12,0
g (50,1 mmol) p-(3-Chlor-2-methylpropionyl)acetanilid (siehe Beispiel 1) und 3,6
g (55,3 mmol) Kaliumcyanid in 50 ml Dimethylfonmamid wurde 5 h bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend fügte man 500 ml Wasser hinzu und extrahierte zweimal mit
Je 250 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte wurden mit Aktivkohle versetzt,
filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert.
Man Isolierte 7,6 g (66 % d.Th.) p-(3-Cyan-2-methylpropionyl)-acetanilid, gelbliche
Kristall, Schmelzpunkt 137 bis 138°C, identisch mit der Verbindung aus Beispiel
2.
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Analyse für C13g14N2°2 (230,3): ber. C 67,8 H 6,1 N 12,2 0 13,9 %
gef. C 67,8 H 6,1 N 12,2 0 14,0 % Beispiel 4 Zu einer Lösungsvon 3,6 g (55,3 mmol)
Kaliumcyanid und 0,8 g (2,2 mmol) Tetrabutylammoniumiodid in 30 ml Wasser wurden
50 ml Toluol und 12,0 g (50,1 mmol) p-(3-Chlor-2--methylpropionyl)acetanilid (siehe
Beispiel 1) gegeben.
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Anschließend wurde 6 h bei 850C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml 1,2-Dichlorethan versetzt. Die organische
Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus
Ethanol/Wasser erhielt man 7,2 g (62 % d.Th.) p-(3-Cyan-2-methylpropionyl)acetanilid,
hellbraune Kristalle, Schmelzpunkt 134 bis 1370C, identisch mit der Verbindung aus
Beispiel 2.
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Analyse für C13Hl4N2°2 (230,3): ber. C 67,8 H 6,1 N 12,2 0 13,9 %
gef. C 68,2 H 6,3 N 12,1 0 13,9 %