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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuer s-Triazolo-(4,3-a)-chinolinverbindungen der allgemeinen Formel
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und der phytologisch annehmbaren Mineralsäureadditionssalze davon, worin jeder Rest RI unabhängig vom anderen Wasserstoff. Halogen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Formyl, Cyano, Trifluormethyl oder substituiertes Methyl der allgemeinen Formel 1 3 - CHJ.
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und jeder RestR unabhängig vom andern Wasserstoff, Cl-C3 -Alkyl oder Halogen bedeuten, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Gruppen R Halogen oder Alkyl wie oben definiert sind, mit der weiteren Massgabe, dass 1) nicht mehr als drei Reste R, R2 und Ra einen anderen Substituenten als Wasserstoff symbolisieren und 2) wenigstens einer der Reste R2 und R in der 9-Stellung Wasserstoff bedeutet, und von deren Salzen.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind zur Bekämpfung zahlreicher pflanzenpathogener Organismen, darunter Pilze und Bakterien, vorteilhaft. So können die 3-Triazolo-(4,3-a)-chinolinverbindungen (1) zur Bekämpfung von solchen Organismen, wie den Erregern der Kronengallen, des Reisbrands, des pulverigen Meltaus, der Anthracnose u. dgl. verwendet werden. Die Verbindungen (I) sind besonders zur Bekämpfung von Pilzorganismen vorteilhaft. Besonders gute Ergebnisse werden bei der Bekämpfung des Reisbrands erzielt. Die Verbindungen (I) können in zahlreichenFormen erfolgreich angewendet werden. Bei der vorherrschenden Anwendungsart sind die Verbindungen gegen pflanzenpathogene Organismen wirksam, wenn sie auf das Blattwerk von Pflanzen aufgebracht werden, die einem Befall ausgesetzt sind.
Ausserdem können die s-Triazolo-(4,3-a)-chinolinverbindungen auf Samen aufgebracht werden, um die Samen und die daraus entstehenden Pflanzen gegen Befall durch pflanzenpathogene Organismen zu schützen. Die Verbindungen können auch zur Bekämpfung von pflanzenpathogenen Organismen im Boden verteilt werden. Es wurde gefunden, dass viele der Verbindungen von den Pflanzen transportiert werden, so dass in solchen Fällen sowohl Organismen, die das Blattwerk angreifen, als auch Organismen, die andere Pflanzenteile befallen, bekämpft werden.
Der oben verwendete Begriff "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Reste. die oben als niedereAlkylreste bezeichnet wurden oder als Teil der oben genannten niederen Alkylaminogruppen und niederen Alkoxygruppen vorliegen, können verzweigt oder geradkettig sein. Wenn R2 eine niedere Di-CCC s-al- kylaminogruppe bezeichnet, können die niederen Alkylreste untereinander gleich oder voneinander verschieden sein. Im Falle der Salze wird der Begriff"phytologisch annehmbar"zur Bezeichnung von Säuren verwendet, die inSalzform nicht phytotoxisch sind. In sonstiger Hinsicht ist die Wahl der Säure nicht kritisch, obwohl ein bestimmtes Anion in manchen Fällen besondere Vorteile ergeben kann, z. B. gute Löslichkeit, leichte Kristalli- sierbarkeit u. dgl..
Repräsentative und geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
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Die neuen s-Triazolo- (4, 3-a)-chinolinverbindungen werden erfindungsgemäss im wesentlichen dadurch hergestellt, dass man ein 3, 4-Dihydro-2-hydrazinochinolin der allgemeinen Formel
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(1) mit einer Säure der allgemeinen Formel R 2 - COOH oder einem geeigneten Ester davon, worin
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(2) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel
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worin RI ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet, unter Bil- dung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, worin R2 entweder die beim Reaktionsteil- nehmer (1) oder die beim Reaktionsteilnehmer (2) angegebene Bedeutung hat, und dass mangegebenen- falls einen der folgenden weiteren Verfahrensschritte ausführt :
1. eine erhaltene Verbindung, worin R2-COOAlkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest bedeutet, zum ent- sprechenden Natrium- oder Kaliumsalz hydrolysiert ; 2. eine erhaltene Verbindung, worin R2-COOAlkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest bedeutet, der Ami- nolyse zur entsprechenden Verbindung, worin R2 Carbamoyl bedeutet, unterwirft ; 3. eine erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet, zur entsprechenden Verbindung, in der R2
Halogen ist, halogeniert ; und gewünschtenfalls diese Verbindung in die entsprechende Verbindung umwandelt, worin R2 Thiocy- anato bedeutet ;
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6. eine der wie vorstehend angegebenen erhaltenen Verbindungen in ein entsprechendes phytologisch ver- wendbares Mineralsäureadditionssalz überführt.
ZurDurchführung dieser Kondensationsreaktion werden die Reaktionsteilnehmer miteinander vereinigt. Bei der Reaktion werden die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen unter Bildung der gewünschten Verbindung und Wasser alsNebenprodukt verbraucht. Zwar kann ein inertes Lösungsmittel verwendet werden, die reagierende Säure ist jedoch gewöhnlich eine Flüssigkeit und es ist zweckmässiger, einen Überschuss davon anzuwenden.
Die Umsetzung findet in einem weiten Temperaturbereich statt, bessere Ausbeuten werden jedoch rascher erzielt, wenn die Reaktion bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung vorgenommen wird. Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt.
Bei der Reaktion werden die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen unter Bildung der gewünschten Verbindung und des entsprechenden Alkanols als Nebenprodukt verbraucht. Als Reaktionsmedium wird zweckmässig eine inerte Flüssigkeit verwendet. Die Umsetzung findet in einem weiten Temperaturbereich statt, bessere
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Ausbeuten werden jedoch rascher erzielt, wenn die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung vorgenommen wird. DieAbtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann die Umsetzung in einigen Fällen ein 2- (2-Acylhydrazino)-3, 4- - dihydrochinolin statt des gewünschten Triazoloproduktes liefern. In solchen Fällen kann ein Ringschluss des gewünschten Produktes erreicht werden, indem das Zwischenprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
Phenol, zum Rückflusssieden erwärmt wird.
Die Verbindungen mit R = Halogen werden aus Verbindungen mit R2 = H und die Thiocyanatderivate aus diesen Halogenverbindungen erhalten. Dazu werden die Verbindungen mit RI = H mit einem Halogenierungs- mittels. z. B. N-Halogensuccinimid, umgesetzt. Andere Halogenderivate, die sich nicht ohne weiteres durch Umsetzung mit N-Halogensuccinimid herstellen lassen, können durch Halogenaustauschreaktionen, z. B. der Finkelstein-Reaktion, erhalten werden. Die Thiocyanatgruppe wird in üblicher Weise eingeführt, z. B. durch Umsetzung einer 1-Halogenverbindung mit einem Alkalimetallthiocyanat. Die 1-Halogenverbindungen können auch als Vorläufer für die 1-substituiertenAminoverbindungen dienen.
Zur Durchführung dieser zahlreichen Reaktionen zur Erzeugung der gewünschten Substituenten R 2 wird auf Synthetic Organic Chemistry, Wagner und Zook (John Wiley and Sons, Inc., New York 1956) und Advanced Organic Chemistry, Fieser und Fieser (Reinhold Publishing Co., New York 1961) verwiesen.
ZurHerstellung derVerbindungen mitR =CH, Y', worin Y'eine Aminogruppe, eine niedere Alkylamingruppe, eine Cyangruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, werden die entsprechenden methylsubstituierten Verbindungen mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart einer kleinen katalytischen Menge Benzoylperoxyd umgesetzt. Diese Umsetzung ergibt die entsprechende Brommethylverbindung. Das Bromatom des Brommethylsubstituenten kann dann durch andere Reste ausgestauscht werden, um die anderen substituierten Methylgruppen zu erzeugen. Die gleiche brommethylsubstituierte Verbindung kann auch nach einer anderen Methode hergestellt werden.
Wie oben ausgeführt wurde, können die Verbindungen mit R =-CH-Y', worin Y' eine niedere Alkoxygruppe ist, nach der ersten oben beschriebenen allgemeinen Synthesemethode direkt hergestellt werden. Diese Verbindungen mit einem niederen 1-Alkoxymethylsubstituenten können dann nach bekann-
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Herstellung von Produkten der Formel (I) geeignet.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, wenn die gewünschten Substituenten bereits in dereingesetzten3, 4-Dihydro-2-hydrazinochinolinverbindungvorliegen. Manchmal wird es jedoch bevorzugt. die beschriebenen Methoden mit einer Hydrazinoverbindung durchzuführen, die einen andern als den schliesslich gewünschten Substituenten aufweist, und anschliessend den Substituenten an dem ent- standenen Triazolochinolin in den gewünschten Substituenten umzuwandeln. Solche Umwandlungen werden nach allgemein bekannten Methoden durchgeführt.
So werden beispielsweise solche Verbindungen, in denen Rl einen substituierten-Methylrest bedeutet, aus der entsprechenden methylsubstituierten Verbindung hergestellt, wie es oben für die Herstellung von Verbindungen beschrieben wurde, in denen R2 einen substituierten Methylrest bedeutet. Wie oben erwähnt wurde, kann auch eine Halogenierung der l-Stellung stattfinden, wenn diese unsubstituiert ist. Mischungen können nach üblichen Methoden, besonders durch Säulenchromatographie, getrennt werden. Bezüglich weiterer synthetischer Methoden, die dafür angewendet werden können und dem Fachmann bekannt sind, wird auf Synthetic Organic Chemistry, supra, und Advanced Organic Chemistry, supra, verwiesen.
Die durch die Formel (I) definierten Verbindungen bilden mit Mineralsäuren Säureadditionssalze. Diese Salze werden nach üblichen Methoden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I) als freie Base in einem geeigneten !, ösungsmittel mit der gewünschten Säure hergestellt. Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Rei- nigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt. Im allgemeinen sind diese Salze Monosalze. Einige Verbindungen derFormel (I), nämlich solche, in denen R, R oder R eine Aminogruppe oder substituierte Amino- gruppe ist oder enthält, bilden jedoch Salze mit 2 Molekülen Säure pro Molekül der Verbindung der Formel (I).
Die Herstellung solcher Disalze liegt ebenfalls im Rahmen der Erfindung. Im Falle von zwei-oder mehrbasischen Säuren kommen ferner Salze mit 2 oder mehr Molekülen einer Verbindung der Formel (I) pro Molekül Säure vor. Die Herstellung solcher Di- Polysalze liegt ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten 3, 4-Dihydro-2-hydrazinochinolin- verbindungen werden selbst nach bekannten Verfahren hergestellt, vorzugsweise wird jedoch zur Herstellung der 3, 4-Dihydro-2-hydrazinochinoline Hydrazin mit einem 2-Thio-3, 4-dihydrocarbostyril
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umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem flüssigen Reaktionsmedium durchgeführt. Geeignet sind Wasser, die niederen Alkanole und Äther. Die Reaktion findet in einem weiten Temperaturbereich statt, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Hydrazin kann als Hydrat oder als Hydrazinsalz zugesetzt werden.
Bei der Umsetzung werden die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen verbraucht, die Reaktion wird jedoch zweckmässig mit einem Hydrazinüberschuss durchgeführt. Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung erfolgt nach üblichen Methoden.
Die 3, 4-Dihydro-2-hydrazinochinolinverbindungen wurden vorherstets als Verbindungen mit nur einer Struktur angegeben. Es wird jedoch angenommen, dass die Verbindungen tatsächlich als Tautomeren. wie nachstehend angegeben, existieren :
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Solche Tautomeren können zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.
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: 4, 5-Dihydro-s-triazolo- (4, 3-a)-chinolin.0, 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Hydrazin wird durch Verdampfen entfernt. Es bleibt ein gelbes Öl zurück, das aus dem gewünschten Hydrazinoderivat besteht, wie durch IR-und NMR-Spektroskopie festgestellt wird. Durch Dünnschichtchromatographie (TLC) wird festgestellt, dass das Material frei von Verunreinigungen ist. Das gelbe Öl wird direkt ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Das gelbe Öl, enthaltend 3, 4-Dihydro-2-hydrazinochinolin, wird in 50 ml 98%iger Ameisensäure gelöst und die Lösung wird unter Rühren 2 h auf Rückflusstemoeratur erwärmt. Die überschüssige Ameisensäure wird durch Verdampfen entfernt. Der feste braune Rückstand wird in Wasser gelöst und eine Verunreinigung, Formylhydrazid, wird auskristallisiert und dann entfernt. Das in Wasser lösliche Material wird durch Verdampfen des Wassers und Umkristallisieren des Rückstandes aus Chloroform isoliert. Das gewünschte 4, 5-Dihydro-s-tIiazolo- - (4, 3-a)-chinolin wird in einer Ausbeute von 2, 2 g erhalten ; Fp. = 164 bis 165 C.
In analoger Weise erhält man :
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