DE1795815C2 - 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6methyl-4-phenoxypyrimidine - Google Patents

1 ^-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-6methyl-4-phenoxypyrimidine

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Description

Die Erfindung betrifft l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-niethyl-4-phenoxypyrimidine der allgemeinen Formel I
HN
OH
protonierten oder freien Basenform oder in der protonierten oder Säureadditionsform, in Abhängigkeit von dem pH-Wert der Umgebung, vor. Sie bilden stabile Säureadditionssalze, wenn sie mit geeigneten Säuren neutralisiert werden, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Cyclohexansulfon-, Pikrin- oder Milchsäure. Diese Säureadditionssal/.e sind für die Qualitätssteigerung oder Reinigung der freien Basen v/ertvolL Die freien Basen sind als Säureakzeptor bei der Neutralisation unerwünschter Säure oder bei der Absorption von Säuren, wie sie bei chemischen Reaktionen, beispielsweise bei Dehydrohalogenierungsreaktionen, bei welchen Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, gebildet werden, nützlich.
Die erfindungsgemäßen l-HydroxypyrimitJi?.e der Formel I bilden bei Behandlung mit Acylierungsmitteln, z. B. Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden, N-Acylderivate von Carbonsäuren. Diese N-Acylderivate können einzelne Verbindungen oder Gemische von Verbindungen sein, je nach Art des 1-Hydroxypyrimidins, des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen. N-Acylderivate, die aus !-Hydroxypyrimidinen aus Formel I erhalten werden, können durch die folgende Formel dargestellt werden:
OH
Y-N I CH1
in der R ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und π die Zahl O bis 3 bedeutet und deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen I-Hydroxypyrimidine der Formel I sind Amine und kommen entweder in der nicht
H2N
CH3
yY
C)
\=X
worin R, X und π die vorstehende Bedeutung haben und Y der Acylrest einer Carbonsäure ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
(III)
H2N CH,
YY
(Vi
worin R, X und η vorstehende Bedeutung haben, Rh Wasserstoff oder Methyl und Z Brom bedeuten.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach der Methode, die von B r a k e r et al., |. Amer. Chem. Soc, 69, 3072 (1947), beschrieben wurde.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel I lassen sich als Reaktionsteilnehmer für d:_· Herstellung von 1 ^-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen der nachstehenden Formel VI
OH
ην I cns
(VI)
R. R,
worin R vorstehende Bedeutung hat, Ri einen Methyloder Allylrest und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten oder R| und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino- oder Morpholinogruppe bedeutet, verwenden, indem man sie mit einem Amin der Formel
II
worin Ri und R^ vorstehende Bedeutung haben, vermischt und, wenn R Brom oder Chlor ist, die Mischung auf eine Temperatur von etwa 25°C bis etwa I00°C, vorzugsweise 125 bis I75°C, und wenn R Wasserstoff oder Methyl ist, auf eine Temperatur von etwa 100 bis 2000C, vorzugsweise etwa 50 bis 8O0C erhitzt.
Mindestens ein Mol des Amins soll mit jedem Mol des Pyrimidine gemischt werden. Es ist üblicherweise vorteilhaft, einen Überschuß des Amins zu verwenden, beispielsweise ca. 2 bis ca. 20 Mol oder sogar mehr Mol Pyrimidin, wobei der Überschuß an Amin als Verdünnungsmittel dient. Ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann ebenfalls in der Reaktionsmischung vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, insbesondere diejenigen, bei denen die Alkylsubstituenten die gleichen wie diejenigen an dem ersetzenden Amin sind, sowie Alkanole.
Wenn das Amin einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt hat und es wahrscheinlich ist, daß es während des Erhitzens aus dem Reaktionsgefäß entweicht, dann ist es vorteilhaft, ein verschlossenes Reaktionsgefäß, z. B. ein dickwandiges, zugeschmolzenes Glasrohr oder einen verschlossenen Metallautoklav, für das Erhitzen zu verwenden.
Üblicherweise ist eine Reaktionszeit von ca. 1 bis ca. 20 Stunden erforderlich. Die gewünschte Austauschreiiktion geht bei höheren Temperaturen üblicherweise schneller vonstatten ak bei niedrigen Temperaturen. Darüber hinaus geht der Austausch üblicherweise schneller und hei einer niedrigeren Temperatur vor sich, wenn die Phcnoxygruppe 2 oder j llalogeiisuhslitucn-IfIi enthalt, d. h.. wenn in der Formel I η 2 oder ! ist, ,ils wenn kein Halogen vorhanden ist. In den letztgenannten Fällen, insbesondere wenn in der Phenoxygruppe kein Halogen vorhanden ist, wird die Austauschreaktion oft durch Zugabe von Natrium- oder Kaliummetall zur Reaktionsmischung beschleunigt Vorzugsweise wird ca. 1 Mol des Alkalimetalls pro Mol Pyrimidin zugegeben. Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewissäure, wie beispielsweise Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetall beschleunigt ebenfalls oft die Austauschreaktion oder macht die Anwendung einer niedrigeren Reaktionstemperatur möglich. Eine geeignete katalytische Menge ist für gewöhnlich Zugabe von 0,01 bis 0,001 MoI Ferrichlorid pro MoI Alkalimetall.
Beispiele von für diese Austauschreakiion geeigneten primären Aminen sind Methylamin und Allylamin. Beispiele von für diesen Zweck geeigneten sekundären Aminen sind Dimethylamin und N-Methylallylamin.
Das gewünschte 1,2-Düiiydro-l-hydroxypyriniidin der Formel VI kann aus der Reaktionsmischung üblicherweise als freie Base isoliert werden, indem die Reaktionsmischung auf ca. 0°C bis ca. 25°C abgekühlt wird. Die freie Base bildet üblicherweise Niederschläge und kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Filtration oder 2!entrifugation, isoliert werden. Wahlweise kann ein Überschuß an Amin und anderem Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wurde, durch Destillation oder Verdampfen entfern' werden, und das gewünschte l,2-Dihydro-l-hydroxyp>nmidin kann nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise fraktionierte Umkristallisation oder Extraktion, isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus einer Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, gereinigt werden. Wahlweise kann ein Säureadditionssalz, z.B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat des Pyrimidine, durch Umkristallisation gereinigt werden und dann, falls gewünscht, in üblicher Weise in die freie Base umgewandelt werden.
Die Endprodukte der Formel VI sind für pharmakologische Zwecke wertvoll. Sie sind beispielsweise bei Vögeln und Säugern, darunter auch Menschen, oral und parenteral als antihypertensive Mittel mit vasodilatatorischer Wirksamkeit, zur Senkung des Blutdrucks und zur Behandlung des Schocks als freie Basen und als Säureadditionssalze wirksam.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel I werden durch Mischen eines Pyrimidine einer der Formeln
(IV)
(V)
H2N CH1
X4N/
I ! N ■
worin X, η und /. und K,, vorstehende Itcdcutiimr li.ihcn
mit einer Percarbonsäure (Reaktion 3) hergestellt. Bevorzugte Verbindungen für diese Reaktion sind Perbenzoesäuren der Formel
CO1H
(XII)
worin W Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder die Nitrogruppe und ri\ eine Zahl von O bis 5 bedeuten. Für diese Oxydation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden; Beispiele hierfür sind Perameisensäure, IPeressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure und Perkampfersäure.
Pyrimidine der Formel IV werden durch Mischen eines Pvrimidins der Formel
H1N
CH,
Cl
(HI)
worin Rt, vorstehende Bedeutung hat, mil einem Phenoxidsalz eines. Phenols der Formel
X„
HO-
(XlII)
worin X und η vorstehende Bedeutung haben (Reaktion 1), hergestellt.
Die erfindungsgemäßen 1,2-Dihydro-i-hydroxypyrimidine der Formel 1, worin R Chlor oder Brom ist. werden durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt:
III (mit R„ = Wasserstoff)
H)
IV (mit R1, = Wasserstoff)
(2) (3)
► V » I (mit R = Chlor oder Brom)
und worin X. Z und η wie oben definiert sind.
Geeignete Percarbonsäuren für die Umwandlung (Reaktion 3) der Pyrimidine der Formel V in 1,2-Dihydro-i-hydroxypyrimidine der Formel I sind diejenigen, die oben ab geeignete Umwandlungsmittel für Pyrimidine deir Formel IV (worin R6 Methyl oder Wasserstoff ist) in 1,2-Pihydro-l-hydroxypyrimidineder Formel I (worin R Methyl oder Wasserstoff ist) aufgezählt sind. Besonders geeignet für diesen Zweck sind die obenerwähnten Perbenzoesäuren der Formel XII. Geeignete Bromierungsmittel für die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV (mit R6 = Wasserstoff) zu Verbindungen der Formel V sind Brom und die sogenannten positiven Bromverbindungen (Reaktion 2).
Der Ausdruck »positive Bromverbindung« bedeutet — wenn er in dieser Beschreibung gebraucht wird — organische oder anorganische Verbindungen, die Brom mit einer Oxid-itionszahl +1 enthalten. Solche Verbindungen enthalten üblicherweise ein liromaiom, das :\n ein anderes Atoir, üblicherweise Sauerstoff oder Stickstoff, in einer anorganischen oder organischen Verbindung gebunden ist, und zwar durch eine polare kovalente Bindung, in der das Bromptom das positive Ende eines Dipols bildet. Beispiele für anorganische positives Brom enthaltende Verbindungen sind die unterbromige Säure und die Hypobromite, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumhypobromit. Beispiele für organische positives Brom enthaltende Verbindungen sind Ester der unterbromigen Säure, z. B. tert.-Butylhypobromit; N-Bromamide, z.B. N-Bromacetamid, N-Brombenzamid; N-Bromimidc, z.B. N-Bromsuccinimid und andere N-Bromverbindungen, z.B. N-Bromhydantoin oder l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Diese Bromierungen werden nach Methoden, die für die Bromierung von Aminopyrimidinen bekannt sind, durchgeführt. Vergleiche z.B. Brown, »The Pyrimidines«, Interscience Publishers, New York, S. 169(1962),und Phillips et al. J.Am.Chem.Soc,74, 3922(1952).
Die Reaktion 1 zwischen einem 4 Chlorpyrimidin der Formel III und einem Phenoxidsp'z eines Phenols der Formel XIII wird durch Erhitzen einer Mischung des Pyrimidine und des Salzes in einem Temperaturbereich von ca. 100" C bis ca. 200°C, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen ca. 140 und 180°C, durchgeführt, bis die gewünschte Austauschreaktion statigefunden hat. Üblicherweise reicht eine Reaktionszeit von ca. 10 Stunden aus, wobei üblicherweise bei höherer Temperatur, z. B. 1800C, geringere Reaktionszeiten erforderlich sind als bei niedrigeren Temperaturen, z. B. 1400C.
Alkalimetallphenoxidc, insbesondere Natrium- oder Kaliumphenoxide, werden bevorzugt, obwohl Phcnoxide anderer Metalle, z. B. Magnesium, Kalzium oder Aluminium, verwendet werden können. Zur Reaktion mit einem Mol 4-Chlorpyrimidin ist ein Mol des Phenoxidsalzes erforderlich und üblicherweise besteht kein Grund, andere als diese molaren Verhältnisse zu verwenden. Es ist jedoch vorteilhaft, das Phenoxidsalz und das 4-Chlorpyrimidin in Gegenwart von ca. 1 bis 10 oder mehr Mole des Phenols, das dem Phenoxidsalz entspricht, zu erhitzen. Das Phenol dient dann als Verdünnungsmittel, und es kann außerdem als Quelle für das Phenoxidsalz dienen. Im letztgenannten Fall wird ein MoI eines Metallhydroxyds, das dem gewünschten Metallphenoxidsalz entspricht, ζ Β. Natrium- oder Kaliumhydroxid, zu einer solchen Menge an Phenol 3er Formel XIII, die ausreicht, die gewünschte Menge des Phenoxidsalzes herzustellen und genügend übrig zu lassen, um als Verdünnungsmittel zu dienen, hinzugefügt.
Zur Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes mit dem Phenolverdünnungsmittel ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxyd in fester Form hinzuzufügen und dann das Wasser durch Erhitzen auf ca. 1000C zu entfernen. Das Chlorpyrimidin wird dann zu der Phenoxyd-Phenol-Mischung hinzugefügt.
Wahlweise wird das Chlorpyrimidin, das Metallhydroxyd und genügend Phenol, um das Phenoxyd zu bilden und als verdünnungsmittel zu dienen, vermischt und dann erhitzt.
An Stelle des oder zusätzlich zu dem Phenolvcrdünnungsmittel kann ein anderes inertes, flüssiges Verdünnungsmittel, z. B. Dimethylformamid, als Hilfsmittel zur Ausbildung einer geeigneten, beweglichen Reaktionsmischung verwende: werden.
Das gewünschte 4-I'henoxypyrimidin der Formel IV kann aus der Rcaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Zugabe einer solchen
Menge an AlkalimcUillhydrnxydlösung. die ausreicht, das Phenol-Verdünnungsmittel, falls ein solches verwendet wird, auf/.tilösen. mit nachfolgender Abtrennung tier gewünschten Produkte durch Filtration oder Zentrifu gation. hergestellt werden. Das l'henoxypyrimidin kann dann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden. / B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln, gereinigt werden.
Die Reaktion 3 zwischen einem 4-Phcnoxypyrimidin der Formeln IV oder V und einer Pcrcarbonsäiirc /ui Herstellung eines l^-Dihydro-l-hydroxy^-phcnoxypyrimidins der Formel I wird ausgeführt, indem die beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eine inerten, flüssigen Verdünnungsmittels, vermischt werden. Obgleich — wie oben erwähnt — ganz allgemein Percarbonsäuren für diese Oxydation verwendet werden können, werden vorzugsweise Perbcn/oesauren der Funnel Xi! verwendet. Säuren der Formei Xii können, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden hergestellt werden. Vergleiche beispielsweise Braun. Organic Syntheses, Coll. Vol. I, 2. Aufl.. 431 (1941), und Silbert et al.. J. Org. Chem., 27, 1 336 (1962). Wenn in der Formel XII r>\ 2 oder mehr ist, dann können die W gleich sein, oder sie können verschieden voneinander sein. Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für niedriges Alkyl sind Methyl, Äthyl. Propyl, Butyl, Pentyl. Hexyl, Heptyl. Octyl und deren Isomeren. Beispiele für niedriges Alkoxy sind Methoxy. Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexybxy, Heptyloxy, Octyloxy und deren Isomeren. Eieispielc für oxydierende Säuren der Formel XII sind Perbenzoe-, o-, m- und p-Chlor- und Bromperbenzoe-, 3,5-Dichlorperbenzoe-, 2.3.5,6-Tetrachlorpcrbenzoe-, 4-Methylperbenzoe-, 3,4-Dimethylperbenzoe-, Pentamethylperbenzoe-, ο-, m- und p-Methoxyperbenzoe-. 3-Nitropcrbenzoe-. 2.4-Dinitroperbenzoe-. 3-Chlor-4-methoxy perbenzoe- und S-Chlor^-nitroperbenzoesäure.
Bei der Ausführung der Reaktion zwischen einem Pyrimidin der Formel IV oder V und einer Perbenzoesäure der Formel XII werden vorteilhafterweise die beiden Re.iktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unterhalb 50cC. vorzugsweise zwischen -10 und + 10cC, obwohl höhere oder niedrigere Temperaturen ebenfalls verwendet werden können, miteinander vermischt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten, flüssigen Verdünnungsmittels miteinander vermischt, und die Mischung wird gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Die Reaktion braucht üblicherweise eine Zeit von ca. 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind N-Niedrig-alkylpyrrolidone, z. B. N-Mcthylpyrrolidon, Niedrig-alkanole, z. B. Methanol. Äthanol. Propanol. Isopropylalkohol, die Butanole und die: Pentanole; niedrige Alkanol- und Glykolester niedriger Alkansäuren, z. B. Äthylacetat. Butylacetat. Pentylacetat. Äthylengiykolmonoacetat. Diäthylenglykolmonoacetat: Äther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther. Äthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykolmonobutyläther.
Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formeln IV oder V und der Perbenzoesäure der Formel XH kann in einem weiten Bereich schwanken. Verhältnisse von ca. 1 : 1 bis ! : 5. vorzugsweise von ca. ! : 1.5 bis 1 : 2.5. sind geeignet.
Das 1.2-Dihydro-l -hydroxy -4-phenoxypyrimidin der Forme! I kann aus der Oxydationsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch aufeinanderfolgende Verdampfung des Rcaktionslösungsmiitel bei vermindertem Druck. Auflösung des basischci Produktes der Formel I in wäßriger Säure. /. I: Chlorwasserstoffsäure. Entfernung von unerwünschter v\ asserunlöslichcn Reaktionsprodukten durch Filtrieret Neutralisieren des sauren Filtrats, sowie Isolieren dt Produktes der Formel I durch Filtration, fixtraktioi oder Chromatographie, isoliert werden. Der isoliert! Stoff kann nach üblichen Methoden gereinigt u ei den beispielsweise durch Umkristallisation aus einen geeigneten Lösungsmittel oder l.ösungsmittelpaar. ode durch Herstellung eines Säurcadditionssalzes, z.B. de Hydrochlorids oder sauren Phosphats, und Umkristalli sation des Salzes, gefolgt von — falls gewünscht — Rückumwandlung des Salzes in die frei Base in üblichei Weise.
Die Bromierung 2 von 4-Phenoxypyrimidinen clei Formel IV (mit Rt, = Wasserstoff) wird durch Mischet des Pyrimidins mit dem Bromierungsmitiei, vorzugswei se in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, durchgc führt. Beispielsweise wird das Pyrimidin in cinerr Verdünnungsmittel, wie z. B. Essigsäure, aufgelöst, unc die entstandene Lösung wird im Temperaturbereich vor ca. IO0C bis ca. 100'C allmählich mit einem Mol Brom ebenfalls in einem Verdünnungsmittel, wie z. B. Essig säure, gelöst, vermischt. In manchen Fällen ist e1 vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwart von Wassei auszuführen, obwohl eine genügende Menge ar organischem Verdünnungsmittel, z. B. Essigsäure, eben falls vorhanden sein sollte, um eine homogene Reaktionsmischung zu erreichen. Die Gegenwart einci Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumacetat (wcnr das Verdünnungsmittel Essigsäure ist), um die Brom wasserstoffsäure. die gebildet wird, zu neutralisieren, is' ebenfalls wünschenswert.
Wahlweise kann eine der sogenannten positiver Bromverbindungen, für die weiter oben Beispiele gegeben worden sind, verwendet werden, um eir 4-Phenoxypyrimidin der Formel IV (mit R(, - Wasser stoff) zu bromieren. Beispielsweise werden ein Pyrimidin der Formel IV (mit Rt, = Wasserstoff), ein Mol der positiven Halogenverbindung, z. B. N-Bromsuccinimid und ein inertes Verdünnungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, miteinander vermischt und auf ca. 50'C bis ca 100= C erhitzt.
Die gewünschten 5-Brom-4-phenoxypyrimidine der Formel V können aus einer Halogenierungsreaktionsmischung nach üblichen Methoden, z. B. durch Verdampfung des Verdünnungsmittels, isoliert werden, und das Produkt kann, falls gewünscht, nach üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von Lösungsmitteln oder durch Chromatographie, -gereinigt werden. Die Oxydation 3 eines 5-Brom-4-phenoxypyrimidins der Forme! V mit einer Percarbonsäure zur Hersteilung eines l,2-Dihydro-1-hydroxy-5-halo-4-pherioxypyrimidins der Formel I wird in der gleichen Weise durchgeführt, wie oben für die Percarbonsäureoxydation der 4-Phenoxypyrimidine der Formel IV (mit R^ = Wasserstoff oder Methyl) zu l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidinen der Formel I beschrieben.
Die l,2-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel I werden in die Säureadditionssalze übergeführt, indem sie mit geeigneter. Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure, von denen oben Beispiele gegeben wurden, neutralisiert werden. Diese Umwandlungen können nach einer Vieizahi von
Verführen, die allgemein für die Herstellung von Amin-Säiire-Additionssal/i.'n bekannt sind, ausgeführt werden. Die Wahl der geeigneten Methode hängt von einer Vielzahl von Faktoren, darunter Bequemlichkeit der Durchführung, wirtschaftlichen Gesichtspunkten und insbesondere den I osiiehkeitseigenschaften des Amins der Formel II, der Säure und des Säurcadclitionssalzes ab. Falls die S;iure in Wasser löslich ist. kann die basisi'-'j Verbindung der Formel 1 in Wasser, das entweder I oiler 2 Mol der Siiure enthält, aufgelöst werden, und diinaih kann das Wasser durch Verdampfung entfernt werden. IaIIs die Siiure in einem verhältnismäßig unpolaren Lösungsmittel, ζ. Β. Diathyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, können getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der Formel I in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen miteinander vermischt werden, woraufhin das Säureadditiorissalz wegen seiner verhältnismäßig geringen Löslichkeit in dem unpolaren Lösungsmittel ausfällt. Wahlweise kciiiu die basische Verbindung der Formel I mit der .Säure in Gegenwart eines mäßig polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, eines niederen Alkanons oder eines niederen Alkylesters einer niederen Alkansäure, vermischt werden. Beispiele dieser Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton bzw. Äthylacetat. Anschließende Mischung der entstandenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel von verhältnismäßig geringer Polarität, z. B. Diäthyläther oder Hexan, ergibt üblicherweise Ausfällung des Säureadditionssalzes.
Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formel I könne.ι durch einen metathetischeti Austausch des ursprünglichen Anions des Säureadditionssalzes, z. B. des Chloridions mit einem anderen Anion in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
i^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-ö-methyl-4-phenoxy pyrimidin
Teil A
2- A mino-6-met hy l-4-phenoxy pyrimidin
Eine Mischung von 28,6 g (0,2 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin, 94 g (1,0MoI) Phenol und 13,2 g (0,2 Mol) festem 85% Kaliumhydroxyd wurde zwei Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt, dann wurde eine Lösung von 60,0 g Kaliumhydroxyd in 600 ml Wasser unter Rühren hinzugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 700 ml Methanol umkristallisiert; Ausbeute 31,5 g (79% der Theorie) an 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin: F. 192 bis 194"C. (J. Org. Chem. 17. 1457 [1952] gibt F. 194 bis 195° C an.)
U.V. (Äthanol) 227 ιτιμ (ε = 14.170);
280 Γτιμ (ε = 6870).
(0,01 n-alk. H2SO4)Sh 220 πιμ (ε = 16,450);
278 ηιμ (ε = 7480).
(0.01 n-alk. KOH) 227 ΐημ (ε = 14,170);
280 mu (ε = 6870).
[.R. (Hauptbanden: Minerairilverreihiing) 3340.
3180.1650, 1575, 1485, 1210. 1185.790,
760.680 cm- '.
[eil B
1.2-Dihydro-1 - hydroxy- 2-imino b-me I hy I
4-phenoxypynni lin
line Losung von 14,2 g (0,66 MoI) 2-Amino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin und 0,14 Mol l'eressigsäure in 130 ml Fssigsäin wurde 20 Stunden lang auf riH C erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 58 C zu einem Sirup eingedampft, in Wasser gelost und nach Einstellung des pH-Wertes auf L) filtriert. Der so erhaltene feststoff wurde in 5"/oigeni Äthanol erhitzt und filtriert, das Filtrat wurde auf 5'C abgekühlt, 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann filtriert; Ausbeute 4,0 g (28% der Theorie) 1,2-Dihydro-I -hydroxy-2-imino-6-melhyl-4-phenoxypyrimidin als Hydrat. Nach Trocknung über Phosphorpentoxyd wurde 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2 imino-6-niethyl-4 phenoxypyrimidin erhalten: F. 190 bis
Analyse
Berechnet: C 60.81. H 5,10, N 1934, O 14.73;
gefunden: C 60,49, H 5,21, N 18,79, O 15.63.
U.V. (Äthanol) si sh 220 ιημ (ε = 17,790);
255 ιημ (ε = 7590); 316 ηιμ (ε = 7280).
(0,01 n-alk. H-SO4) sh 223 ηιμ(ε = 14,320);
sh 262 ηιμ (ε = 4040); 285 ηιμ (ε = 6070);
sh 318 ηιμ (ε = 1903).
(0,01 n-alk.KOH)265nni(f = 7900);
316 ιημ (ε = 6870).
IR. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3360. 3040.
1660, 1650. 1600. 1585, 1560, 1490 cm '.
Beispiel 2
1,2-Dihydro-1-hydroxy^-imino-ö-met hy I-4-(2,4-dichlor-phenoxy)· pyrimidin
Teil A(I)
2- A mi no-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)- pyrimidin
57,2 g (0,4 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-chlorpyrimidin wurde unter Rühren bei 50°C zu einer Mischung von 26,4 g (0,4 Mol) von 85% Kaliumhydroxyd und 326 g (2,0 Mol) 2,4-DichIorphenol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei 90 bis 1000C gerührt, mit einer Lösung von 120 g Kaliumhydroxyd in 1000 ml Wasser verdünnt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, mit 3000 ml Methanol extrahiert und 1 Stunde lang in 1000 ml Wasser aufgeschlämmt; Ausbeute 76,0 g (54,4% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichiorphenoxyj-pyrimidin; F. 195 bis 196°C.
Analyse für Cn H^CbNiO
Berechnet:
C 48,91. H 3,36. Cl 26,25, N 15.55, O 5,92;
gefunden:
C 49,21, H 3,34. Cl 26,81. N 15,05, 0 5.05.
U.V. (Äthanol) 223 ηιμ (ε = 20,650);
5π276πιμ(ε = 7380); 281 Γημ(ε = 7710).
(0,01 n-H2SOi)219mu(e = 25,980);
276 Γημ (ε = 7765); 283 ΐημ (ε = 8440).
(0,01 η-ΚΟΗ)224πιμ(ε = 19.830);
sh 275 ΐημ (ε = 6580): 281 ΐτιμ(ε = 7730).
I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibuns·) 3476.3288.
Il
i I Γ), Ih-K), I 595, I 570, I 500, I 254, I 2 30.
I 170, 1095, 1055,856.818,79 3 cm '.
Teil Λ (2)
2-Ainino-6-methyl-4-(2,4-diehiorphenoxy)-pyrimidin
[line Mischung von 225 g (1,57 2-Amino-b-meihyl^-chlorpyrimidii 489 g (3,0 MoI) 2,4-Diclil()rphenol. 500 ml Dimethylformamid und 105 g (1,57 MoI) 85% Kaliumhydroxyd wurde 3 Stunden lang auf 90 bis 100" C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung von 105 g Kaluimhydroxyd und 2000 ml Wasser gegossen, I Stunde lang gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit 4000 ml Äthanol extrahiert, filtriert und getrocknet; Ausbeute 265,1 g (67% der Theorie) 2-Amir.o-6-methyl-4-(2,4-Dichlorphenoxy)-pyrimidin;
F. 195 his 196°C.
Teil B(I)
1,2- Di hydro-1 -hydroxy- 2- imino-6- mc thy I 4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Lösung von 27 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 0,1 Mol l'eressigsäure in 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 600C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Sirup eingedampft, der mit Wasser geschüttelt wurde und dann filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und aus 2000 ml 50%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 17,2g (60% der Theorie) l,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlo'phenoxy)-pyrimidin; F. geringe Dunkelfärbung bei 185°C, schmolz unter Zersetzung bei 207 bis 208,5°C, Umkristallisation aus Acetonitril erhöhte den Schmelzpunkt auf 2!6 bis 2180C.
Analyse für Cm HqCI2N ,O,
Berechnet: C 46,34, H 3,18, Cl 24,87, N 14,74;
gefunden: C 47,59, H 3,59, Cl 25,88, N 14,08.
U.V. (Äthanol) 257,5 πιμ (ε = 7J35);
?81 Γημ(ε = 2920);315 πιμ(ε = 6130).
(0,01 n-alk. H2SO4Jf 274 πιμ (ε = 5530);
282 πιμ (ε = 6520); f 292 ηιμ(ε = 5840).
(0,01 η-ΚΟΗ)256πιμ(ε = 7840);
281 ιημ(ε = 3160);316 πιμ(ε = 6820).
I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3330,3080,
1631,1600,1568,1259,1230,1187,1185,
1060,855,815 cm1.
Teil B (2)
1,2- Dihydro-1 -hydroxy^-imino-o-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Mischung aus 28,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 600 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 0°C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten wurde 34,4 g (0,2 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die gesamte Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und dann in eine Lösung von einem Äquivalent Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser gegossen, über Nacht gekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in 1500 ml Acetonitril unter RückfluBkühiung gekocht, abkühlen gelassen und filtriert; Ausbeute 17,9 g (64% der Theorie) 1.2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-(2,4-dichlor-
phenoxy)-pyrimidin: F. 216 bis 218 1C.
13 e i s ρ i c I 3
l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,b-diniethyl·
4-(2,4-dichlorplieiii)xy)-pyrimidin
Teil A
2-Amino-5.6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Fine Mischung aus 62,8 g (0,4 Mol) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-chlor-pyrimidin und 195g (1,2MoI) 2,4-Dichlorphenol wurde auf 650C erhitzt und 26,4 g (0,4 Mol) 85% Kaliumhydroxyd wurde hinzugegeben. Die Reaktionsniischung wurde 3 Stunden lang auf 95 bis 100"C erhitzt, dann wurden 100 ml Dimethylformamid zugegeben, anschließend wurde auf 60°C abgekühlt, woraufhin eine Lösung von 1500 ml Wasser und 56 g Kaliumhydroxyd hinzugegeben wurden. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde viermal mit je 800 ml Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 1000 ml 95%igem Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 70,1 g (61% der Theorie) 2-Amino-5,6-dirnethyl-4-(2,4-diehlorphenoxy)-pyrimidin; F. 157 bis 1 5H' C.
Analyse für C-.HnCIjN)O
Berechnet: C 50,72, H 3,90, Cl 24,96, N 14,79;
gefunden: C 51,23, H 4,61, Cl 25,06, N 14,68.
U.V. (Äthanol) 222 ηιμ(ε = 19,550);
si sh 276 πιμ (e = 6300); 284 ιημ (ε = 7750).
0,01 n-H.SO4)sh218iT^(F = 25,500);
sh 224 πιμ (ε = 23,300); sh 274 ηιμ(ε = 6350);
282 πιμ(ε = 8250); 289 ιημ (ε = 8600);
si sh 301 ηιμ(ρ = 6350).
(ο,ΟΙ η-ΚΟΗ)222ιημ(ε = 19,600);
Sh 226 ιτιμ (ε= 19,350); sh 274 πιμ(ε = 6200);
284 ημ (ε = 7850).
I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3480,3290.
3140, 1645, 1585, 1570, 1260, 1235, 1100,
855.815,770cm1.
Teil B
1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-S.ö-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Mischung von 56,8 g (0,2 Mol) 2-Amino-5,6-dimethyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 1500 ml Methanol wurde auf 00C abgekühlt, und innerhalb eines Zeitraumes von 1,5 Stunden wurden 41,04 g (0,24 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt, unter vermindertem Druck auf ca. 400 ml eingedampft und mit einer Lösung von 1500 ml Wasser und 17 g Kaliumhydroxyd vermischt. Diese Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der Feststoff wurde aus 1500 ml Acetonitril umkristallisiert; Ausbeute 27,5 g (46% der Theorie) l12-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-dimethyi-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; F. 225 bis 226°C.
Analyse für C2H, .CI2NjU'
Berechnet: C 48,00, H 3,69, Cl 23,62. N 13,99:
gefunden: C 47,86. H 3,78, Cl 23,68, N 13,64.
U.V. (Aihanoi)sh 2i0 πιμ(£ = 28.800);
246 Γπμ(ε = 8500); 274 mu(t = 2000):
313πιμ(ε = 8500).
(0,01 n-H>SO.,)21BiiHi(t = 25.300);
Sh 22b ιημ (f =■■ 21.600); sh 274 πιμ (f = 4200):
21'.·.-τι μ (f = 7200).
(0.01 η-ΚΟΙ·|)218πιμ(ε = 29.250);
253 itim(f = 8300); 282 πιμ (ί = 1900);
321 ni(i(f = 83Vi).
I.R. (I Jiiuptbandcn: Mineralölverreibung) 34I0.3370.
3280. 1650. 156.0. 1230. 1210. 1085.900 cm '.
Beispiel 4
l,2-Dihydro-1-hydroxy-2-iniin()-b-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Teil A
2-Amino-6-rnethyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)·
pyrimidin
Eine Mischung von 59,7 g (0,3 Mol) unreinem ") Λ mtnn £-. r"rtrt*Ui»l λ /T Λ A Ί r-t Ii 1 η r r-t l-l η η rt ν * Λ η · · r-· m ! rl · r->
52,8 g (0,3IvIoI) N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 Stunde lang unter Rückflußkühlung gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und dreimal aus Methanol unikristallisicrt: Ausbeute 33,0 g (31% der Theorie) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin; Γ. 155 bis 156,5"C.
Analyse für CuH8BrCI2N,()
Berechnet: C 37,85, 112,31 N 12,04;
gefunden: C 37,65, H 2.30. N 12.49.
U.V. (Äthanol) sh 220 ηιμ(ε = 18.000);
sh283 πιμ(ε = 5100); 294 Γημ(ε = 5900).
(0,01 n-H:SO4)sh218mμ(F = 19,980);
226ΐτιμ(ε = 19,340); sh 238 mu(f = 15,940);
296 ιτιμ(ε = 6080).
(0,01 n-KOH)226mμ(ε = 19.650);
5ΐι242ηιμ(ε = 14,290);
5η282ΐτιμ(ε = 5410);
293 π\μ (ε = 6:510).
I.R. (Hauptbanden: Mineralölverreibung) 3480,3280,
3140,1640, 1585, 1560. 1250.1235, 1100, 1000,
855,820 cm !.
Teil B
1.2- Di hydro- 1-hydroxy-2-imino-6-rne thy 1-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Eine Lösung von 22.0 g (0,062 Mol) 2-Amino-6-methyl-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf 00C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 25 Minuten wurden 24,0 g (0,14 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei 0 bis 5"C gerührt und in eine Lösung von 1500 ml Wasser, die 0.14 Mol 85% Kaliumhydroxyd enthielt, filtriert. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit 600 ml Acetonitril gewaschen: Ausbeute 19.0 g (84% der Theorie) 1.2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-5-brorn-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrirnidin: F. 212 bis 214=C.
Analyse für C; ι HsBrCl2N3O:
Berechnet: C 36.19, H 2.21. N 11.51;
gefunden: C 36.56. H 2,54. N 12.07.
U.V. (Äthanol) sh 236 mu (ε = 22,810);
264nm(f = 9125); sh 281 ηιμ (ε = 3650);
333 πιμ(ί = 7885).
(0.01 H-H2SO4) 226 ιημ (ε = 22,920);
263πιμ(ί = 7485); 329 πιμ (F = 6130).
(0,01 η-ΚΟΗ)226ηιμ(ί = 22,375);
263ηιμ(ρ = 9670); 334 πιμ (fr = 7520).
I.R. (Hauptbanden: Mineralölveneibung) 3330, 3900. 1650. 1625. 1588, 1560, 1495, 1230, 1180. 1095.
1055, 1015.860,850,835,805 cm '.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 4. Teil B. an. verwendet jedoch in getrennten Versuchen anstelle von m-Chlorperbenzoesäurc Peressigsäure, Porbcnzoesäure, Perphthalsäure, 2,4-Dichlorbenzoesäure, p-Methyl pcrbenzoesäure, m-Nitropcrbenzoesäurc und p-Met!1-oxyperbenzocsäure, so erhält man dasselbe Produkt.
1,2- Dihydro-1 -hydroxy^-imino-e-methv l-5-brom-4-(2.4-dich lorphenoxy)-pyrimidin.
FJ c i s ρ i e I 5
1.2-Dihydro-1-hyd roxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin-monohydrochlorid
Zu einer Lösung von l,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-phenoxypyrimidin in absolutem Äthanol wird absolutes Äthanol, das 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure enthalt, gegeben und anschließend werden 4 Volumina Diäthyläther zugegeben, um das entsprechende 1,2- Dihydro- i-hydroxy^-imino-ö-methyl^-pherioxy-pyrimidin-monohydrochlorid zu erhalten.
Versuchsbericht
Zum Nachweis des technischens Fortschritts wurden Vergleichsversuche zwifhen einer Reihe von aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten Endprodukten und dem aus J. Pharm. Exp. Therap.. 150 (1965), Seite 116, Spalte 2. bekannten 6-Amino-4-(di-
alkylamino)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-' triazin. auch »Metabolite Β« genannt, und dem bekannten Hydralazin ajf ihre antihypertensive Wirksamkeit nach folgender Methode durchgeführt:
Methoden
Chronische Abdominalaorten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen pathogenfreien weiblichen Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt. Der Aortenblutdruck wurde mit einem System aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektrische Integration des Phasendrucks erhalten. Die Pulszahl wurde durch elektronisches Zählen der arteriellen Pulse erhalten. Zwei nicht anästhesierte Ratten wurden jeweils oral mit einzelnen 50 mg/kg-Dosen der Testverbindung behandelt. Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, das pro cm3 Wasser und 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0.42 mg Polyporaben enthielt, oder einem geeigneten Träger suspendiert. Das Injektionsvolumen betrug lOcmVkg. Der mittlere arterielle Blutdruck und die Pulszahl wurden vor der Verabreichung der Testverbindung und 4 und 24 Stunden danach bestimmt.
16
Die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen besitzen die Formel Vl:
worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: Verbindung N R)R3 R
OH HN I CH3
YY
5 1 Piperidino Il
2 Pyrrolidinyl II
3 Morpholine) M
4 Hexahydroazepinyl M
5 Dimethylamine H
in 6 Allylamino H
7 Piperidino CH3
8 Pyrrolidinyl Br
9 Piperidino Br
V|
N
R1 R2
lis wurden die folgenden Werte für die antihypertensive Wirksamtkeit erhalten: Antihyperterslve und Toxizitätsdaten für representative Verbindungen
\'er- Toxizität Antihyperiensive Wirksamkeit
hindungen (LIJi0 oral
_.. . ... . - Blutdrucksenkung in mm Hg bei 50 mg/kg
Nr. i. p.
I Sld. 3 Std. 4 Sld. 6. Sld. 24 Sld.
Yc rj! Ic teils* erbindungen
Ihdrala/in 100 i.p.
Metabolite H 2}}
418 bei 10 mg/kg
327 -5 -25
855
234 hei 20 mg/kg
560
562
350
422
22
-20
-7
-39
-26
oral 24 S
4 Std. -22
-28 -27
-26
-23
bei 10 mg/kg -20
-28 -5
-K) -30
-26 -27
-34 -13
-18 -37
-56 -79
-28

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-ö-methyl-'l·
    phenoxypyrimidine der allgemeinen Formel I
    in der R ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und η die Zahl 0 bis 3 bedeutet und deren Säureadditionssalze.
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