DE2354145A1 - Chinazolin-2(lh)-one und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Dlpl-irtg. P. WlRTH · Dr. V. SCHM(EP₁-KOWaRZIK. DTpF-rng. G. DAN N EN BERG : Dr. P. WEIN HOLD · Dr. D, GUDEL

281134 β FRANKFURTAMMAIN

TELEFON (06113

287014 GH. ESCHENHEIMER STBA3SE 38

P 23 54

Case 600-6519

SANDOZ AG
Basel / Schweiz

Chinazoline(ΪΗ)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich auf Chinazolin-2(lH)-one der Formel Ik,

R, Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R_, für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen Ik

steht,

409820/1U6

- 2 - 600-6519

R^. Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

R-_ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.

Das l-Methyl-4-methoxychinazolin-2(lH)-on ist bekannt [Lamberton et.al., Australian J.Chem. 6>, 173-179 (1953)]. Dass diese Verbindung jedoch auch pharmakologisch wirksam ist, wurde nirgends erwähnt. Die Erfindung beruht demgegenüber auf der Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel Ik pharmakodynamisch wirksam sind, was später weiter gezeigt werden wird.

Die Erfindung ist ferner gerichtet auf die Herstellung neuer. Chinazolin-2(IH)-one der Formel I,

worin R Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht,

R₂ Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

R_ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

wobei jedoch R^ Alkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen

bedeutet, falls R Methyl ist, R₁ für Wasserstoff steht und R Wasserstoff bedeutet.

409820/1145

- 3 - ' 600-6519

Erfxndungsgemass gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II,

II

worin R. und R obige Bedeutung haben,

und entweder (1) R₄ für Wasserstoff oder Alkali steht und

R₁. die gleiche Bedeutung besitzt wie R_,

oder (2) R die gleiche Bedeutung hat wie R und

R_ für Wasserstoff oder Alkali steht,

oder (3) R. sowie R₁. jeweils Wasserstoff oder Alkali

bedeuten,

wobei jedoch R und R die unter (1) sowie (2) angegebene Bedeutung haben, falls man Verbindungen herstellen möchte, bei denen R und R verschieden sind,

mit einer Verbindung der Formel III,'

R_CX III

worin R für Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen steht, und X Chlor, Brom, Jod oder einen Rest der Formel

• BO-bedeutet.

0 9 8 2 0 / 1 U 5

- «Γ - 600-6519

worin B für Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl steht,

umsetzt, wobei man in Gegenwart einer starken Base arbeitet, falls die Substituenten R. oder R_ bei der Verbindung der Formel II für Wasserstoff stehen.

Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels, falls die Verbindung der Formel III unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist. Vorzugsweise arbeitet man jedoch in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethyla^etamid. Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C. Falls R. oder R_ für Alkal.i stehen, beispielsweise für Natrium oder Kalium, dann arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 40°C. Falls R. oder R hingegen Wasserstoff bedeuten, dann wird das Verfahren vorzugsweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 10 und 80⁰C, sowie in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise eines Alkalihydrids,-hydroxids oder -carbonats,wie Natriumhydrid oder Natriumcarbonat. Wenn R. und R_ die unter (3) genannte Bedeutung haben, dann sollte man vorzugsweise zumindest 2 Mol, und insbesondere einen Ueberschuss der Verbindung der Formel III pro Mol an Verbindung der Formel II verwenden, und, falls R. sowie R₅ jeweils für Wasserstoff stehen, dann sollte man ferner vorzugsweise mit einem ueberschuss der starken Base arbeiten.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.

A0 9820/1U5

.- 5 -' 600-6519

Zu den Verbindungen der Formel II, worin R. und/oder R für Alkali stehen, kann man in bekannter Weise aus den entsprechenden Verbindungen gelangen, in welchen R. und R Wasserstoff bedeuten _t indem man letztere mit einer, starken Alkalibase, beispielsweise einem Alkalihydrid, -hydroxid oder -carbönat, wie Natriumhydrid oder Natriumcarbonat, sowie bei Temperaturen.zwischen 0 und 120⁰C, vorzugsweise 15 und 80⁰C, behandelt. Das Verfahren kann gewünschtenfalls in situ durchgeführt werden. Zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R. für Alkali steht und R,. Wasserstoff bedeutet, kann man die Stellung 4 zweckmässigerweise schützen, beispielsweise unter Verwendung von Trimethylsilyl, und die Schutzgruppe anschliessend in üblicher Weise abspalten.

Die Verbindungen der Formel II, worin R. und/oder R_ Wasserstoff bedeuten, sind bekannt oder in an sich bekannter Weise aus verfügbaren Ausgangsprodukten herstellbar, beispielsweise nach den in US-PS 3 133 928, Chem.Abs. 3J., ⁶²33 und Chem.Abs. 7J5, 20723 G beschriebenen Verfahren. Zu den Verbindungen der Formel II, worin R. Wasserstoff bedeutet und R₅ ¹für R steht, kann man am besten nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise gelangen.

Die Verbindungen der Formel Ita,

OH
worin R₁ und R₃ obige Bedeutung besitzen, und

R^ für Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen steht, 409820/114 5

- fr - 600-6519

ς 2354U5

welche auch in der tautomeren Form der Formel Ha¹,

Ha¹

vorkommen können, worin R.. , R und R' obige Bedeutung haben,

lassen sich beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IV,

IV

worin R, und R' obige Bedeutung besitzen,

mit einer Verbindung der Formel V,

COOR₇ -R,

COOR

worin R^ obige Bedeutung hat, und R« sowie R₀ gleich oder verschieden sind und jeweils

/ O

für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,

umsetzt.

409820/1U5

600-6519

23541

Das Verfahren wird zweckitiassigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 120 und 28O⁰C₁, vorzugsweise 150 und 28O°C, sowie zweckmassigerwexse in Abwesenheit von weiterem Lösungsmittel. Die Umsetzungszeit kann schwanken und beispielsweise 1 bis 50 Stunden betragen,.und sie liegt zweckmässigerweise bei 5 bis 30 Stunden. Von den Verbindungen der Formel V werden diejenigen bevorzugt, bei welchen R_ und R_ß jeweils für AethyI stehen»

Die erhaltenen Verbindungen der Formel Ha lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.

Zu den Verbindungen der Formel Ilaa,

Ilaa

OH

worin R_ und R° obige Bedeutung haben,

kann man ferner gelangen, indem man eine Verbindung der Formel VI,

VI

COOR,

worin R und R* obige Bedeutung besitzen, und

R_g für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

409820/1 US

600-6519

hydrolysiert und decarboxyliert.

Die Hydrolyse kann zweckmässigerweise durchgeführt werden in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriumhydroxid/ in einem wässrigen Medium, beispielsweise Wasser oder wässrigem Aethanol, sowie bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise 80 und 120°C. Das Reaktionsgemisch wird dann zweckmässigerweise angesäuert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, sowie bei einer Temperatur zwischen O und 150°C, vorzugsweise 10 und 5O°C, worauf die freie Säure decarboxyliert, und man das gewünschte Produkt erhält. Falls der Substituent R für t-Butyl steht, führt man das Verfahren zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 8O und 25O⁰C/ vorzugsweise 130 und 200⁰C, sowie in Gegenwart oder Abwesenheit von weiterem Lösungsmittel/ wie einem Kohlenwasserstoff oder Chlorkohlenwasserstoff, durch.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel Ilaa lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.

Die Verbindungen der Formel VI sind neu. Sie können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII,

VII

O
worin R₃ und R^ obige Bedeutung haben.

409820/1 145

- 5 - 600-6519

mit einer Verbindung der Formel VIII,

COOR_n
MCH
COOR

worin R_Q obige Bedeutung besitzt, und M für Alkali steht>

umsetzt.

Das Verfahren wird zweckmassigerweise durchgeführt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, sowie bei Temperatüren zwischen 0 und.ISO⁰C, vorzugsweise 6Ö und 120°C, worauf sich erforderlichenfalls eine neutrale oder saure Hydrolyse anschliesst, um so aus einem zuerst eventuell hergestellten 4-Älkalisalz zur gewünschten Verbindung der Formel Vi zu gelangen.

Die Verbindungen der Formel VIII lassen sich aus den entsprechenden Dialkylmalöhaten herstellen, indem man letztere mit einer stärken Alkalibase, wie Natriumhydrid', sowie in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid umsetzt. . .

Die erhaltenen Verbindürigen der Formel ^I lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen -.

4Ö982Ö/.1 HI

- J.0 - 600-6519

235AU5

.Die Verbindungen der Formeln IV, V und VII sind bekannt oder in an sich bekannter Weise aus zugänglichen Ausgangsprodukten herstellbar.

Die Verbindungen der Formel Ik zeigen interessante pharmakodynamische Wirkungen und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere ZNS-depressiv, was man durch Verhaltenstests bei der Maus (1O-2OO mg/kg) oder durch eine Inhibierung chemisch induzierter Anfälle bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung (10-200 mg/kg) unter Verwendung von 50 mg/kg N-SuIfämoylazepin feststellte. Bestimmte Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen der Beispiele 4a, 4b, 4d, 4d, 4e und 4f, beeinflussen ferner eine Reinduktion von Hexobarbital-Anästhesie bei der Maus (10-200 mg/kg). Die Verbindungen der Beispiele 1, 2 sowie 4g zeigen'ferner Signale eines Spektrums einer Tranquilizer-Wirkung mit einer muskelentspannenden Komponente, was sich durch ein neurologisches Defizit und eine Muskelentspannung beim Drehstabtest an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung (l0-150mg/kg) im wesentlichen nach dem Verfahren von Dunham et.al., J.AniiPharm.Assoc. 4J5, 208 (1957) und/oder durch eine Erniedrigung von Spiralreflexen bei anästhesierten männlichen Katzen nach intravenöser Verabreichung (O,5 20 mg/kg) durch Bestimmung der Plexor- und Patella -Signale unter Verwendung eines Kraftübertragers feststellen liess. Die Verbindung des Beispiels 1 wirkt ferner agressionshemmend, was man durch einen Test mit einer durch Schock induzierten, kämpfenden Maus nach intraperitonealer Verabreichung (20 100 mg/kg) ermittelte.

409820/1 U5

,1 - 600-6519

Die - Verbindungen der Formel Ik lassen sich daher als
schwache Tranquilizer verwenden» Eine geeignete Tagesdosis beträgt beispielsweise 60 - 2000 mg, zweckmässigerweise verabfolgt in Teilmengen zwischen 15 und 1000 mg, zwei- bis
viermal täglich^oder in Retardform.

Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Kapseln, Elixieren,
Suspensionen oder Sirupen verabreicht werden. Man kann sie ferner parenteral in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen verabfolgen= Zubereitungen dieser Art lassen sich nach hierfür bekannten Methoden herstellen, und solche Zubereitungen können beispielsweise ein oder mehrere Adjuvantien enthalten, wie Süsstoffe, Gef.chmacksstof fe, Farbstoffe und Konservierungsmittel, um zu einer gefälligen und wohlschmeckenden Zubereitung zu gelangen» Tabletten können den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen, pharmazeutischen
Exzipienzien enthalten, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonate Natriumcarbonat, Lactose
oder Talk, Granulier- und Serfallhilfsmitteln, wie Stärke
oder Algininsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unüberzogen sein oder nach an sich bekannten Techniken überzogen werden, um hierdurch Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und somit eine verzögerte Wirksamkeit über eine längere Zeitspanne zu erhalten. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere den Wirkstoff im Gemisch mit irgendwelchen, üblichen Exzipienzien enthalten, wie sie für die
Herstellung solcher Zubereitungen verwendet werden, beispiels-

409820/1 U5

- 12 - 600-6519

weise Suspendierhilfsmittel (Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat), Netzmittel (Lecithin/ Polyoxyäthylenstearat oder Polyoxyäthylensorbitanmonooleat) und Konservierungsmittel (Aethyl-p-hydroxybenzoat). Kapseln können den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel enthalten, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin. Vom Standpunkt der leichten Herstellbarkeit sowie bequemen Verabreichung werden als pharmazeutische Zubereitungen feste Zubereitungen bevorzugt, insbesondere hartgefüllte Kapseln und Tabletten.

Die Zubereitungen können im allgemeinen zwischen 1 und 90 Gew.-% der Verbindung der Formel Ik enthalten, vorzugsweise zwischen 3 und 40 Gew.-%.

Wirkstoffhaltige Tabletten und Kapseln lassen sich in üblicher Weise herstellen. Einige Beispiele hiervon werden im folgenden erwähnt/ und diese Zubereitungen können zwei- bis viermal täglich verabreicht werden:

Bestandteile Gewicht (mg)

. _. _x _ Tabletten Kapseln

Verbindung der Formel Ik, z.B.

l-Methyl-3-methoxychinolin-

2(IH)-on oder l-Methyl-4- 50 50

butoxychinolin-2(IH)-on

Tragacanth IO —

Lactose 197,5 250

Maisstärke 25,0

Talkum 15,0

Magnesiumstearat 2,5

409820/1 U5

13 - 600-6519

Aus den Verbindungen der Formel Ik werden diejenigen bevorzugt/bei welchen R für Alkyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise n-Alkyl, steht,und insbesondere diejenigen, bei

welchen R , sowie R-, jeweils Wasserstoff bedeuten. R, ist vorzugsweise Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Insbesondere bevorzugt wird die Verbindung des Beispiels 1.

A09820/114 5

- 14 - 600-6519

Beispiel- 1; l-Methyl-4-butoxychinolin-2 (IH) -on.

Eine Lösung von 10,0 g l-Methyl-4~hydroxychinolin-2 (IH) on in 150 ml Dimethylformamid wird mit 2,4 g mit Pentan gewaschenem Natriumhydrid versetzt, und die erhaltene Lösung rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann v/erden 10,6 g n-Butyljodid zugegeben, und die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch giesst man in 1,3 Liter kaltes Wasser, extrahiert mit Äethylacetat, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum ein. Das erhaltene OeI wird in 120 ml Aether gewaschen und in einem Bad aus Aceton/ Trockeneis zum Auskristallisieren der Feststoffe abgekühlt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert und mit kaltem Wasser, gewaschen. Hierbei gelangt man zum 1-Methyl-4-butoxychinolin-2(IH)-on vom Smp. 77-8O°C.

Beispiel 2: l-Methyl-4-äthoxychinolin-2(IH)-on

Z2ⁿ

Eine Suspension von 6 g Chinolin-2,4-dion in 50 ml Dimethylacetamid wird mit 1,6 g Natriumhydrid (56% in Mineralöl, mit Pentan gewaschen) versetzt. Das Gemisch rührt man 90 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt es dann mit 6 g Aethyljodid und erhitzt das erhaltene Gemisch kurz auf 3 5 ⁰C, worauf man 18 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Der dabei entstandene Niederschlag wird abfiltriert-, und das Piltrat giesst man in 2OO ml Wasser, worauf man den erhaltenen Niederschlag ebenfalls abfiltriert und trocknet. Die zwei erhaltenen Filterkuchen werden vereinigt und aus Methanol um-

409820/1U5

-τ 15 - 600-6519

kristallisiert, wodurch man zum 4-Aethoxychinolin-2(IH) on gelangt, das bei 223-226⁰C schmilzt.

Eine Suspension von 1,9 g 4-Aethoxychinolin-2(IH)-on in 40 ml Dimethylacetamid wird mit 0,42 g Natriumhydrid (56 % in Mineralöl, mit Pentan gewaschen) versetzt, und das erhaltene Gemisch erhitzt man 1 Stunde auf 60°C. Das Gemisch wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit filtriert, abgekühlt und mit 1,5 g Methyljodid versetzt, worauf man 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das erhaltene Gemisch giesst man in 200 ml kaltes Wasser und extrahiert den erhaltenen Brei dreimal mit je 100 ml Aethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether usnkristallisiert, wodurch man das l-Methyl-4-äthoxychinolin-2(lH)-on erhält, das bei 80-82⁰C schmilzt.

Beispiel 3;' l-Butyl-4-butoxychinolin-2 (IH) -on

Eine Suspension von 10 g 4-Hydroxychinolin-2(IH)-on in 100 ml Dimethylacetamid wird absatzweise mit 5,4 g Natriumhydrid (57 % in Mineralöl, mit Pentan gewaschen) versetzt, und das Gemisch rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Sodann werden tropfenweise 24 g η-Butyljodid zugegeben, und man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene Gemisch giesst man in Wasser, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Chloroform und arbeitet ihn säulen-

409820/1145

- 16 - 600-6519

2354H5

chromatographisch (Silicagel) sowie anschliessend dünnschichtchromatographisch unter Verwendung einer Lösung von 5 % Aethanol und 95 % Chloroform als Lösungsmittel auf. Das im Anschluss an das zuerst eluierte Produkt (R_f=O,75) erhaltene Produkt (R_f=O,85) wird durch Destillation unter Hochvakuum (142-148⁰G/0 0,1 mm/Hg) gereinigt und aus Aether umkristallisiert, wodurch man zum l-Butyl-4-butoxychinolin-2(lH)-on vom Smp. 5O-52°C gelangt.

Beispiel 4;

Analaog Beispiel 1, 2 oder 3 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:

a) l--Methyl-4-methoxychinolin-2 (IH)-on, Smp. 95-lOO°C,

b) l-Methyl-4-hexoxychinolin-2(lH)-on_/ Smp. 66-69⁰C,

c) l-Methyl-4-sec-butoxychinolin-2(IH)-On₁als OeI,

d) l-Methyl-4-isobutoxychinolin~2(lH)-on, Smp. 85-87°C,

e) l-Butyl-4-hexoxychinolin-2(lH)-on, Smp. 45-48⁰C,

f) l-Aethyl-4-hexoxychinolin-2(lH)-on, Smp. 56-58°C,

g) l-Methyl-4-pentoxychinolin-2 (lH)-on, Smp. 62-65°C, h) l-Methyl-4-butoxy-3-butylchinolin-2(lH)-on, als OeI, i) l-Methyl-4-äthoxychinolin-2(lH)-on, Smp. 78-81°C,

j) l-Butyl-4-pentoxychinolin-2(lH)-on, Smp. 45-48°C,

k) l-Methyl-4-propoxychinolin-2(lH)-on, Smp. 83-85⁰C,

1) 7-Chlor-l-butyl-4-butoxychinolin-2(lH)-on, Smp. 98-100⁰C,

m) l-Hexyl-4-hexoxychinolin-2(lH)-on, Smp. 54-56°C,

n) 6-Methoxy-l-methyl-4-butoxychinolin-2(IH)-on, Smp. 99-102°C,

409820/1U5

- 17 - 600-6519

ο) 6-Chlor-l-methyl-4-bxitQxychinolin-2(lH)-On_f Smp. 14O-143°C,

ρ) 7H2hlQr~l~butyl-4-hexQxychinolin-2(lH)-on, Smp. 95-98°C,

q) l-Methyl-4-heptoxychiriolin-2(lH)-Qn, Smp. 39-41⁰C, r) l-Metthyl-4-(2-pentylo5cy)-ch4.nolin-2(lH)-oii als OeI.

Beispiel 5; N-Butyl^-butoxychinolln-^ (IH) -on

a) ifcBäty.lii^hydjrgxY.^g-c^

Eine iiGsung von 25; g ii-'Butylisstosäureanhydrid in 100 ml pimethylacetamid wird tropfenweise zu einer Lösung von liatriumdiäthylmalonat gegeben, die hergestellt wird durch umsetzung, yon 20 g piäthylmalonat in IQO ml Dimethylacetamid mit 5,¹S g Natriumhydrid (57 % in Mineralöl)! und zwar zuerst · bei Raumtemperatur und dann kurz bei 120°C, Das erhaltene Gemisch erhitzt man 16 Stunden auf 12O°C, Das Dimethylacetamid wird abgedampft _t worauf man Wasser zugibt und das Gemisch mit Aethylacetat extrahiert« Die organische Phase wird, zweimal pvit Wasser und dann, mit gesättigter Natr-iumchlorid^iuösung extrahiert,, ansßhliessernd über isatriumsul.fat getrocknet und eingedampft, Den Rück stand löst man in 150 ml

und gibt dann lOO ml Diäthyllther zu* Der Niederschlag wird abfiltriertvs worauf man das Filtrat eindanipft und durch eine Silicagelsäule ,mit einem, Gemisch aus Si % Chloroform und 2 % iiethanol eluiert, und so zu eine,m beim Steven auskristallisierenden QeI gelangt. Nach Zugabe von Pentan werden die Kristalle abftitrierte und man erhält die ^pitelverbindung vom. Smp,. 54-55⁰C,

20 / 114 5

- 18 - 600-6519

2354H5

8,8 g N-Butyl^-hydroxy^-chinolin-S-carbonsäureäthylester werden mit 100 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung erhitzt man mit Aktivkohle, säuert mit 2N Salzsäure an, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Methanol um, wodurch man zur Titelverbindung vom Smp. 211-213°C gelangt.

Analog Beispiel 1 und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge der Verbindung der Verfahrensstufe b) anstelle des l-Methyl-4-hydroxychinolin-2(IH)-on gelangt man zur Titelverbindung, die bei 50-52⁰C schmilzt.

Beispiel 6;

a) Analog Beispiel 5a) und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte: in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen!

N-Hexyl^-hydroxy^-chinoiin-S-carbonsäureäthylester, Smp. 64-66⁰C*

N~Aethyl-4-hydroxy-2-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Smp. 68-71⁰C,

N-Butyl^-chlor^-hydroxy-Z-chinolin-S-carbonsäureäthylester, Smp» 54-55⁰C,

N-Methyl-6-methoxy-4-hyd:r Qxy-2-chinolin-3.~car bonsäur eä thy 1-ester, Smp, 130-133⁰C,

409820/1 US

- 19 - 600-6519

N-Methyl-e-chlor-'l-hydroxy^-chinolin-S-carbonsäureäthylester, Smp. .132-135⁰C. ■ ■ "

b) Analog Beispiel 5b) und c) und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu den Verbindungen der Beispiele 4m), f), 1) , n) sowie ο).

AO9820/1U5

Claims (8)

1. 600-6519

   7354145

   Patentansprüche:

   Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolin-2(IH)-one der Formel I

   worin R Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht,

   R Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

   R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

   wobei jedoch R_ Alkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen

   bedeutet, falls R Methyl ist, R für Wasserstoff steht und R_ Wasserstoff bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,

   II

   409820/1 145

   - 21 - 6ΟΌ-6519

   worin R und R obige Bedeutung haben, und entweder (1) R₄ für Wasserstoff oder Alkali steht und

   R₅- die gleiche Bedeutung besitzt wie R₃,

   oder, (2) R₄ die gleiche Bedeutung hat wie R und

   R_s für Wasserstoff oder Alkali steht,

   oder (3) R₄ sowie R₅ jeweils Wasserstoff oder Alkali

   bedeuten,

   wobei jedoch R und R^ die unter (1) sowie (2) angegebene Bedeutung haben, falls man Verbindungen herstellen mochte, bei denen R und PL· verschieden sind,

   Mit einer Verbindung der Formel III/

   RX if I

   worin -EL für Alkyl mit 1~8 Köhienätoffatomen steht, und

   i Brom, Jod oder elften Rest der Fbrinel BO-

   beddütetjr "

   Worin B für Mötnänsulfönyl,, Ben2ölsulfonyl ödör p-ΐοΐίΐοί sulfonyl steht, ·

   ümsetzst, wobei man in Gegenwart einer starken Base arbeitet falls die Sübstitüenten R, oder R₅ bei der Verbindung der Formel I± für Wasserstoff stehen*

   40 982 0/1 US

   - 22 - 600-6519

   735AH5
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI

   COORg VI

   OH

   worin R₃ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat/

   Ri für Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen steht, und . Rq Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII,

   VII

   worin R- und R' obige Bedeutung haben* mit einer Verbindung der Formel VIII,

   COOR₉

   COORg

   worin R_ obige Bedeutung besitzt, und

   M für Alkali steht, umsetzt. 409820/1 145

   23 - 600-6519

   D cu-t schlaget.
3. 3. Neue Chinazolin-2(IH)-one der in Anspruch 1 genannten Formel I.
4. 4. Neue Chinazolin-2(IK)-one nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht.
5. 5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel Ik,

   worin R, Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   R-. für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, .

   R_. Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

   R-. für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

   als Wirkstoff.
6. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3 bis 40 Gew.-% der Verbindung der Formel Ik enthält.

   409 8 20/1U5

   - 24 - 600-6519

   Deutschland

   235AH5
7. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende Einheitsdos ierungsform 15 bis 1000 mg_fund eine entsprechende Einheitsretardform 60 bis 2000 mg an Verbindung der Formel Ik enthält.
8. 8. Verbindungen der in Anspruch 2 genannten Formel VI, worin R , R' und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

   409820/1145