DE2446758A1 - Neue 2,6-disubstituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue 2,6-disubstituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellungInfo
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Case 1/526
Neue 2,6-disubstituierte 2-Phenylimino-imidazolidine, deren
Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzmittel und Verfahren zu deren Herstellung
2-Phenylimino-imidazoI.dine beanspruchen wegen ihrer hervorragenden
pharmakologisehen und therapeutischen Eigenschaften seit langem
ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Literatur vielfach beschrieben worden und z. B. in den belgischen
Patentschriften Nr. 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 und 705 9^4 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die
wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidine
angegeben.
Aufgrund neuerer Untersuchungen wurde festgestellt, daß unter den für eine zentrale, oc-adrenerge Stimulierung erforderlichen
Strukturmerkmalen bei 2-Phenylimino-imidazolidinen der Konformation
eine entscheidende Bedeutung zukommt. Aufgrund von Struktur-Wirkungs*Betrachtungen wurde gefunden, daß nur solche
Derivate eine gute blutdrucksenkende Wirkung zeigen, deren Phenyl- und Imidazolidinring eine aplanare Konformation zueinander ein-
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-2- 2448758
nehmen.
In diesem Falle ist die freie Drehbarkeit des Phenylrings um die C-N-Einfachbindung gehindert und die beiden Ringe stehen
senkrecht bzw. annähernd senkrecht zueinander.
Aplanarität läßt sich bei 2-Phenyliminoimidazolidinen dadurch
erreichen, daß man die ortho-Positionen des aromatischen Molekülteils
substituiert:
H
R1
R1
Sperrige Atome. bzw. Atomgruppe in diesen Stellungen hindern
die freie Drehbarkeit des Phenylrings um die C-N-Einfachbindung und damit die Möglichkeit einer koplanaren Einstellung der
beiden Ringe zueinander.
Gegenstand der Erfindung sind neue, in ortho- und ortho'-Stellung
disubstituierte 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen
Formel
H
M-
M-
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sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen, insbesondere antihypertensiven,
Eigenschaften. In der Formel I bedeutet Z einen Rest aus der
Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-
Ditrifluormethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyl, 2-Brom-6-chlorphenyl
oder 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-6-
trifluormethy!phenyl.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I kann nach einem der folgenden Verfahren erfolgen!
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und X und Y,
die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine Sulfhydril-, Alkylthio-, Alkoxy-,
Hydroxy-, Amino- oder Nitroaminogruppe bedeuten, wobei die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome umfassen, mit Äthylendiamin
bzw. dessen Salzen.
Ausgangsverbindungen der Formel II sind z. B. Isocvaniddihalogenide,insbesondere
Isocyaniddichloride, Thioharnstoffe,
O-Alkylharnstoffe, bzw. deren Säureadditionssalze, S-Alky!thioharnstoffe,
bzw. deren Säureadditionssalze, wobei in den beiden letzten Verbindungsklassen die Alkylreste 1-4
Kohlenstoffatome enthalten, Guanidine,auch in Form von
Säureadditionssalzen, Carbaminsäureester, Thiocarbaminsäurechloride,
Alkylthiocarbaminsäurechloride oder Nitroguanidine»
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 200 0C
in Abhängigkeit von den Resten X und Y. Als Lösungsmittel
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können polare protische, polare aprotische oder unpolare verwendet werden. In Abhängigkeit von den Resten X und Y
kann die Umsetzung aber auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur erfolgen. Bedeutet einer oder beide
Reste X und Y ein Halogenatom, so empfiehlt es sich ein säurebindendes Mittel bei der Reaktion zu verwenden. Die
Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und schwankt zwischen einigen Minuten
und mehreren Stunden.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-NH-C=N III
in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Athylendiamin bzw. dessen Salzen.
Bei dem Verfahren ist es erforderlich, bei erhöhter Temperatur zwischen 60 und 180 0C -zu arbeiten. Lösungsmittel sind nicht
erforderlich. Es ist zweckmäßig, das als Reaktionspartner verwendete Athylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz im
Überschuß anzuwenden.
c. Umsetzung eines Anilins der Formel
Z-NH2 IV
in der Z wie oben angegeben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
HN N-P-N NH
\/ b\/
Il H
ο ο
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Bei dem Verfahren ist es erforderlich, bei erhöhter Temperatur zwischen 80 und 180 0C zu arbeiten. Als
währen sich unpolare inerte Solventien.
zwischen 80 und 180 0C zu arbeiten. Als Lösungsmittel be-
d. Cyclisierung eines Harnstoffs bzw. Thioharnstoffs der allgemeinen
Formel
Z-NH-C VI
^NH-CH2-CH2-NH2
in der Z wie oben angegeben definiert ist und W Sauerstoff
oder Schwefel bedeutet.
Bei diesem Verfahren ist Erwärmung auf eine Temperatur zwischen 120 und 160 0C erforderlich. Lösungsmittel brauchen dagegen
nicht angewendet zu werden.
e. Umsetzung eines Anilins der Formel IV mit einer Verbindung der Formel
R".
VII
RIII
in der R" eine nucleophil austauschbare Gruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor oder Methylthio, Methoxy oder Hydroxy und
R"1 ein Wasserstoffatom oder aliphatisches Acyl bedeutet.
Sofern R" eine Hydroxygruppe darstellt, ist es vorteilhaft,
wenn R"1 eine Acylgruppe, z. B. Acetyl bedeutet. Die in diesem
Fall stattfindende Umsetzung zwischen einem Anilin der Formel IV und einem l-Acylimidazolidin-2-on wird zweckmäßigerweise
in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei mäßiger Temperatur,
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etwa 50 0C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt vorteilhaft
mehrere Stunden bis Tage. Zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I ist anschließend eine hydrolytische
Abspaltung der Acylgruppe erforderlich, was am besten mittels niederer Alkohole, z. B. Methanol erfolgen kann, in denen die
1-Acyl-Verbindungen am Rückfluß gekocht werden.
Die Umsetzung von Anilinen der Formel IV mit 2-Methylthioimidazolinen-(2)
oder 2-Chlorimidazolinen-(2) erfordert die Anwendung erhöhter Temperaturen (100 bis 180 0C), Lösungsmittel
sind nicht erforderlich, können jedoch verwendet werden. Als solche kommen vor allem polare protische und
polare aprotische in Frage.
f. Umsetzung eines Carbodiimids der Formel
Z-N=C=N-Z VIII
in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Äthylendiamin bzw. dessen Salzen.
Beim Carbodiimid-Verfahren erweist es sich als am zweckmäßigsten, wenn in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol bei
Raumtemperatur und nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur von etwa 100 bis 220 0C gearbeitet wird.
g. Zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z ein Halogenatom als Substituenten enthält, Austausch einer Aminogruppe
gegen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, in Verbindungen der Formel
IX
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in der R2 Fluor,. Chlor, Brom oder Methyl' bedeutet. Die Um-*
setzung erfolgt nach den bekannten Bedingungen der Sandmeyer-Reaktion.
h. Zwecks Herstellung von 2,6-Dihydroxyphenylimino-imidazolidin
Ätherspaltung eines 2,6-Dialkoxyphenylimini-imidazolidins,
wobei die Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen.
Die Ätherspaltungen werden am besten in konzentrierter Bromwasserstoff
säure bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Sie
können auch durch Einwirkung von Lewis-Säuren unter anderen Bedingungen, wie sie aus der Literatur bekannt sind, erfolgen.
Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten neuen
2,6-disubstituierten Aniline der Formel IV erfolgt in der Regel
nach einem der beiden nachstehend schematisch aufgeführten
Reaktionswege:
COOH
-Λ
+ CO.
-60 bis -70°C
±Q v«h2
2. Z-NH2 IV
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NO,
COOH
—NO,
\ O
N,
IV
NO,
NH,
_NO,
NH,
Ψ R
ft V NO,
R1
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Beim Syntheseweg nach 1. fallen außer den Benzoesäuren gewöhnlich auch deren Isomere an, die am besten saulenchromatographisch
abgetrennt werden (Kieselgel).
Die Synthese von 2,6-Ditrif luormethy lpheny 1-L ithium} einer
Zwischenstufe für die Herstellung von 2,6-Ditri fluorine thy lanilin
ist z. B. von G. Hailas et al, in J. Soc. Dyers and Colourists
1970, 86, 200 beschrieben.
Die Zwischen- bzw. Ausgangsprodukte der einzelnen Verfahren leiten sich alle von den so hergestellten Anilinen der Struktur *
IV ab und sind nach bekannten Literaturmethoden zugänglich. Beispielsweise lassen sich die Carbodiimide der Formel VIII oder
Isocyaniddichloride der Formel II aus den Anilinen IV wie folgt darstellen:
Cl /
Z-NH0 | IV | 1. | + HCOOH |
2 | 2. | + so2ci2/soci2 | |
+ Z-NH2 · HCl
Z-N=C=N-Z
VIII
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Die erfindungsgemäßen 2-Phenyl-iminoimidazolidine der Formel I
können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete
Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure,
p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphorsäure, 8-Chlortheophyllin
und dergl.
Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische und insbesondere blutdrucksenkende
Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Anwendung finden. Verbindungen
der allgemeinen Formel I können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg,
vorzugsweise 0,5 bis 30 mg.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen.
Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei
können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder
Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,ohne sie zu
beschränken.
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2-(2-Äthvl-6-methylphenvlimino)-imidazolidin
322 g (0,96 Mol) N-(2-Äthyl-6-methylphenyl)-S-methyl-isothiuroniumhydroöodid
werden zusammen mit 96 ml Äthylendiamin im Ölbad 20 Minuten lang bei 150 0C unter Rühren erhitzt. Überschüssiges
Äthylendiamin wird hierauf im Vakuum abgezogen. Der viskose Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen und die Rohbase mit
50 S6i"ger Kalilauge unter gleichzeitiger Zugabe von Wasser gefällt. Hierzu ist Eiskühlung erforderlich. Nach Abdekantieren der
wässrigen Phase wird die ölige Base in Chloroform gelöst, die
Chloroformlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die so erhaltene Lösung bei verschiedenen pH-Werten (Zugabe von verdünnter
Natronlauge) fraktioniert mit Äther extrahiert. Die dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt
und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird an Al2O5 chromatographiert (Chloroform als Elutionsmittel). Man
erhält 32,4 g hochreine Imidazolinbase vom Fp. 134 - 136 0C,
entsprechend 16,6 % der Theorie.
. Beispiel 2
2-(2.6-Difluorphenylimino)-imidazolidin
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5,8 g des aus 2,6-Difluoranilin (Lit: J. of Medicinal Chemistry
11/4. 814 (1968))hergestellten Thioharnstoffe vom Fp. 148 - 149°C
werden in 30 ml absolutem Methanol zusammen mit 2,8 ml MethylJodid
bei Rückflußtemperatur 3 Stunden erhitzt. Das hierbei resultierende N-(2,6-Difluorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid vom
Fp. 150°(Ausbeute quantitativ) wird mit 3,1 ml Äthylendiamin (150 %) im Ölbad unter Rührung auf 155 - 160 0C erwärmt. Es
entweicht dabei Methylmerkaptan und Ammoniak. Nach 15 Minuten wird
das Reaktionsprodukt in 20 ecm Methanol aufgenommen und mit Aktivkohle gereinigt. Nach Filtration wird die klare, hellgelbe
Lösung mit 50 %iger Kalilauge alkalisiert und die abgeschiedene feste Imidazolinbase abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser und
Trocknen erhält man 1,3 g (entsprechend 21,4 % der Theorie) dünnschichtchromatographisch reine Base vom Schmelzpunkt 169 170
0C. Das Hydrochlorid von 2-(2,6-Difluorphenylimino)-imidazolidin
schmilzt bei 248 - 250 0C. Es ist von weißer Farbe und
löst sich gut in Wasser und Alkoholen.
2-(2-Chlor-6-fluorphenylamino)-imidazolidin
Das nach Reaktionsweg 1 hergestellte 2-Chlor-6-fluor-anilinhydrochlorid
vom Fp. 179 - 180 °C wird mit Ammoniumrhodanid in Chlorbenzol zu N-(2-Chlor-6-fluorpheny1)-thioharnstoff (Fp.
135 0C) und dieser weiter mit MethylJodid zu N-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-S-aethyl-isothiuroniumhydrooodid
umgesetzt. 13,2 g des Isothiuroniumhydroäodids werden mit 3,8 ml Äthylendiamin
(150 %) im Ölbad auf 150 bis 160 0C 15 Minuten lang unter Rühren
erhitzt. Die klare, homogene Schmelze wird nach dem Erkalten in
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ca. 30 ml Methanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gereinigt.
Hierauf wird die Imidazolinbase mit 50 %iger Kalilauge
(Eiskühlung) gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 1,8 g entsprechend 22,2 % der Theorie. Schmelzpunkt: 139 - 142 0C.
Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 26O - 262 0C. Die Substanz ist dünnschichtchromatographisch rein.
2-(2,6-Dimethoxyphenylimino)-imidazolidin
1,77 g N-(2,6-Dimethoxyphenyl)-S-methylisothiuronium-hydrojodid
vom Fp. 193 - 195 0C werden zusammen mit 0,5 ml Äthylendiamin in
10 ml n-Butanol 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten
wird das ausgeschiedene Festprodukt abgesaugt. Man erhält 0,5 g des 2-(2,6-DimethoxyphenyliminoJ-imidazolidin-hydrojodids
vom Fp. 207 - 208 0C. Dieses ist schwer löslich in Wasser, jedoch
gut löslich in Äthanol und Dimethylsulfoxid.
1,5 g des oben erhaltenen Hydrojodids werden in 75 ml Wasser gelöst
und die Imidazolidinbase mit 5 η Natronlauge freigesetzt. Diese bleibt zunächst gelöst. Erst nach Aussalzen mit Kochsalz
scheidet sie sich in fester Form ab. Sie wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase abgetrennt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zugabe von absolutem Äther kristallisiert die
Base aus. Ausbeute: 0,5 g* Fp.: 155 - 157 0C.
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Beispiel 5
2- (2.6-Dihydroxypheny limino )-imidazolidin-hydrobromid
• HBr
4 g 2-(2,6-Dimethoxyphenylimino)-imidazolidin werden in 100 ml
48 %iger Bromwasserstoffsäure 6 Stunden lang unter Rührung im siedenden Wasserbad erwärmt. Hierauf wird die Reaktionsmischung
im Vakuum bei einer Badtemperatur von ca. 50 0C eingeengt.
Das als Rückstand verbleibende Imidazolidinhydrobromid wird aus 75 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2,3 g entsprechend
46,6 % der Theorie reines Imidazolidin-hydrobromid vom Fp. 208 0C.
2-(2.6-Di-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin
1»25 g (0,004 Mol) N-(2,6-Di-trifluormethylphenyl)-isocyaniddichlorid
[hergestellt aus l,3-Di-(trifluormethyl)-benzol über
2,6-Di-(trifluormethyl)-benzoesäure (Fp. 136 - 138 0C), 2,6-Di-(trifluormethyl)-benzamid
(Fp. 200 - 202 0C), 2,6-Di-(trifluormethyl)
-anilin und 2,6-Di-(trifluormethyl)-formänilid (Fp. 179 181
0C)]. werden zusammen mit 2,7 g Äthylendiamin in 15 ml absolutem
Äther bei 10 0C unter Rührung umgesetzt. Nach vollständiger
Zugabe des Isocyaniddichlorids läßt man auf Raumtemperatur ansteigen und rührt hier noch 30 Minuten weiter.
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Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Bei einem pH-Wert
von ca* 5»5 wird zur Reinigung zwei Mal ausgeäthert. Sodann wird
die wässrige Imidazolidin-hydrochlorid-lösung unter gleiche zeitiger Zugabe von Petroläther mit 5 η Natronlauge alkalisiert.
Es tritt Kristallisation ein. Nach dem Absaugen, Waschen mit wenig Wasser und Petroläther und Trocknen erhält man noch
leicht verunreinigte Imidazolidinbase vom Schmelzpunkt 170 174 0C.
Ausbeute: 360 mg entsprechend 30,2 % der Theorie.
Zur Reinigung der Rohbase wird über Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Methanol: Aceton: Chloroform
= 6: 3: 15. Auf diese Weise erhält man hochreines 2-(2,6-Di-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin
vom Fp. 177 - 178 0C.
Z-
(2-Brom-6-methylphenylimino)-imidazoldin
Das nach Reaktionsweg 2 synthetisierte 2-Brom-6-methylanilin wird über den N-(2-Brom-6-methyl-phenyl)-thioharnstoff (Fp.= 166 0C)
in das N-(2-Brom-6-methylphenyl)-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid umgesetzt, von welchem 17,4 g (0,045 Mol) zusammen
mit 4,5 ml Äthylendiamin in 50 ml Äthylenglykol-monomethyläther 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt werden. Nach dieser Zeit wird
das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt.und der
halbfeste Rückstand in Methanol gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die methanolische Lösung mit 50 %iger Kalilauge
alkalisiert. Die ausgefallene Imidazolidinbase wird hierauf abgesaugt.
Zu ihrer weiteren Reinigung löst man sie in verdünnter
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Salzsäure und äthert die salzsaure Lösung mehrmals aus. Sodann
wird bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die annähernd dünnschichtchromatographisch reinen
Fraktionen werden vereinigt und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Zur Kristallisation verrührt
man den hinterbleibenden Rückstand mit wenig absolutem Äther. Ausbeute: 2,6 g. Fp. 140 - 145 0C
Die Überführung in hochreine Base erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel mit dem Elutionsmittel Methanol: Aceton: Chloroform
β 6 : 3 : 15.
Der Schmelzpunkt der so gereinigten Verbindung beträgt nunmehr 142 - 144 0C.
2-(2-Brom-6-chlor-phenylimino)-imidazolidin-hydrochlorid
HCl
Das erforderliche 2-Brom-6-chloranilin wurde aus 3-Chlor-2-nitrobenzoesäure
entsprechend dem oben beschriebenen Reaktionsweg 2. über die folgenden Stufen synthetisiert:
3-Chlor-2-nitro-benzoylchlorid, Fp. 62 - 64 0C; 3-Chlor-2-nitrobenzamid
vom Fp. 200 - 203 °C; 3-Chlor-2-nitro-anilin vom Fp.
60 - 65 0C und 3-Chlor-2-nitro-brombenzol und Reduktion zum
Anilin.
2-Brom-6-chlor-anilin wird über N-(2-Brom-6-chlorphenyl)-thioharnstoff
(Fp. 148 - 153 0C) mittels Methyljodid in N-(2-Brom-6-chlorphenyl)-S-methyiisothiuronium-hydroJodid
umgesetzt, von dem 8,3 g (0,021 Mol) zusammen mit 2,1 ml Äthylendiamin in 20 ml n-Butanol unter Rühren 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt werden.
Hierauf läßt man erkalten, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser
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wird abgesaugt und die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das als Rückstand verbleibende Öl wird in verdünnter Salzsäure
gelöst und die salzsaure Lösung extrahiert. Die Ätherextrakte
werden verworfen. Sodann wird die wässrige Phase bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die
dünnschichtchromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat im
Vakuum eingeengt. Nach Lösen des Rückstands in Äther wird das Hydrochloric mit ätherischer Salzsäure gefällt, abgesaugt und getrocknet
.
Ausbeute: 1,5 g; Fp,: 297 - 300 0C.
Ausbeute: 1,5 g; Fp,: 297 - 300 0C.
Beispiel 9
2-(2-Chlor"6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin-hydrochlorid
HCl
9 g N-(2-Chlor-6-trifluormethylphenyl)-isocyaniddichlorid [hergestellt
aus 3-Chlor-benzotrifluorid nach dem oben beschriebenen
Reaktionsweg 1 über die Stufen:
2-Chlor-6-triflüormethyl-benzoesäure (Fp. 120 - 123 0C), 2-Chlor-6-trifluormethyl-anilin
(ölig) und 2-Chlor-6-trifluormethylformanilid (Fp. =167 - 170 0C)] werden zusammen mit 21,6 ml
Äthylendiamin (lQ-facher Überschuß) bei 10 0C. unter Rühren
in 100 ecm absolutem Äther umgesetzt. Nach 30 minütiger Reaktionsdauer wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingeengt
und das zurückbleibende öl in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach
2-maliger Ätherextraktion wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Sodann wird bei aufsteigenden pH-Werten
fraktioniert mit Äther extrahiert (Alkalisieren mit Natrolauge). Die dünnschichtchromatographisch reinen Ätherfraktionen werden
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vereinigt, getrocknet und zur Fällung des Imidazolidin-hydro-Chlorids
mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Ausbeute an reinem 2-(2-Chlor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin-hydrochlorid
= 3,2 g entsprechend 32,9 % der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt 277 - 279 0C. Die weiße
kristalline Substanz löst sich in Wasser und niederen Alkoholen.
kristalline Substanz löst sich in Wasser und niederen Alkoholen.
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2-(2,6-Di-trifluormethyl-phenyl-imino)-
imidazolidin 15 mg
Maisstärke l60 mg
sek. Calciumphosphat 250 mg
Magnesiumstearat 5 mg
insgesamt 430 mg
Herstellung:
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat
wird zu Tabletten von 430 mg Gewicht verpreßt, von denen jede
15 mg Wirkstoff enthält.
Der Inhalt der Kapseln setzt alch wie folgt zusammen:
2- ( 2,6- Di-trif luormethy lpheny 1-imino) -
imidazolidin 25 mg
Maisstärke 175 mg
insgesamt 200 mg
Herstellung:
Die Bestandteile des Kapselinhaltes werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter
Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
2-(2,6-Di-trifluormethyl-phenylimino)-
imidazolidin 1,5 Teile
Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessig-
säure 0,2 Teile
destilliertes Wasser ad 100,0 Teile
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Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure
werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten
Partikeln filtriert und in 2 ml Ampullen unter aseptischen Bedingungen
abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.
- Patentansprüche -
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Claims (4)
1. Neue disubstituierte 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen
Formel
in der Z einen Rest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl,
2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl,
2,6-Dihydroxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2-Brom-6-methylphenyl,
2-Brom-6-chlorphenyl, 2-Chlor-6-trifluor-methylphenyl
oder 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
a) eine Verbindung der Formel
/x
Z-N=C II
in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt und X und Y,
die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine Sulfhydril-, Alkylthio-, Alkoxy-,
Hydroxy-, Amino- oder Nitroaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen, bedeutet, mit Äthylen«
diamin umsetzt; oder
b) ein Phenylcyanamid der Formel
Z-NH-CsN III
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in der Z die oben genannte Bedeutung hat, mit Äthylendiamin
umsetzt; oder
c) ein Anilin der Formel
Z-NH2 IV
in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
V W-P-N NH
1! ei fi
O umsetzt; oder
d) ein Harnstoff-oder Thioharnstoffderivat der Formel
d) ein Harnstoff-oder Thioharnstoffderivat der Formel
Z-NH-C VI
in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, cyclisiert; oder
e) ein Anilin der Formel IV mit einem Imidazolinderivat der Formel
kl«
in der R" eine nucleophil austauschbare Gruppe, z. B.
609817/1157
Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Methylthio, Methoxy oder
Hydroxy und R" Wasserstoff oder aliphatisches Acyl bedeutet, umsetzt; oder
f) ein Carbodiimid der Formel
Z-N=C=N-Z VIII
in der Z wie oben angegeben definiert ist, mit Athylendiamin
umsetzt; oder
g) Zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z ein Halogenatom als Substituenten enthält, ein Aminogruppe
in einer Verbindung der Formel
IX
/ H
F-J M ,
Y H-Rl
in der R-, Fluor , Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, gegen
Fluor, Chlor oder Brom nach Sandmeyer austauscht; oder
h) zwecks Herstellung von 2,6-Dihydroxyphenylimino-imidazolidin
ein 2,6-Dialkoxyphenylimino-imidazolidin, worin die Alkoxygruppen
1 bis 4 Kohlenstoff atome umfassen, der Ätherspaltung unterwirft;
und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein
physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie
als Wirkstoff eine, oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
nach Anspruch 1 enthalten.
60981 7/1157
4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen
der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln
oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulvern formuliert,
zur Bekämpfung der Hypertonie, daSurcli gekennzeic
daß man eine oder mehrere^ Verbindungen der allgemeinen^Fo
I oder deren Säuceaddit/onssalze ^erabreicift.
.Methode nacH Anspruch/ 5, d^fdurch gekenrikeicHhet, daß man die
Verbindungen in einer Do^erung von 0,/b/jfö 80, vorzugsweise
0,5 bis 30 mg anwenaei
60981 7/1157
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NL7511490A NL7511490A (nl) | 1974-10-01 | 1975-09-30 | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2,6-dige- substitueerde 2-fenyliminoimidazolidinen en zuur- additiezouten daarvan. |
FI752728A FI61883C (fi) | 1974-10-01 | 1975-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av fysiologiskt aktiv 2-(2-fluor-6-trifluormetyl-fenylimino)-imidazolidin |
NZ178810A NZ178810A (en) | 1974-10-01 | 1975-09-30 | 2,6-disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines, preparation and pharmaceutical compositions |
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DK441875A DK441875A (da) | 1974-10-01 | 1975-09-30 | Fremgangsmade til fremstilling af 2-phenyliminoimidazolidiner eller syreadditionssalte deraf |
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MX563575U MX4839E (es) | 1974-10-01 | 1975-09-30 | Procedimiento para la preparacion de 2-fenilimino-imidazolinas disubstituidas |
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GB40012/75A GB1515019A (en) | 1974-10-01 | 1975-09-30 | Substituted imidazolidines and pharmaceutical uses thereo |
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SE7511028A SE418497B (sv) | 1974-10-01 | 1975-10-01 | Forfarande for framstellning av nya 2,6-disubstituerade 2-fenyliminoimidazolidiner |
FR7530117A FR2286649A1 (fr) | 1974-10-01 | 1975-10-01 | Nouvelles 2-phenylimino-imidazolidines, disubstituees en 2 et 6, leurs sels d'addition avec des acides, medicaments a base de ces nouveaux composes et procedes de fabrication |
IE2150/75A IE42130B1 (en) | 1974-10-01 | 1975-10-01 | Substituted imidazolidines and pharmaceutical uses thereof |
ES444901A ES444901A1 (es) | 1974-10-01 | 1976-02-04 | Procedimiento para la preparacion de nuevas 2-feniliminoimi-dazolidinas disustituidas. |
ES444900A ES444900A1 (es) | 1974-10-01 | 1976-02-04 | Procedimiento para la preparacion de nuevas 2-feniliminoimi-dazolidinas disustituidas. |
ES444898A ES444898A1 (es) | 1974-10-01 | 1976-02-04 | Procedimiento para la preparacion de nuevas 2-feniliminoimi-dazolidinas disustituidas. |
ES444889A ES444889A1 (es) | 1974-10-01 | 1976-02-04 | Procedimiento para la preparacion de nuevas 2-fenimejoras introducidas en un bastidor de edificacionliminoimi-dazolidinas disustituidas. . |
AT421477A AT353266B (de) | 1974-10-01 | 1977-06-15 | Verfahren zur herstellung neuer 2,6-disubsti- tuierter 2-phenylimino-imidazolidine und ihrer saeureadditionssalze |
AT421277A AT352718B (de) | 1974-10-01 | 1977-06-15 | Verfahren zur herstellung neuer 2,6-di- substituierter 2-phenylimino-imidazolidine und deren saeureadditionssalze |
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2630060A1 (de) * | 1976-07-03 | 1978-01-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden- benzamin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung |
DE2806811A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
WO2007090720A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders |
US7902238B2 (en) | 2007-02-15 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands |
US8242153B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
US8604061B2 (en) | 2007-02-02 | 2013-12-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands |
US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
US10508107B2 (en) | 2016-03-17 | 2019-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Morpholine derivative |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2806775A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
ZA801680B (en) * | 1979-04-03 | 1981-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same |
HU192986B (en) * | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3236857A (en) * | 1961-10-09 | 1966-02-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products |
DE1670807A1 (de) * | 1967-02-17 | 1971-03-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Guanidinen |
DE1670918A1 (de) * | 1967-09-07 | 1971-04-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-amino-substituierten stickstoffhaltigen Heterocyclen |
BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
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-
1981
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Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2630060A1 (de) * | 1976-07-03 | 1978-01-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden- benzamin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung |
FR2356642A1 (fr) * | 1976-07-03 | 1978-01-27 | Boehringer Sohn Ingelheim | La 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidazolinylidene-benzamine, ses sels d'addition avec des acides, procedes pour leur preparation et les medicaments les renfermant |
DE2806811A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylimino- imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltene arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
WO2007090720A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders |
WO2007090720A3 (en) * | 2006-01-27 | 2007-09-20 | Hoffmann La Roche | Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders |
US8604061B2 (en) | 2007-02-02 | 2013-12-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands |
US7902238B2 (en) | 2007-02-15 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands |
US8242153B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
US8729113B2 (en) | 2008-07-24 | 2014-05-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2yl derivatives |
US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
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