AT352717B - Verfahren zur herstellung neuer 2,6-di- substituierter 2-phenylimino-imidazolidine und deren saeureadditionssalze - Google Patents

Description

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     Z-Phenyltmino-imIdazolidine beanspruchen   wegen ihrer hervorragenden pharmakologischen und therapeutischenEigenschaften seit langem ein starkes Interesse. Verbindungen dieses Typs sind daher in der Li-   teraturvielfachbeschriebenwordenundz. B. indenBE-PSNr. 623.   305, Nr.   653. 933,   Nr. 687.656, Nr.   687. 657   und Nr. 705.944 offenbart. In diesen Schrifttumstellen sind auch die wesentlichen Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen angegeben. 



   Auf Grund neuerer Untersuchungen wurde festgestellt, dass unter den für eine zentrale,   cc-adrenerge   Stimulierung erforderlichen Strukturmerkmalen bei   2-Phenylimino-imidazolidinen   der Konformation eine entscheidende Bedeutung zukommt. Auf Grund   vonStruktur-Wirkungs-Betrachtungen   wurde gefunden, dass nur solche Derivate eine gute blutdrucksenkende Wirkung zeigen, deren Phenyl- und Imidazolidinring eine aplanare Konformation zueinander einnehmen. 



   . In diesem Falle ist die freie Drehbarkeit des Phenylrings um die C-N-Einfachbindung gehindert und die beiden Ringe stehen senkrecht bzw. annähernd senkrecht zueinander. 



   Aplanarität lässt sich bei   2-Phenyliminoimidazolidinen   dadurch erreichen, dass man die ortho-Positionen des aromatischen Molekülteils substituiert : 
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Sperrige Atome bzw. Atomgruppen in diesen Stellungen hindern die freie Drehbarkeit des Phenylrings um die C-N-Einfachbindung und damit die Möglichkeit einer koplanaren Einstellung der beiden Ringe zueinander. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, in ortho- und ortho'-Stellung disubstituierter   2-Phenyliminoimidazolidine   der allgemeinen Formel 
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 sowie von derenphysiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, mit wertvollen therapeutischen, insbeson-   dereantihypertensivenEigenschaften.   In derFormel   (1)   bedeutet Z einenRest aus der Gruppe 2-Äthyl-6-methylphenyl,   2, 6-Difluorphenyl,   2-Chlor-6-fluorphenyl, 2, 6-Dimethoxyphenyl, 2, 6-Dihydroxyphenyl, 2, 6-Di- 
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   2-Brom-6-chlorphenyl, 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl2-Fluor-6-trifluormethylphenyl.   



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   (1)   erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel   Z-NH-csN, (11)    in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Äthylendiamin bzw. dessen Salzen. 



   Bei dem Verfahren ist es günstig, bei erhöhter Temperatur zwischen 60 und 1800C zu arbeiten. Lösungsmittel sind nicht erforderlich. Es ist zweckmässig, das als Reaktionspartner verwendete Äthylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz im Überschuss anzuwenden. 



   Zur Herstellung der zur Gewinnung der Ausgangsprodukte verwendeten neuen 2, 6-disubstituiertenAniline der Formel   Z-NH (ID)    erfolgt in der Regel nach einem der beiden nachstehend schematisch aufgeführten Reaktionswege : 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 

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Beim Syntheseweg nach 1 fallen ausser den   Benzoesäuren   gewöhnlich auch deren Isomeren an, die am besten   säulenchromatographisch   abgetrennt werden (Kieselgel). 



   Die Synthese von 2,   6-Ditrifluormethylphenyl-Lithium,   einer Zwischenstufe für die Herstellung von 2,   6-Ditrifluormethylanilin,   ist   z. B.   von G. Hallas et al. in J. Soc. Dyers and Colourists 1970, 86,200 beschrieben. 



   DieAusgangsprodukte des Verfahrens leiten sich alle von den so hergestelltenAnilinen der   Struktur   
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 ren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valariansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzosäure, p-Hydroxybenzoesäure,   p-Aminobenzoesäure,   Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure, 8-Chlortheophyllin u. dgl. 



   Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische und insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der   verschiedenenErscheinungs-   formen derHypertonieAnwendung finden. Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0, 1 bis 80 mg, vorzugsweise 0,5 bis 30 mg. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kap- 
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 Anwendung finden. 



     2- (2, 6-Dichlorphenylimino)-imidazolidin [auch   in der tautomeren Form als 2- (2', 6'-Dichlorphenyl)-   - amino-1, 3-diazacyclopenten- (2) bezeichnet]   ist als wertvolles Heilmittel bekannt ; vgl. AT-PS Nr. 273100. 



  Die   erfindungsgemäss erhältlichen   neuen Verbindungen weisen gegenüber dieser bekannten Verbindung etwa ebenbürtige, teilweise auch verbesserte pharmakologische Eigenschaften auf. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



    Beispiel : 2- (2-Äthyl-6-methylphenylimino)-imidazolidin   
4 g   2-Äthyl-6-methylphenylcyanamid   (= 0, 025 Mol) werden zusammen mit 8, 1 g Äthylendiamin-monotoluolsulfonat   (150%)   in 50 ml Amylalkohol 5 h lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die klare Reaktionmischung lässt man hierauf über Nacht erkalten und engt sie im Vakuum ein. 



   Der Rückstand wird in 1 n HCl aufgenommen. Vom Unlöslichen wird abdekantiert und die salzsaure Lösung bei aufsteigenden pH-Werten (Alkalisieren mit 2 n Natronlauge) fraktioniert mit Äther extrahiert. Von den insgesamt 7 Ätherfraktionen   (PH- Bereich   zwischen 1 und 10) werden diejenigen vereinigt, die das neue Imidazolidinderivat enthalten (Dünnschichtchromatogramm-Kontrolle). Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte wird der Äther im Vakuum abgezogen. Die verbleibende Imidazolidin-Base kristallisiert nach kurzer Zeit durch. Ausbeute : 0,6 g entsprechend 11, 8% der Theorie. 



   Fp. : 121 bis 126 C. Die erhaltene Substanz ist identisch mit auf anderem Wege erhaltenem authentisehen Material. 



   Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (1) <SEP> Fp, <SEP> oC <SEP> 
<tb> Z=
<tb> 2, <SEP> 6-Difluorphenyl <SEP> 170
<tb> 248 <SEP> bis <SEP> 250 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 140 <SEP> bis <SEP> 142
<tb> 260 <SEP> bis <SEP> 262 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethoxyphenyl <SEP> 155 <SEP> bis <SEP> 157
<tb> 207 <SEP> bis <SEP> 208 <SEP> (Hydrojodid)
<tb> 2,6-Dihydroxyphenyl <SEP> 208 <SEP> (Hydrobromid)
<tb> 2, <SEP> 6-Di- <SEP> (trifluormethyl) <SEP> -phenyl <SEP> 177 <SEP> bis <SEP> 178
<tb> 2-Brom-6-methylphenyl <SEP> 142bis <SEP> 144
<tb> 2-BroDl-6-chlorphenyl <SEP> 297 <SEP> bis <SEP> 300 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 277 <SEP> bis <SEP> 279 <SEP> (Hydrochlorid)

  
<tb> 2- <SEP> Fluor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 262 <SEP> bis <SEP> 264 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 2,6-disubstituierter 2-Phenyliminoimidazolidine der allgemeinen Formel EMI4.1 EMI4.2 6-Dlfluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl,- 6-chlorphenyl, 2-Chlor-6-trifluor-methylphenyl oder 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl bedeutet, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenyl- cyanamid der Formel Z-NH-CN, (D) in der Z die oben genannte Bedeutung hat, mit Äthylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalzen umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.