DE2136325C3

DE2136325C3 - 2-(Indanyl-4'-amino) Delta hoch 2imidazolin, seine physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

Info

Publication number: DE2136325C3
Application number: DE2136325A
Authority: DE
Inventors: Alex Dipl.-Chem. Dr. 2000 Hamburg Berg; Hans-Joachim Dr. 2082 Moorege May
Original assignee: Nordmark-Werke 2000 Hamburg GmbH
Current assignee: Nordmark Arzneimittel GmbH and Co KG
Priority date: 1971-07-21
Filing date: 1971-07-21
Publication date: 1974-08-22
Also published as: ES404607A1; SE405114B; CA967162A; DE2136325B2; ZA724747B; CH571502A5; NL173639C; NL173639B; YU180772A; YU34878B; NL7209138A; DK137642B; BE786499A; AT315832B; JPS5418260B1; LU65687A1; GB1346037A; DE2136325A1; FR2146430A1; FR2146430B1

Description

, Okss ¥er-

a&d neu aod «dehnen sicfe dtab werttolle pharmazeutisch nuubare Eigenschaften aus. Deshalb betriff* die Erfindung auch Arzneimittel, die »us einer solchen Verbindung als Wirkstoff und übfcfaen pharmazeutischen Trägerstoffen und. oder Verdünnungsmitteln bestehen.

Es ist bereits bekannt, daß gewisse 2-ArvIamino-J³-imidazoHne pharmakologisch wirksam sind. So et der USA.-Patentschrift 2~899 426 in Spalte I zu entnehmen, daß 2-{Naphthyl-1 '-amino)- l²-imidazolin »nd seine substituierten Derivate sowohl blutdrucksenkend ate auch blutdrucksteigernd wirksam sein können. Aus c*-r belgischen Patentschrift 623 305 ist weiterhin bekannt, daß unter anderem das unsubstiluierte Z-iNaphthyl-t'-asamoH ^!-imidazoIin eine abschwelknde Wirkung auf die Nisenschleimhaut und Tasokonstriktorische Eigenschafivm besitzt.

Aus dieser Reihe der mit bicyclischen Aromaten als Arylrest substituierten 2-Arylamino- !^-imidazoline ist bisher als teilhydriertes Derivat nur das 245'.6 VZ'.S'-Tetrab.ydro-naphthyl-r-amino)-l²-unidazolin aus den deutschen Patentschriften I 173 904. I 191 381 «nd 1 195 323 bekanntgeworden, das als einziger Vertreter der Arytammoimidazoline als schleimhruttbschweUendes Mittel Eingang in den Arzneimittellcbatz gefunden hat ( H e I w i g. Moderne Arzneimittel, 3. Aufl., Wissenschaftliche Verlaaseesellschaft. Stuttgart 1967. S. 914).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das bisher nicht beschriebene 2-(Indany!-4'-amino >J²-ünidazoiin der Formel I sich gegenüber dem als am wirksamsten bekannten Abkömmling der Arylamino-J²-imidazoüne. dem 2-<5\6',"',8'-Terrahydro-naphthy I-Γ-amino)- ^-inridazolin. durch eine Reihe überraschend überlegener Eigenschaften auszeichnet. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine geringere Totizität als die Vergleichssubstanz. Vasokonstriklion wird regelmäßig bei tOfach geringerer Dosis bei Sfacher Verlängerung der Wirkungsdauer erzielt, und der als Nebenwirkung unerwünschte Einfluß auf den Blutdruck ist drastisch vermindert.

Alle ptiarnrakologischen Ergebnisse weisen die wertvollen und überraschend überlegenen Wirkungen von 2-(lndanyl-4'-amino)- jMmidazolin gegenüber allen bisher bekannten Aryiaminoimidazounen aus. Die erfindungsgemäße Verbindung kann daher als vasokonstriktorisches Therapeutikum, insbesondere als schleimhautabschwellendes Mittel, vorteilhaft zum Einsatz kommen.

der ForweJ'

A. eis JB«fewyt-4-aottmircwHira»8te te»- «fie em-&d freie Base, -deofeansstofE.

oder -cyaoaawi der Fannel U NH-R

worin R eine der Gruppen

C HX

SR₁

(a)

— C

ibi

— C

/—

NB,
NH

NH₂
NK

NHNO₂

(Cl

und

CN

ist. R₁ einen niedermolekularen Aikylrest urwd X ein Säureamon. vorzugsweise das einer Halogenwasserslousäure bedeutet, mit Äthylendiamin. gegebenenfalls in Form eines seiner Monosalze. umsetzt oder

B. einen N-(4-lndanyl)-N'-<fi-aminoäthyl)-hanistoff der Formel III

NH-C-NHCH₂CH₂NH₂

(III)

in der Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, rum Ring schließt, oder

C, 4<A*n1oo-tnd,aji der Formel IV

(IV)

mit einem 2-Alkylraercapto-JMraidazoIin der Formel V

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel II but, vorzugsweise in Form ihrer Salze, oder

D. 4-Amino-indan der Formel IV mit Bis;-(2-oxol-imidazolidinyl)-phosphinchlorid der Formel VI

H-N

NH

(VI)

oder

E. ein Indanyl-4-isocyanid-dihalogenid der Formel VII

(VII)

Hai

worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit Äthylendiamin umsetzt, oder

F. 2-(Indenyl-4'-amino)-.l²-imidazolin der Formel VIII

NH

(VIII)

partiell hydriert.

Je nach Methode und Aufarbeitung erhält man das iieue Imidazolin-Derivat als freie Base oder in Form tines seiner Säureadditionssalze. Aus der freien Base lönnen durch Behandlung mit geeigneten Säuren die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden. Aus Säureadditionssalzen kann andererseits die freie Base nach üblichen Methoden gewonnen werden.

Die Darstellung der neuen Verbindung der Formel I nach der Verfeiirensvariante A kann durch einfaches Erhitzen ('/₂ bis 3 Stunden) der Isothiuroniumsalze der Formel Ha mit Athylendiamin auf Temperaturen zwischen 80 und 200⁰C durchgeführt werden. Die Reaktion läßt sich a Ich in Anwesenheit eines Lösungs-

mittels bei Terapeiaturen zwischen 60 und 140⁰C ausführen. Als Lösungsmittel kennen vor allem solche verwendet werden, die polare Gruppen enthalten, wie Wasser oder niedere Alkohole, z, 6. Methanol, s Äthanol, n- und iso-Propanol. Allerdings muß bei Anwesenheit eines Lösungsmittels längere Zeit (S bis 20 Stunden) erhitzt und vorzugsweise unter Druck gearbeitet werden. In beiden Fällen verwendet man zweckmäßig einen Überschuß (110 bis 150%) an

ίο Äthylendiarain.

Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der freien Isochiuroniumbase II a nut Monosalzen des Ätbylendiamins, vorzugsweise im Überschuß, bei Temperaturen zwischen 80 und 2O0°C, vorzugsweise 110 bis

is 150 C, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie höheren Alkoholen mit 3 bis 8 C-Atomen oder Gemischen derselben, Atbylenglykolmonoalkyläthern mit niederen Alkylgruppen, Nitrobenzol usw. Für die Umsetzung eignen

ζσ sich alle hinreichend stabilen Monosalze des Äthylendiamms, z. B. Mono-p-toluolsulfonat oder Monohydrojodid.

Besonders bevorzugt ist die Umsetzung der 4-Indanyl-S-alkyl-iso-thioharnstoffe Ha als freie Base mit Monosalzen des Äthylendiamins im Überschuß, vorzugsweise 2 bis 3 Mol des Monosalzes des Äthylendiimins je Mol des eingesetzten 4-Indanyl-S-alkylthioharnstoffs, in Gegenwart von Lösungsmitteln, vorzugsweise in höheren Alkoholen mil 4 bis 7 C-Atomen, einem Gemisch derselben oder Äthylenglykolmonoalkyläthern mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest. Die Reaktion wird durch mehrstündiges Rühren des Gemisches bei Temperaturen von 80 bis 200⁰C, vorzugsweise 110 bis 150⁰C, durch drei- bis fünfstündiges Rühren, durchgeführt. Diese Ausführungsform gestattet die besonders reine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I in guten Ausbeuten und bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte.
Die Isothiuroniumsalze der Formel Ha werden in bekannter Weise durch Erhitzen der entsprechenden Thioharnstoffe der Formel Hb mit einem niederen Alkylhalogenid bzw. einem Dialkylsulfat in einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, dargestellt. Die Thioharnstoffe lassen sich ebenfalls nach Hteraturbekannten Methoden (s. Houben-Weyl, Bd. 9, S. 887ff.) aus 4-Aminoindan herstellen.

Statt der Isothiuroniumsalze kann man auch direkt die Thioharnstoffe der Formel Hb zusammen mit Äthylendiamin, vorzugsweise im Vakuum, auf Ternperaturen zwischen 100 und 200⁰C erhitzen. Hierbei wird vorzugsweise ebenfalls ein Überschuß an Äthylendiamin angewendet.

Ebenso kann man das Verfahrensprodukt auch durch Einwirkung von Äthylerdiamin bzw. seinei Monosalze auf Indanyl-4-guanidsn der Formel Hc oder seiner Salze mil anorganischen oder organischer Säuren erhalten. Auch hierbei kann die Umsetzung sowohl m.i als auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Die erforderlichen Temperaturen liegen zwisehen 100 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 130 unc 15O⁰C. Als Lösungsmittel werden höhere Alkohole Nitrobenzol usw. verwendet. Beispiele für anorga nische Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide Hydrojodide» Sulfate und Nitrate; für die organischer Salze sind Benzol, oder Toluolsulfonate geeignet.

Statt der lndanyl-4-guanidine kann man auch di< entsprechenden Nitroguanidine der Formel Hd all Ausgangsstoffe einsetzen und sie mit Älhylendiamir

in geeigneten Lösungsmitteln, wie ζ. Β. Äthanol. Propanol, Butanol oder Amylalkohol, erhitzen. Die Ausgangsprodukte können durch Reaktion von 4-Atninoindan mit N-Methyl-N-nitroso-N'-nitroguanidin nach Journal of the American Chemical 5 Society, Bd. 69, S. 3028 (1947), erhalten werden.

Die Umsetzung der Indanyl-4-cyanamide der Formel He mit Äthylendiamin bzw. dessen Monosalzen wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200⁰C, insbesondere 100 bis 150⁰C, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Dabei ist es vorteilhaft, mit einem Überschuß an Äthylendiamin bzw. seinen Salzen zu arbeiten und das Lösungsmittel so zu wählen, daß die Umsetzung in homogener Phase stattfinden kann. Als Lösungsmittel kommen höhere Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol oder Hexanol, in Frage; geeignete Salze von Äthylendiamin sind z. B. das Monohydrojodid oder Mono-p-toluol-sulfonat. Die Indanyl-4-cyanamide lassen sich aus den entsprechenden Indanyl-4-thioharnstoffen und Kupfersulfat in alkalischer Lösung herstellen.

Den N-(4'-Indanyl)-N'-(aminoäthyl)-thioharnstofr bzw. -harnstoff der Formel III, der als Ausgangsprodukt für die Verfahrensvariante B dient, stellt man analog der Vorschrift in Journal of Organic Chemistry, Bd. 24, S. 818 (1959), durch Umsetzung von Indanyl-4-isocyanat bzw. -isothiocyanat mit Äthylendiamin dar. Der Ringschluß erfolgt dann durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 130 und 200⁰C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels; vorzugsweise wird dabei unter Anwendung einer Schutzgasatmosphäre, ζ. Β. Stickstoff, gearbeitet.

Die Umsetzung von 4-Aminoindan der Formel IV mit Alkyln>ercapto-/l²-imidazolin der Formel V nach der Variante C des erfindungsgemäßen Verfahrens kann ebenfalls in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es muß jedoch eine genügend hohe Temperatur gewählt werden, um das Alkylmerkaptan aus der Reaktionsmischung zu entfernen. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen 70 und 200⁰C gearbeitet. Als Lösungsmittel kommen in Betracht: höhersiedende Äther, Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan und Methylcyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlor- und Dichlorbenzol.

Die benötigten 2-AlkyImercapto-/1²-imidazoline der allgemeinen Formel V, die in Form ihrer Salze, z. B. der Hydrojodide, verwendet werden, lassen sich in !bekannter Weise durch Alkylierung der entsprechenden Alkylenthioharnstoffe nach Organic Syntheses III IS. 394, herstellen.

Eine weitere Variante D des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formei I besteht im Erhitzen von Bis-{2-oxo-imidazolidinyQ-phosphinchloriden der Formel VI mit 4-Aminoindan der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Xylol oder Mesitylen, auf Temperaturen zwischen etwa 100 und 180⁰C. Die Ausgangsstoffe der Formel VI können in bekannter Weise durch Reaktion von Imidazolidinon-2 mit Phosphorpentachlorid in Chloroform bei Temperaturen zwischen 20 und 40⁰C gewonnen werden (vgl. Bull. Soc. Chim. France, 1961, S. 2114).

Auch Indanyl-4-isocyanid-dihalogenide der Formel VII eignen sich für die Herstellung des erfindungsgemäßen Produkts. Die Umsetzung nach der Variante E des erfindungsgemäßen Verfahrens mit dem Äthylendiamin erfolgt dabei am besten in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und dom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können verwendet werden: Dioxan, Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, Ketone, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol und halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe. Bei dieser Reaktion entstehen pro MoI Isocyanid-dihalogenid 2 Mol Halogenwasserstoff, die entweder durch überschüssiges Äthylendiamin, durch Kalium- bzw. Natriumcarbonat oder durch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ν,Ν-DimethyIcyclohexyl-amin gebunden werden können.

Eine weitere Variante F des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der partiellen Hydrierung von 2-(Indenyl-4'-amino)»J²-imidazolin, vorzugsweise als Salz einer Halogenwasserstoffsäure, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei erhöhten Drücken und Temperaturen. Als Hydrierungska'alysator isl Raney-Nickel bevorzugt. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei einem Druck von 50 bis 150 atü und bei Temperaturen über 80"C. zweckmäßigerweise in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n- und iso-Propanol usw.

Die partielle Hydrierung gelingt auch in Abwesenheit eines Katalysators durch in situ erzeugten Wasserstoff, vorzugsweise durch Natriumamalgam in Gegenwart der gleichen polaren Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure. Hier läuft die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Vermeidung von hohen Drücken ab.

Je nachdem, nach welcher der Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens man arbeitet, erhält man das neue Imidazolin-Derivat als freie Base oder in Form eines seiner Säureadditionssalze. Aus der freien Base können durch Behandlung mit Säuren die verschiedensten physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden. Für die Herstellung derartiger Salze kommen solche Säuren in Frage wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Schwefelsäuire, Orthophosphorsäure, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, mehrbasische Sauren, wie z. B. Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure oder Zitronensäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-ToIuolsulfonsäure sowie aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure oder p-Amino-salicylsäure.

Das nach der Erfindung erhaltene neue Imidazolin-Derivat sowie seine Säureadditionssalze lassen sich zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe, verarbeiten.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen Formel I näher erläutern. Für die Beispiele, die nicht die Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I betreffen, wird hier Patentschutz nicht begehrt

Beispiel 1
a) N-4-Indanyl-thioharnstofT

Zu einer nach Houben-VVeyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 9, S. 879, aus 0,2 Mol Ammoniumthiocyanat und 0,2 Mol Benzoylchlorid hergestellten Lösung von Benzoylisothiocyanat fügt mau unter Rühren langsam eine heiße Lösung von 26,6 g (0,2 Mol) 4-Aminoindan in 50 ml Aceton. Nach Beendigung der Zugabe hält man noch 30 Minuten am Sieden, läßt dann abkühlen und gießt die Reaktionsmischung in 300 ml Eiswasser. Der in praktisch quantitativer Ausbeute ausfallende Niederschlag von N-4-Indanyl-N'-benzoyl-thioharnstoff (Fp. 161 bis 163"C) wird scharf abgesaugt, dann in 200 ml 10%iger NaOH eingetragen und zur Abspaltung der Benzoyl-Schutzgruppe 5 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man bringt die abgekühlte Lösung mit konz. HCl auf pH 5 und macht sie dann mit Ammoniumhydroxid-Lösung schwach alkalisch. Nach dem scharfen Absaugen und Waschen mit Wasser des ausgefallenen N-4-Indanyl-thioharnstolTs wird dieser noch feucht aus Methanol unter Zusatz von 10% Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 32,2 g (84% der Theorie) N-4-Indanyl-thioharnstofl" vom Fp. 178 bis 18O⁰C.

b) N-4-Indanyl-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid

3°,5 g(0,2 Mol) N-4-IndanyI-thioharnstofTwerden in 250 ml Methanol gelöst, 42,6 g (0,3 Mol) Methyljodid zugegeben und 2'/₂ Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im Vakuum verbleiben 57,5 g (86% der Theorie) N-4-Indanyl-S-methyl-isothiuroniumhydrojodid vom Fp. 144 bis 146" C.

c) 2-(Indanyl-4'-amino)-/1²-imidazolin

33,4 g (0,1 Mol) N-4-Indanyl-S-rnethyl-isothiuroniumhydrojodid werden mit 9,0 g (0,15 Mol) absolutem Äthylendiamin versetzt, langsam auf 80 C erwärmt und bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung (etwa 4 Stunden) bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in 2n-HCl gelöst, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt verworfen und die wäßrige Phase mit 10%iger NaOH alkalisch gemacht. Nach dem Ausschütteln mit Chloroform, Waschen mit Wasser, Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein öliger Rückstand, der bald Kristalle abscheidet. Nach Umkristallisation aus Petroleumbenzin 100/140 in Gegenwart von Aktivkohle erhält man 11,1 g (55% der Theorie) 2-(Indanyl-4'-ammo)-/I²-imidazolin als freie Base vom Fp. 109 bis 113° C.

Beispiel 2
a) N-4-Indanyl-S-methyl-isothioharnstoff

334,2 g (1 Mol) nach Beispiel Ib) hergestelltes N-4-Indanyl-S-methyI-isothiuroniumhydrojodid werden mit I 1 kalter gesättigter Na₂-CO₃-Lösung geschüttelt, mit 11 Äther versetzt und weiter geschüttelt, bis sich das ausgeschiedene öl völlig gelöst hat. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherphasen mit Wasser neutral gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet Nach Abziehen des Äthers in der Kälte teJe^Ä, 183,0 g ,(88% der Theorie) jdes ^jf^^^^j^

b) 2-(lndanyl-4'-amino)-/lⁱ-imidazolin-hydrochlorid

155 g(O,75 Mol)N-4-Indanyl-S-methyl-isothioharnstofT werden in 400 ml Athylenglykolmonoäthyläther gelöst und zu einer warmen Lösung von 398 g(l,5 Mol) Äthylendiaminmono-p-toluol-sulfonat in 800 ml Athylenglykolmonoäthyläther gegeben. Unter Rühren wird das Gemisch 5 Stunden auf 130 bis 135° C erwärmt, Nach dem Abkühlen wird die Hälfte des

ίο Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen und der Rückstand über Nacht stehengelassen. Das ausgefallene Äthylendiumin-di-p-toluolsulfonat wird abgenutscht und das Filtrat völlig vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird mit

ι s 500 ml HCl 1:1 versetzt und kurz aufgekocht und anschließend am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Benzol versetzt und anschließend wieder abdestilliert und der Rückstand aus tsopropanol

umkristallisiert. Man erhält 135,5 g (76% der Theorie) 2-(Indainyl-4'-amino)-/l²-imidazolinnydrochlorid vom Fp. 183 bis 185° C. Durch Freisetzung der Base erhält man 104 g (69% der Theorie) 2-(IndanyI-4'-amino)- ^J²-imidazolin vom Fp. 114 bis 116° C.

Beispiel 3

2-(Indanyl-4'-aminoM²-imidazolin-suIfat

19,2 g (0,1 Mol) 4-Indanylthioharnstoff und 12,0 g (0,2 Mo¹J) absolutes Äthylendiamin werden unter Rühren langsam auf 140° C erhitzt und nach Einsetzen der Schwefelwasserstoff-Entwicklung 1 Stunde bei 130 bis 135°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer im Vakuum von allen flüchtigen Anteilen befreit, der Rückstand mit 1 n-HCl neutral gestellt, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt verworfen, die wäßrige Phase mit 10% NaOH auf pH 12 gebracht und abermals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Na₂SO₄ und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit absolutem Äthanol aufgenommen, mit konz. H₂SO₄ tropfenweise bis zur neutralen Reaktion versetzt und der Alkohol abgezogen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 73 g (29% der Theorie) 2-{Indanyl-4'-amino)-.l²-imidazolin-sulfat vom Fp. 204 bis 205° C.

Beispiel 4

a) 4-Indanyl-isothiocyanat

39,9 g (0,3 Mol) 4-Aminoindan werden in 100 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und unter Rühren innerhalb von 2 Stunden in eine Mischung von 45,0 g (0,39 Mol) Thiophosgen, 100 ml 1,2-Dichloräthan und 200 ml Wasser eingetropft und durch Kühlung die Temperatur bei 18 bis 20⁰C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird noch 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 100 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen portionsweise mit insgesamt 1 I Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand destilliert. Man erhält 473 g (90% der Theorie) +-Iridanyl-isothiocyanät vom Kp-O₀₄ 84° C, n? = 1,6486.

b) N-(4-Indanyl-N'-(^-aminoäthyl)-thioharnstoff

In eine Lösung von 17,5 g (0,1 Mol) 4-Indanyiisothiocyanat in 25 ml Benzol tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 40 Minuten eine Lösung von 6,0 g absolutem Äthylendiamin in 150 ml Benzol. Nach 6 Stunden gibt man 400 ml Wasser und V ml konz. HCl zu und engt das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt, auf 50⁰C erwärmt und vom Unlöslichen abgesaugt, das verworfen wird. Das Filtrat wird nach dem Abkühlen mit 10%iger NaOH alkalisch gemacht, der ausfallende Niederschlag abgenutscht und aus wenig Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 9,2 g (39% der Theorie) N-(4-Indanyl)-N'-(/?-aminoäthyl)-thioharnstoff vom Fp. 161 bis 163° C.

c) 2-(Indanyl-4'-amino-/l²-imidazolin

5,9 g (0,025 Mol) N-(44ndanyl)-N'-(/?-aminoäthyl)-thioharnstoff werden unter Stickstoff im ölbad langsam auf 140⁰C erwärmt und IV2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dieser Zeit ist die Schwefelwasserstoffabspaltung beendet, und der Reaktionsrückstand wird nach dem Abkühlen mit 1 n-HCl angesäuert, vom Unlöslichen abfiltriert, mit 10%iger NaOH alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird aus Petroleumbenzin 100/140 unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 3,3 g (65% der Theorie) 2-(Indan-4'-amino)- -dMmidazolin als freie Base vom Fp. 110 bis 113° C.

Beispiel 5
2-(Indanyl-4'-amino)-/l²-imidazolin-hydrojodid

6,6 g(0,05 Mcl)4-Aminoindanund9,3 g (0,038 Mol) 2-Methylmercapto-/l²-imidazolin-hydrojodid werden unter Stickstoff langsam auf 140⁰C erwärmt und nach Einsetzen der Methylmercaptan-Entwicklung 1 Stunde bei 100⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Aceton verrieben und der weiße Niederschlag abgesaugt. Man erhält 5,5 g (45% der Theorie) ?-(Indanyl-4'-amino-/1²-imidazolinhydrojodid vom Fp. 121 bis 123" C.

Durch Freisetzung der Base erhält man U g 2-(Indanyl-4'-amino)-J¹-imidazolin vom Fp. UO bis 112°C

Beispiel 6
a) N-(4-Indanyl)-formamid

39,9 g (03 Mol) 4-Amino-indan und 100 ml Ameisensäure, 98 bis 100%, werden unter Feuchtigkeitsausschluß 5 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen in 1000 ml Eis/Wasser eingerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und nach dem Trocknen aus Petroläther 100/140 umkristallisiert. Man erhält 35,8 g (74% der Theorie) N-(4-iudanyl)-formamid vom Fp. 103 bis 104⁰C.

b) 4-Indanyl-isocyaniddichlorid

In eine Mischung von 6,2 ml (77 mMol) Sulfurylchlorid und 23 ml Thionylchlorid trägt man bei 15 bis 20⁰C portionsweise 11,3 g (70 mMol) N-(4-Indanyl)-formamid unter Rühren ein. Anschließend wird noch 1 Stunden bei Zimmertemperatur, 1 Stunde bei 40⁰C und 3 Stunden bei 70⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird am Rotationsverdampfer eingeengt S und der Rückstand dreimal mit trockenem Benzol extrahiert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 14,2 g (98,6% der Theorie) rohes 4-Indanylisocyaniddichiorid, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

c) 2-(Indanyl-4'-amino)-/l²-imidazolin

3,2 g (15 mMol) 4-Indanyl-isocyaniddichlorid werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst» auf 0⁰C abgekühlt und unter weiterer Eiskühlung eine Lösung von 1,0 ml (15 mMol) wasserfreiem Äthylendiamin in 10 ml abs. Äthanol zugetropft. Dann läßt man auf Zimmertemperaiur kommen und rührt über Nacht nach. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert, mit 10%iger Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther 100/140 unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 0,8 g (26,5% der Theorie) 2-(Indanyl-4'-amino)-.l²-imidazolin vom Fp. 109 bis

B e i s ρ i c 1 7
a) 4-Indanyl-isocyaniddichlorid

In eine Lösung von 17.5 g (0,1 Mol) (nach Beispiel 4a) hergestelltem) 4-Indanyl-isothiocyanat in 230 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff leitet man unter Rühren bei 5 bis 15° C trockenes Chlorgas ein, bis die Gewichtszunahme 14,2 g (0,4 MoI) beträgt. Anschließend läßt man über Nacht stehen, zieht das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer

ab, wonach 19 g (88,7% der Theorie) rohes 4-Indanylisocyaniddichlorid als Rückstand verbleiben, die ohne Reinigung sofort weiter umgesetzt werden.

b) 2-(Indanyl-4'-amino)- 1²-imidazolin

6 g (28 mMol) 4-Indanyl-isocyaniddichlorid wurden in 40 ml abs. Alkohol gelöst und wie im Beispiel 6c] mit 1,88 ml (28 mMol) wasserfreiem Äthylendiamir in 20 ml abs. Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält 1,9 g (33,7% der Theorie) 2-(Indanyl-

4'-arnino)-J²-imidazolin vom Fp. 109 bis 112° C.

Beispiel 8

2-(Indanyl-4'-arnino)-zl²-imidazolin-nitrat

20,1 g (0,1 Mol) der nach den Seispielen 1 bis ' erhaltenen Base des 2-(Indanyl-4-amino)-J²-imidazo lins werden in 100 ml Wasser suspendiert und tropfen weise mit 15% HNO₃ bis zur bleibenden neutralei Reaktion versetzt. Dann wird kurz zum Sieden er hitzt, nach völliger Lösung mit je 5 g Aktivkohle un< Al₂O₃ versetzt und heiß filtriert. Beim Abkühlei scheiden sich 24,8 g (94% der Theorie) 2-(Indanyl

4'-amino)-/£j²-imidazolin-nitrat vom Fp. 142 bis 143° C ab.

Unter Verwendung von Äthanol als Lösungsmitte und der molaren Menge der entsprechenden Saun

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iassen sich die folgenden Säureadditionssalze des Maleinat: Fp. 122 bis 124 C (Isopropanol),

2-(Indanyl-4'-amino)-.^-imidazolins ebenfalls her- Citrat: Fp. 86 bis 88°C (Zers.) (Isoprop.

steilen: Äther),

Malat: Fp. 182 bis 184°C (Isopropanol/Al

Tartrat: Fp. 209 bis 210⁰C (lsopropanol), 5 Mesylat: Fp. 151 bis 152°C (Isopropanol),

Succinat: Fp. 188 bis 191⁰C (Isopropanol), Tosylat: Fp. 119 bis 121°C (Isopropanol/Al

Claims

325 Patentansprüche:

1. 2-(indanyl-4'-amino)-4^J-iraidazoün der Formel I 5

NH

N
H

(I)

IO

und seine physiologisch imbedenklichen Säureadditionssaize. 15

2. Verfahrea zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

A. ein lndanyl-4-isothiuroniumsalz bzw. die ent- 20 sprechende freie Base, -thioharnstoff, -guanidin, -nitroguanidin oder -cyanamid der allgemeinen Formel N

(H)

worin R eine der Gruppen

NH

— C HX

SR,

(a)

— C

(b)

NH₂

35

40

45

NH

— C

(C) 50

NH₇

NH

— C

NHNO₂

und

— CN

(d)

(e)

55

6o

ist, R, einen niedermolekularen Alkylrest und 65 X ein Säureanion bedeutet, mit Äthylendiamin, gegebenenfalls in Form eines setner Monosalze, umsetzt oder

B. einen S-§-b»danyl)-N'-Of-aminoStbyl)-barnstoff dir allgemeinen Formel III

NH —C— NHCH₂CH₂NH₂ ^Y (HD

in der Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, zum Ring; schließt, oder

C 4-Amino»indan der Formel IV

(IV)

mit 2-AlkyImercapto-zl²-imidazoIin der allgemeinen Formel V

N
H

(V)

umsetzt, oder

D. 4-Amino-indan der Fennel IV mit Bis-(2-oxol-imidazolidinyl)-phosphinchlorid der Formel VI

HN Ν—Ρ—Ν NH

CI O O

(VI)

umsetzt, oder

E. ein Indanyl-4-isocyanid-dihalogenid der allgemeinen Formel VII

Hai

N=C

(VII)

Hai

worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit Äthylendiamin umsetzt, oder

F. 2 - (Indenyl - 4' - amino) - Δ² - imidazolin der Formel VIII

(VIIt)

partiell hydriert,

und gegebenenfalls erhaltene Säureadditionssaize in die freie Base oder die freie Base in physiologisch verträgliche Säureadditionssaize überführt.

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Die YOfBegeodp Erfindung betrifft die Vertaratoeg τ Fonsdl