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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzhydrylsulfinylalkylamiden der allgemeinen Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzhydrylthioalkylamidin der allgemeinen Formel
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führt manDie nachfolgende Tabelle I enthält eine Anzahl von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> 0 <SEP>
<tb> 1 <SEP> (a) <SEP> 1 <SEP> C <SEP> (=NH) <SEP> NHOH <SEP> 150 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 2 <SEP> (a) <SEP> 2 <SEP> 2--Imida. <SEP> zoUnyl <SEP> 162 <SEP> bis <SEP> 164
<tb> 3 <SEP> (a) <SEP> 2 <SEP> C <SEP> (=NH) <SEP> NHOH <SEP> 164 <SEP> bis <SEP> 166
<tb> 4 <SEP> (a) <SEP> 3 <SEP> C <SEP> (=NH) <SEP> NHOH <SEP> 200 <SEP> bis <SEP> 204
<tb> (Zers. <SEP> )
<tb>
Bemerkung : (a) = Hydrochlorid
Im folgenden sind die durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen aufgeführt. Die Versuche zeigen, dass die Verbindungen der Formel (I) auf das zentrale Nervensystem wirken.
1. Die gemäss Beispiel 1 erhaltene Verbindung wirkt auf das zentrale Nervensystem. Sie weist eine antagonistische Wirkung zum Oxotremorin auf, jedoch ohne den Mydriasiseffekt. Sie potenziert die Stereotypie von amphetaminartigen Verbindungen und bewirkt eine Hyperreaktivität beim Berühren von Mäusen.
2. Die gemäss Beispiel 2 erhaltene Verbindung besitzt neben der Wirkung auf das zentrale Nervensystem einen antiödematösen Effekt beim Carrageen-Ödemtest.
3. Die gemäss Beispiel 3 erhaltene Verbindung weist in ihrem psychopharmakologischen Spektrum eine Vermehrung der Dauer der Stereotypie, die bei der Ratte durch Amphetamin hervorgerufen werden ; eine Steigerung der Hypothermie durch Reserpin (ohne Änderung der Augenlid-Ptosis, hervorgerufen durch Re- serin) ; eine mässige Wirkung auf Oxotremorin und eine Steigerung der spontanen Motilität der Maus (inDo- sierungen von 2,8 und 32 mg/kg auf.
Ihre DLo liegt bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus über 256 mg/kg.
4. Die gemäss Beispiel 4 erhaltene Verbindung wirkt auf das zentrale Nervensystem. In ihrem psychopharmakologischen Spektrum stellt man fest : bei starker Dosierung : Hypothermie, Hypomotilität, Verstärkung derhypothermisierendenReserpin- und Oxotremorin-Wirkungen, eine Verstärkung der letalen Wirkung des Elektroschocks und bei mittleren Dosierungen mehr stimulierende Wirkungen, jedoch von jeweils geringer Intensität : Hyperreaktivität, Potenzierung von Amphetamin, inkonstante verbleibende Hypermotilität.
Bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus liegt ihre DLo über 512 mg/kg.
Weitere Vorteile und Charakteristika der neuen Verbindungen ergeben sich aus den folgenden Beispielen, die lediglich zur Erläuterung dienen sollen und keine Einschränkung darstellen. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Koflerbank bestimmt.
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a) Benzhydrylthioacetonitril :
In einen 250 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, bringt man 20 g (0, 1 Mol) Diphenylmethanthiol, 50 ml wasserfreies Äthanol und 100 ml (0, 1 Mol) 1N Natriumhydroxydlösung ein.
Nach 15 min Kontakt bei Raumtemperatur fügt man tropfenweise 6, 91 ml (0, 11 Mol) Chloracetonitril zu und lässt erneut 30 min in Kontakt. Nach beendeter Umsetzung wird das Äthanol unter verringertem Druck abgedampft und anschliessend das in Wasser unlösliche Nitril mit 150 ml Äthylacetat extrahiert, die organische Phase dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels scheiden sich aus dem mit einem Minimum an Isopropanol aufgenommenen zurückbleibenden Öl 13, 3 g Benzhydrylthioacetonitril, Fp. 77 bis 78 C, in einer Ausbeute von 55, 6% ab. b) Hydrochlorid von Benzhydrylthioacetamidoxim :
In einen 250 ml-Einhalskolben, ausgerüstet mit Magnetrührer und Kühler, bringt man 11 g (0, 11 Mol) Kaliumbicarbonat, 7, 65 g (0, 11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 50 ml entmineralisiertes Wasser ein.
Nach Beendigung des durch die C02-Entwicklung hervorgerufenen Aufbrausens fügt man auf einmal 13, 3 g (0,0556 Mol) Benzhydrylthioacetonitril, gelöst in 200 ml Butanol, zu und erhöht die Temperatur der Reaktionsmischung während 3 h zum Rückfluss des Azeotrops Wasser-Butanol. Nach beendeter Umsetzung werden die Lösungsmittel unter verringertem Druck abgedampft und das zurückbleibende Öl wird mit 150 ml Äthylacetat aufgenommen, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, worauf die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abfiltrieren des MgSCj wird das Amidoxim-Hydrochlorid durch Zugabe von Chlorwasserstoff-Äther ausgefällt.
Man erhält so 15, 3 g des Hydrochlorids von Benzhydrylthio-
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:15,4g (0,05 Mol) Benzhydrylthioaceiamidoximhydrochlorid werden während 1 h bei 450C mit 5 ml (0, 05 Mol) Wasserstoffperoxyd von 110 Volumina in 120 ml reiner krtstallisierbarer Essigsäure oxydiert.
Nach beendeter Oxydation wird die Essigsäure unter verringertem Druck verdampft und das zurückbleibende Öl wird mit 300 ml entmineralisiertem Wasser aufgenommen, wonach die wässerige Lösung über Tierkohle filtriert und mit Ammoniak alkalisch gemacht wird. Die kristallisierte Amidoximbase, die bei 1430C schmilzt, wird filtriert, getrocknet und anschliessend in 100 ml Aceton aufgenommen. Man fällt das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff aus und erhält so 11, 5 g der im Titel genannten Verbindung, die sich ab 150 C zersetzt. Ausbeute 71%.
Bestimmung des mineralischen Chlorids (Volhard) :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 10, <SEP> 92%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 11, <SEP> 17%.
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Löslichkeit in Wasser 100 g/l.
Bei s pie 1 2 : Hydrochlorid von 2-(2-Benzhydrylsulfinyläthyl)-#2-imidnzolin:
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a) Hydrochlorid von Benzhydrylthiopropioniminoäthylester :
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Produkt, Fp. 70 bis 75 C, erhält. b) Hydrochlorid von 2- (2-Benzhydrylthioäthyl)-A2-imidazolin :
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581%. c) 2- (2-Benzhydrylsulfinyläthyl)-A -imidazolinhydrochlorid :
Man oxydiert während 1 h bei 50 C 11, 6 g (0,035 Mol)2-(2-Benzhydrylthioäthyl)-#2-imidazolinhydro- chlorid, gelöst in 35 ml Essigsäure, mit 3, 5 ml Wasserstoffperoxyd von 110 Volumina. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Aceton auf und saugt ab.
Man kristallisiert aus Isopropanol um und erhält die im Titel genannte Verbindung in einer Gesamtausbeute von 40tir. Es handelt sich um ein weisses Pulver, das bei 162 bis 1640C unter Zersetzung schmilzt.
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3 : 3- (Benzhydrylsulfinyl)-propionamidoximhydrochloridIn einen 500 ml-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, einem Tropftrichter und Kühler, bringt man 7, 6 g (0, 1 Mol) Thiohamstoff und 100 ml entmineralisiertes Wasser ein und erwärmt bis auf 50 C, worauf man auf einmal 20, 25 g (18 ml ; 0, 1 Mol) Chlordiphenylmethan zufügt.
Man hält unter Rück-
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erhält man 24, 5 g des Nitrils als klares grünes Öl in einer Ausbeute von 97%. b) 3-(Benzhydrylthio)-propionamidoximhydrochlorid:
Man löst 24, 5 g des obigen Nitrils in etwa 100 ml 1-Butanol. Man fügt zu der vorstehenden Lösung eine Lösung von 0,25 Mol Hydroxylaminbasetn 50 ml Wasser (erhalten durch Neutralisieren von 17, 4 g Hydroxylaminhydrochlorid mit 21 g Natriumbicarbonat) hinzu. Man erwärmt bis zum Rückfluss des Azeotrops ButanolWasser (2 : 1), wobei man kräftig während mindestens 4 h rührt. Man kühlt ab, dampft das Butanol ab und
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Hydrochlorid erhält man durch Zugabe von HCI zu einer Suspension der Base in Wasser bis zu saurem pH-Wert.
Das in der Wärme lösliche Hydrochlorid kristallisiert durch Abkühlen der sauren Lösung. Man
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Man geht vor wie in Beispiel 3 und erhält nacheinander 4- (Benzhydrylthio)-butyronitril in Form eines klaren Öls, 4- (Benzhydrylthio) -butyramidoxim (Fp. 78 bis 800C), das entsprechende Hydrochlorid (Fp. 132 bis 1330C) und 4- (Benzhydrylsulfinyl)-butyramidoximhydrochlorid (Fp. 200 bis 2040C) (Zers.).