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Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Ammoniumverbindungen
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Ammoniumverbindungen.
In der brit. Patentschrift Nr. 765, 850 werden quaternäre Ammoniumsalze beschrieben, welche das folgende Kation
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enthalten, worin R1, R2 und Rg jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten unter der Bedingung, dass nicht mehr als eine der Gruppen R1, R2 und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei ferner A eine zweiwertige Gruppe, beispielsweise
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und Ra jeweils eine niedere Alkylgruppe, d. h., eine Alkylgruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen bedeuten. Derartige Verbindungen sind als starke Lokalanaesthetika beschrieben.
Es wurde auch bereits beschrieben, dass bestimmte Verbindungen, welche unter die oben angegebene
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infolge seiner parasympathomimetischen Eigenschaften zu toxisch für die Anwendung bei Menschen ist.
Es wurde nun gefunden, dass eine Serie von neuen quaternären Ammoniumverbindungen, welche ein Kation besitzen, welches unter die allgemeine Formel II fällt, eine vergleichbare sympatholytische Wirkung zeigen, aber frei oder zumindest relativ frei von den unerwünschten parasympathomimetischen Eigenschaften sind. Diese Verbindungen sind daher dem TMIO und dessen bekannten analogen Verbindungen überlegen.
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In dieser Formel und den folgenden Formeln bedeuten : X ein Halogenatom, eine Methyl- oder Nitro- gruppe ; R 1 entweder eine Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Isopropyl-oder Allylgruppe, wenn NR 2R 3 eine Dimethylamino-bzw. eine Pyrrolidingruppe bedeutet, oder eine Methylgruppe, wenn R und R gleich oder verschieden sind und Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppen bedeuten.
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Das zu dem Kation der Formel II gehörige Anion kann irgendein geeignetes Anion sein, beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Methylsulfat, Sulfat, p-Toluolsulfonat oder Embonat.
Vorzugsweise Kationen der vorliegenden Erfindung sind N- (o-Brombenzyl)-N-äthyl-N, N-dimethyl-
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein entsprechendes tert. Amin quaternisiert und gegebenenfalls das Anion der dabei erhaltenen quaternären Ammoniumverbindung gegen ein anderes Anion der angegebenen Gruppe austauscht.
Beispielsweise können die erfindungsgemässen Verbindungen durch Quaternisierung eines tert. Amins mit einem Benzylierungsmittel hergestellt werden, wie durch folgendes Reaktionsschema (l) angedeutet wird.
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Hierin bedeutet Z eine reaktionsfähige Gruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid oder eine Sulfonestergruppe (-0. SO, Y, worin Y eine substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe, wie z. B. eine p-Tolylgruppe, bedeutet). Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Aceton, Methyläthylketon oder Isopropanol.
Ein anderes Beispiel dieser Herstellungsart ist die Quaternisierung eines tert. Benzylamins der Formel III mit einem reaktionsfähigen Derivat der aliphatischen Gruppe, welche eingeführt werden soll, wie dies durch das Reaktionsschema (2) angezeigt wird.
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pen bedeuten und wenn zwei dieser Gruppen gleich sind und zwar durch die Reaktion eines sekundären Benzylamins mit einem reaktiven Derivat der aliphatischen Gruppe, welche eingeführt werden soll, wie dies durch das Reaktionsschema (3) dargestellt wird.
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In beiden Reaktionsschemata (2) und (3) stellen R4, Rs und Rg wie gewünscht eine der Gruppen Rl, R2 und R3 dar und Z hat die oben erwähnte Bedeutung. Es soll darauf hingewiesen werden, dass das bei der Reaktion (3) intermediär gebildete tert. Benzylamin der Formel III anschliessend quaternisiert wird.
Als spezifische Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten, welche in den Reaktionen (2) und (3) verwendet werden können, sei Methyljodid, Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthyliodid, Äthyl-p-toluol- sulfonat, 2-Hydroxyäthylbromid und Allylbromid erwähnt. Beide Reaktionen können in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat oder Methanol und es ist oft vorzuziehen, wesentlich mehr als einen oder zwei Molanteile der entsprechenden reaktionsfähigen Derivate der einzuführenden aliphatischen Gruppe bei den beiden Reaktionen zu verwenden, um gute Ausbeuten an den Verbindungen der Formel II zu erhalten. Die Reaktion (3) benötigt die Anwesenheit eines Säurebindemittels, beispielsweise eines alkalischen Salzes, wie Natrium- oder Kaliumkarbonat.
Ein anderes Beispiel dieser Verfahrensweise der Herstellung, welche gemäss der vorliegenden Erfindung auf solche Verbindungen angewandt werden kann, worin NR2R3 eine Pyrrolidingruppe bedeutet, ist die intramolekulare Quaternisierung eines tert. Butylamins der Formel IV, worin Z die oben erwähnte Bedeutung besitzt.
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In der Formel VI hat Z die bereits angegebene Bedeutung, obwohl die beiden Z auch verschieden sein können. Als besondere Beispiele von Verbindungen der Formel VI seien 1, 4-Dibrombutan, 1, 4-Di- chlorbutan, 1, 4-Dimethylsulfonyloxybutan, 1, 4-Di-p-toluolsulfonyloxybutan und 1-Brom-4-chlorbutan erwähnt. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines Säurebindemittels, beispielsweise eines alkalischen Salzes, wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, durchgeführt, in dem die Reaktionskomponenten allein oder in einem Lösungsmittel, wie Isobutanol oder einer Mischung von Benzol und Äthanol, erhitzt werden.
Es soll darauf hingewiesen werden, dass bei der Reaktion (4) intermediär das tert. Butylamin der Formel IV gebildet wird und dass bei dieser Reaktion daher gleichzeitig dieses Amin hergestellt und erfindungsgemäss weiter umgewandelt wird.
Das Salz des quaternären Ammoniumkations, der Formel II, hergestellt nach dem oben beschriebenen Verfahren, ist ein Salz der Gruppe Z und kann durch doppelte Umsetzung entweder während oder nach den beschriebenen Reaktionen, beispielsweise in Lösung oder in einer Ionenaustauschersäule, in das Salz eines andern Anions überführt werden. Dies kann besonders wünschenswert sein, wenn die beiden Gruppen Z einer Verbindung der Formel VI, welche bei der Reaktion (4) verwendet werden, verschieden sind, beispielsweise wenn 1-Brom-4-chlorbutan verwendet wird.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird daher anderseits auch das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen vorgesehen.
Die neuen Verbindungen können in auf an sich bekannter Weise hergestellten pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden.
Für orale Anwendung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen verwendet werden, welche Verdünnungs-, Dispersions- und oberflächenaktive Zusätze enthalten können und welche als Aufschlämmung in Wasser oder in einem Sirup in Kapseln oder Hülsen in trockenem Zustand oder in einer nicht wässerigen Suspension, wenn ein Suspendiermittel enthalten ist, verabreicht werden können ; weiterhin können sie verabreicht werden in Tablettenform, wenn Bindemittel und Gleitmittel darin enthalten sind, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem öl oder in einer Wasser-Öl-Emulsion, wenn Geschmackstoffe, Stoffe zur Haltbarmachung, Suspendier-, Verdickung-un Emulgiermittel darin enthalten sind. Die Granulate oder Tabletten können auch dragiert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in wässerigen Injektionslösungen verabreicht werden, welche ausserdem Antioxydantien, Puffer, bakteriostatische Mittel, Mittel zum Löslichmachen von relativ unlöslichen Verbindungen sowie Stoffe, welche die Salze mit dem Blut isoton machen, enthalten können ; die Verbindungen können auch in wässerigen Suspensionen mit einem Gehalt an Suspendiermitteln und Verdickungsmitteln verabreicht werden ; oder in nicht wässerigen Lösungen und Suspensionen, wenn die Verbindung von Wasser angegriffen wird. Injektionslösungen für sofortigen Gebrauch können aus sterilen Pillen, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, welche Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und oberflächenaktive Stoffe sowie Bindemittel und Kleidmittel enthalten können.
Die Verbindungen können auch in Suppositorien oder Pessarien verabreicht werden, wenn sie einer Suppositorienbasis einverleibt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : Eine Lösung von 24 ml Äthylenoxyd und 60 g o-Methylbenzylamin in 80 ml Methanol
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Eine Mischung von 3 g dieser Base, 3 g wasserfreiem Natriumkarbonat und 5 ml Methyljodid in 20 ml Aceton wurde l Stunde lang am Rückfluss erhitzt und dann heiss filtriert. Durch Zusatz von Äthylacetat zum Filtrat wurde N- (2-Hydroxyäthyl) -N, N-dimethyl-N- (o-methylbenzyl) -ammoniumjodid erhalten, welches nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat bei 118-119 C schmolz.
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Beispiel 2 : Eine Lösung von 6 g Äthy1fodid und 5 g N,N-Dimethyl-o-methylbenzylamin in 10 ml Aceton wurde 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde Äther zugesetzt. Das so erhaltene N-Äthyl-NN-dimethyl-N- (o-methylbenzyl)-ammoniumjodid wurde aus Isopropanol umkristallisiert und schmolz bei 78-810 C.
Beispiel 3 : 6 g Allylbromid wurden langsam zu einer Lösung von 6 g N, N-Dimethy1-o-methy1benzy1- amin in 10 ml Aceton zugesetzt. Es fand eine Reaktion statt und es schieden sich Kristalle ab. Nach einstündigem Stehen wurde die Mischung 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Hierauf wurde sie gekühlt,
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N-dimethy1-N- (o-methy1benzy1) -ammoniumbromidBeispiel 4 : 4, 0 g o-Chlorbenzylchlorid wurden langsam zu einer Lösung von 3, 3 g 1-Dimethylamino-
2-hydroxyäthan in 10 ml Aceton zugesetzt. Die Mischung erwärmte sich spontan. Nach 90 Minuten wurde die Mischung 10 Minuten am Rückfluss erhitzt.
Durch Zusatz von Äther zu dieser gekühlten
Reaktionsmischung wurde N- (o-Chlorbenzyl)-N- (2-hydroxyäthyl)-N, N-dimethylammoniumchlorid als zerfliessender Feststoff erhalten, welcher nicht umkristallisiert werden konnte. Er wurde im Vakuum gut getrocknet und schmolz bei 72-75 C.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 5 g N,N-Dimethyl-o-chlorbenzylamin und 5 g Äthyljodid in 15 ml
Aceton wurde 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Durch Zusatz von Äther zu der gekühlten Reaktions- mischung wurde N-(o-Chlorbenzyl)-N-äthyl-N,N-dimethylammoniumjodid erhalten. Dieses wurde aus
Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 129-130 C.
Beispiel 6 : 40 g o-Chlorbenzylchlorid wurden langsam unter Kühlen und Rühren zu einer Lösung von 59 g Isopropylamin in 200 ml Methanol zugesetzt. Nach 48 Stunden wurden das Lösungsmittel und der Überschuss an Isopropylamin abgedampft und es wurde ein Überschuss an wässerigem 5n Natriumhydroxyd zum Rückstand zugesetzt. Das entstandene N-(o-Chlorbenzyl)-isopropylamin wurde mit Äther extrahiert. Dieser ätherische Extrakt wurde über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, Kp18 = 115-1170 C.
Eine Mischung der Base mit 5 g wasserfreiem Natriumkarbonat und 10 g Methyliodid in 30 ml Aceton wurde 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt und dann heiss filtriert. Durch Zusatz von Äthylacetat oder Äther zum Filtrat wurde N-(o-Chlorbenzyl)-N,N-dimethyl-N-isopropylammoniumjodid erhalten. Dieses wurde aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 165-166 C.
Beispiel 7 : 20 g o-Brombenzylbromid wurden langsam zu 70 ml methanolischem Dimethylamin (50 gew.-% ig) zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 10-20 C gehalten wurde. Nach 24 Stunden wurde die Mischung auf einem Dampfbad eingedampft und nach Kühlen des Rückstandes wurde ein Überschuss an wässerigem 5n Natriumhydroxyd zugesetzt. Das entstandene N, N-Dimethy1-o-brom- benzylamin wurde mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und der Rückstand nach dem Eindampfen im Vakuum destilliert ; Kp"= 108-112'C.
Eine Lösung von 5 g dieser Base und 4, 5 g Äthy1fodid in 15 ml Aceton wurde 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Durch Zusatz von Äther oder Äthylacetat zu der gekühlten Reaktionsmischung wurde N-(o-Brombenzyl)-N-äthyl-N,N-dimethylammoniumjodid erhalten, welches aus Aceton und Äthylacetat oder aus Isopropanol umkristallisiert wurde ; Fp = 116-117 C, nach Erweichen bei 114 C.
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hinterbliebene Benzolschicht wurde über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurde N, N-Diäthyl-o-brombenzylamin als farblose Flüssigkeit erhalten ; Kp, 7 = 130-134'C.
Eine Lösung von 3 g dieser Base und 3, 5 g Methyliodid in 10 ml Aceton wurde 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Sie wurde dann gekühlt und es wurde langsam Äthylacetat zugesetzt, wobei sich eine Kristallmasse abschied. Das entstandene N- (o-Brómbenzyl) -N, N-diäthyl-N-methylammoniumjodid wurde aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert ; Fp = 113-115 C.
Beispiel 12 : 25 g o-Brombenzylbromid wurden langsam zu einer gekühlten Lösung von 18 g Isopropylamin in 50 ml Methanol zugesetzt. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die resultierende Lösung am Dampfbad eingedampft, der Rückstand wurde mit einem Überschuss an wässerigem 5n Natriumhydroxyd behandelt und das abgeschiedene Öl wurde in Äther aufgenommen. Der ätherische Extrakt wurde über Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurde so N- (o-Brombenzyl)-isopropylamin mit einem Kp12 von 119 bis 122 C erhalten.
Eine Mischung von 4, 5 g dieser Base mit 7, 0 g Methyliodid und 2, 0 g wasserfreiem Natriumkarbonat in 20 ml Aceton wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde heiss filtriert und der
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Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 174-175'C, nach Erweichen bei 172 C.
Beispeil13 :2,6gAllybromidwurdenlangsamzueinergekühltenLösungvon4gN-(o-Brombenzyl)- dimethylamin in 10 ml Aceton zugesetzt. Nach Abklingen der sofort eintretenden spontanen Reaktion wurde die Mischung am Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt, gekühlt und es wurde Äther zugesetzt, wonach sich N-Allyl-N- (o-brombenzyl)-N, N-dimethylammoniumbromid in kristalliner Form abschied. Dieses
Produkt, welches sehr zerfliesslich ist, wurde abfiltriert und durch sorgfältiges Ausfällen aus kochendem Aceton mit Äther umkristallisiert ; Fp = 116-117 C.
Beispiel 14 : 8, 3 g o-Brombenzylbromid wurden langsam zu einer Lösung von 3 g 1-Dimethylamino- 2-hydroxyäthan in 10 ml Aceton zugesetzt. Es fand Reaktion statt und es schied sich ein Öl ab. Nach
Zusatz von Äther verfestigte sich das resultierende N- (o-Brombenzyl)-N- (2-hydroxyäthyl)-N, N-dimethyl- ammoniumbromid langsam. Der feste Stoff konnte nicht umkristallisiert werden ; er wurde im Vakuum getrocknet ; Fp = 68-72 C.
Beispiel 15 : 2, 2 g o-Jodbenzylbromid wurden langsam unter Kühlen zu einer Lösung von 0, 5 g Äthyldimethylamin in 2, 5 ml Methanol zugesetzt, worauf sich ein Öl abschied. Nach 24stündigem Stehen wurde die Mischung 30 Minuten lang auf 40 C erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Öl. Das entstandene N-Äthyl-N-(o-jodbenzyl)-N,N-dimethylammoniumbromid wurde aus Isopropanol und Äther umkristallisiert ; Fp = 145-146 0 C.
Beispiel 16 : 2, 2 g o-Jodbenzylbromid wurden langsam zu einer Lösung von 0, 68 g 1-Dimethylamino- 2-hydroxyäthan in 2, 5 ml Aceton unter Kühlen zugesetzt. Es schied sich ein öl ab, welches später kristallisierte. Nach 3 Stunden wurde die Mischung l Stunde lang am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Das entstandene N- (2-Hydroxyäthyl)-N- (o-jodbenzyl)-N, N-dimethylammoniumbromid wurde aus warmem Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 110-112 C.
Beispiel 17 :6,4g o-Fluorbenzylbromid wurden langsam zu einer Lösung von 3, 05 g 1-Dimethylamino- 2-hydroxyäthan in 10 ml Aceton zugesetzt. Die Mischung erwärmte sich spontan und es schieden sich Kristalle ab. Nach 3stündigem Stehen wurde die Mischung 30 Minuten am Rückfluss gekocht, gekühlt, das entstandene N-(o-Flourbenzyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-N,N-dimethylammoniumbromid abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 118-119 C.
Beispiel 18 : 26, 6 g o-Fluorbenzylbromid wurden langsam zu 51 g einer gerührten Lösung von Dimethylamin in Methanol (50 gew.-% ig) unter Kühlen zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann auf einem Dampfbad eingedampft. Hierauf wurde ein Überschuss an wässerigem 5n Natriumhydroxyd zum Rückstand zugesetzt und die Mischung wurde mehrere Male mit Äther extrahiert. Die kombinierten ätherischen Extrakte wurden über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, abfiltriert, eingedampft und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
Das so erhaltene N,N-Dimethyl-o-fluorbenzylamin hatte einen Kip27 vos 85 bis 92 C.
Eine Lösung von 5, 1 g dieser Base und 6, 0 g Äthyljodid in 10 ml Aceton wurde 45 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das abgeschiedene N-Äthyl-N- (o-fluorbenzyl)-N, N-dimethyl- ammoniumjodid abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 130-131 C.
Beispiel 19 : 2, 16 g o-Nitrobenzylbromid wurden langsam zu einer gekühlten Lösung von 0, 8 g Äthyldimethylamin in 10 ml Aceton zugesetzt. Es bildete sich eine klare Lösung, aus welcher sich bald Kristalle ausschieden. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann l Stunde lang auf 40 C erhitzt. Das erhaltene N-Athyl-N, N-dimethyl-N- (o-nitro- benzy1) -ammoniumbromid wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 148-1490 C.
Beispiel 20 : Eine Lösung von 7 g o-Methylbenzylchlorid und 6 g N, N-Di- (2-hydroxyäthyl)-methyl- amin in 20 ml Aceton wurde 90 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Das erhaltene N, N-Di- (2-hydroxyäthyl) - N-methyl-N- (o-methylbenzyl)-ammoniumchlorid wurde abfiltriert und zweimal aus Ispropanol umkristalli- siert ; Fp 114-115'C.
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:siert ; Fp = 120-121 C.
B eis piel 22 : Eine Lösung von 9, 2 g o-Brombenzylbromid und 4, 4 g N, N-Di- (2-hydroxyäthyl)-methyl- amin in 10 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen gelassen und dann 10 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Das entstandene N-(o-Brombenzyl)-N,N-di-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumbromid wurde abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 111-112 C.
Beispiel23 :12,5go-BrombenzylbromidwurdenlangsameinerLösungvonPyrrolidininMethanol zugesetzt. Nach 17stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung 30 Minuten lang auf 70 C erhitztunddanninVakuumeingedampft. ZudemRückstandwurdeeinÜberschussan5nNatriumhydroxyd zugesetzt, das Ganze wurde dann zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über Kaliumkarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum
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Ebenso wurde aus o-Methylbenzylchlorid und Pyrrolidin N-(o-Methylbenzyl)-pyrrolidin (Kp12=113 bis 115 C) erhalten und dieses weiterhin mit Äthyljodid in acetonischer Lösung umgesetzt. Das entstandene N- (o-Methylbenzyl)-N-äthylpyrrolidiniumjodid wurde aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 121 bis 1220 C.
Beispiel 24 : 12, 5 g o-Brombenzylbromid wurden zu 7, 0 g N- (2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin, gelöst in 60 ml Aceton, zugesetzt. Es erfolgte eine heftige spontane Reaktion, wobei ein Öl abgeschieden wurde, welches später kristallisierte. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas frischem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er wurde durch Ausfällen aus Isopropanol und Äther umkristallisiert ; das erhaltene N-(o-Brombenzyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-pyrrolidiniumbromid hatte einen Fp von 100 bis 101 C.
Beipsiel 25 : Eine Lösung von 4, 4 g Äthyl-p-toluolsulfonat und 4, 3 g N- (o-Brombenzyl)-dimethylamin in 10 ml Methyläthylketon wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und es wurden 2 ml Äther zugesetzt, worauf sich rasch Kristalle abschieden. Diese wurden abfiltriert und durch Ausfällen aus Aceton mit Äthylacetat und etwas Äther umkristallisiert. Das resultierende N- (o-Brombenzyl)-N-äthyl-N,N-dimethylammonium-p-toluolsulfonat zeigte eine ausgesprochene Tendenz, mit wechselnden Mengen Kristallwasser zu kristallisieren ; durch längeres Trocknen bei 60 C im Vakuum wurde jedoch ein wasserfreies Produkt erhalten ; Fp = 85-86 C.
Anderseits wurde durch 24stündiges Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur ein Monohydrat (Fp = 78-79 C) erhalten.
Beispiel 26 : 2, 4 g fein zerteiltes Natriumhydrid in Form einer 50%igen Dispersion in Mineralöl wurden zu einer Lösung von 19, 3 g o-Brombenzylalkohol in 100 ml trockenem Äther zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die so gebildete Suspension wurde auf ungefähr -200 C gekühlt, gerührt und langsam mit einer Lösung von 19, 5 g p-Toluolsulfonylchlorid in 100 ml trockenem Äther behandelt. Die entstandene Mischung wurde über Nacht bei 0 C gehalten und dann 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmt.
Das abgeschiedene anorganische Material wurde unter Verwendung einer trockenen Glassinternutsche abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum bis zu Beginn der Abscheidung eines Feststoffes eingeengt.
Nach Stehenlassen über Nacht bei 0 C wurde das o-Brombenzyl-p-toluolsulfonat abfiltriert und im Vakuum getrocknet ; Fp = 920 C.
Dieser Sulfonester (9, 8 g) und 2 g Äthyldimethylamin wurden in 20 ml Methyläthylketon miteinander gemischt. Nach 10 Minuten langem Stehenlassen wurde die entstandene Lösung 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit Äther behandelt ; es wurde so N- (o-Brombenzyl)-N-äthyl-N, N-di- methylammonium-p-toluolsulfonat mit einem Fp von 73 C ausgefällt. Dieses wurde wiederholt durch Ausfällen aus Aceton mit Äther umkristallisiert und schliesslich bei 600 C im Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt lag dann bei 86 C. Es war identisch mit dem (wasserfreien) in Beispiel 25 beschriebenen Material.
Beispiel27 :EineLösungvon1,1gDinatriumembonatin15mlheissemWasserwurdezueinerLösung von 1, 85 g N- (o-Brombenzyl)-N-äthyl-N, N-dimethylammoniumjodid in 5 ml Wasser zugesetzt, worauf sich ein Öl abschied. Dieses wurde durch Zentrifugieren zusammengeballt, die überstehende Flüssigkeit wurde abgesaugt und der Rückstand wurde mit frischem Wasser gewaschen. Weiterhin wurden 10 ml Wasser zu dem Rückstand von Di- [N- (o-brombenzyl)-N-äthyl-N, N-dimethylammonium]-embonat zusammen mit 2, 5 ml 2n Schwefelsäure zugesetzt. Hierauf schied sich die Embonsäure ab und wurde abfiltriert. Das Filtrat wies einen pH-Wert von 4 auf und es wurde daher unter Schütteln etwas Barium-
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karbonat zugesetzt. bis der pH-Wert zwischen 5 und 6 lag.
Die Suspension wurde wiederum filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde mit Aceton mit einem Gehalt von 5% Isopropanol aufgerührt und es wurde so Di- [N- (o-brombenzyl)-N-
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N-dimethylammonium]-sulfatFp=79-80 C.
Beispiel 29 : 15 g o-Brombenzylbromid wurden langsam zu einer Lösung von 30 g 4-Hydroxybutylamin in 50 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung erwärmte sich spontan. Nach einstündigem Stehen wurde die Mischung 15 Minuten lang am Rückfluss erwärmt. Die Äthanolmenge wurde hierauf durch Eindampfen im Vakuum entfernt und zum Rückstand wurde ein Überschuss an 2n Natriumhydroxyd zugesetzt. Das abgeschiedene Öl wurde in Äther gelöst und die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit frischem Äther wiederum extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten wurden über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurde so N- (o-Brombenzyl)-N-äthyl-4-hydroxybutylamin erhalten ; Kpo == 128-134 C.
Eine Lösung von 3 g dieser Base in konzentrierter jodfreier Jodwasserstoffsäure wurde in einem Strom von Kohlenmonoxyd auf 100 C erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung gekühlt ; es schied sich ein gummiartiges Produkt ab, welches später kristallisierte. Das entstandene N- (0-Brombenzyl) -N-äthyl-4- jodbutylaminhydrojodid wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde durch Ausfällen aus Isopropanol mit Äthylacetat umkristallisiert ; Fp = 128-130 C.
1, 16 g dieses Salzes wurden zu 10 ml einer eisgekühlten Mischung von Petroläther (Kp 40-60 C) und Benzol (1 : 5) zugesetzt. Hierauf wurde ein Überschuss an eiskalter 2n Natriumkarbonatlösung zugesetzt und die Mischung wurde eine Minute lang heftig geschüttelt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und sofort wieder mit 10 ml einer frischen Benzol-Petroläthermischung extrahiert. Beim Stehen schied sich aus den kombinierten organischen Schichten schnell ein Öl ab, welches nach Animpfen mit N- (o-Brom- benzyl)-N-äthyl-pyrrolidiniumjodid kristallisierte. Die Reaktion wurde durch 5 Minuten langes Erhitzen am Rückfluss vollendet. Das entstandene N- (o-BrömbenzyI)-N-äthylpyrrolidinium) odid wurde abnitriert und aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp = 112 C.
Es war identisch mit dem im Beispiel 23 beschriebenen Produkt.
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zugesetzt, wodurch eine gummiartige Masse erhalten wurde, welche später kristallisierte. Die feste Masse wurde mit Aceton aufgerührt, wiederum filtriert und wiederholt durch Ausfällen aus Isopropanol mit Äther zu reinem N- (o-Brombenzyl)-N-äthylpyrrolidiniumbromid umkristallisiert ; Fp = 95-96 C.
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