AT230364B - Verfahren zur Herstellung von 9,10-Dihydroanthracenen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   9, 10-Dihydroanthracenen   und ihren Säureadditionssalzen 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von   9, 10-Dihydroanthracenen   der allgemeinen Formel 
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 in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, jeder der Substituenten   Rl   und R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe und jeder der Substituenten R3 und   R4   eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten bzw. R3 und R4 unter Einbeziehung des Stickstoffatom auch den Rest eines gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Amins darstellen können. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren. 



   Die Verbindungen der Formel I und die entsprechenden Additionssalze mit Säuren stellen wertvolle therapeutische Mittel dar und sie weisen wertvolle pharmacodynamische Eigenschaften auf. Die Verbindungen zeigen bei Tierversuchen sedative Wirkungen. Sie zeigen darüber hinaus eine mydriatische und anticholinergische Wirkung und eine Potenzierung der Wirkung des Adrenalins, Noradrenalins und der Barbiturate. Einige der Verbindungen der Formel I weisen darüber hinaus lokalanaesthetische Wirksamkeit auf. Bei der klinischen Erprobung haben sich die Verbindungen der Formel I, und besonders das   9-(&gamma;-Dimethylaminopropyliden)-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen,   als wirksam bei der Behandlung von unter Psychosen leidenden Patienten, z.

   B. von Patienten, die unter Depressionen leiden, erwiesen. 
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 ihre pharmacodynamischen Eigenschaften deutlich unterscheiden. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, dass eine Verbindung der Formel 
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 in der   Rl) R2   und X die oben angegebene Bedeutung haben, in einer Grignard-Reaktion mit einer GrignardVerbindung der Formel 
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 umgesetzt wird, wobei R3 und   R4   die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben, und Hal ein Halogenatom bedeutet, worauf der so erhaltene Magnesium-Komplex-hydrolysiert und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel 
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 dehydratisiert und die hiebei entstandene Verbindung der Formel I schliesslich entweder in Form der freien
Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert wird.

   Für den Fall, dass die genannte
Verbindung der Formel I oder ein Additionssalz derselben mit einer Säure aus einem Gemisch von geo- metrischen Isomeren besteht, werden die einzelnen Isomeren gewünschtenfalls nach Methoden, wie sie zur Trennung und Isolierung von derartigen Isomeren an sich bekannt sind, isoliert. 



   Die im Zuge der vorliegenden Erfindung durchzuführende Grignard-Reaktion kann in einem inerten
Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran u.   dgl.,   vorgenommen werden und die Hydrolyse des so entstandenen Magnesium-Komplexes kann, wie üblich, durch Zusatz einer verdünnten Mineral- säure, z. B. von verdünnter Salzsäure, zum Reaktionsgemisch bewirkt werden. 



   Die im Zuge der beanspruchten Arbeitsweise notwendige Dehydratisierung kann mit Hilfe von starken
Dehydratisierungsmitteln, z. B. starken Säuren, durchgeführt werden. Es hat sich als besonders empfehlenswert erwiesen, die erwähnte Dehydratisierung durch Umsetzung der bisher nicht bekannten Verbindungen der Formel IV mit konz. Schwefelsäure durchzuführen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 100   C. 



   Will man die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Additionssalze mit Säuren isolieren, so soll die
Säure vorzugsweise so ausgewählt werden, dass sie ein Anion enthält, welches nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest bei Anwendung in der üblichen therapeutischen Dosierung. Vertreter von Salzen, welche hiefür bevorzugt in Frage kommen, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Spuren sind in gleicher Weise brauchbar und können gewünschtenfalls verwendet werden. So können z.

   B. die Fumarsäure, die Benzoesäure, die Ascorbinsäure, die Bernsteinsäure, die   Salicylsäure,   die Bismethylen-salicylsäure, die Propionsäure, die Gluconsäure, die Äpfelsäure, die Malonsäure, die Mandelsäure, die Zimtsäure, die Citraconsäure, die Stearinsäure, die   Palmitinsäure,   die Itaconsäure, die Glykolsäure, die Benzolsulfonsäure und die Sulfaminsäure als salzbildende Säurekomponenten bei der Herstellung der Additionssalze Verwendung finden. 



   In der weiter oben angeführten Formel I und an sämtlichen Stellen der Beschreibung soll sich der Ausdruck niedermolekularer Alkylrest auf Alkylgruppen beziehen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome einschliesslich enthalten, vorzugsweise aber nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Reste können geradkettige oder verzweigt-kettige Struktur besitzen. Typische Vertreter solcher Reste sind die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die Amylgruppe, die Hexylgruppe, die Heptylgruppe, die Octylgruppe u. a. m. 



   Als typische Vertreter von Resten, bei denen   Rg   und   R4   unter Einbeziehung des Stickstoffatom in der Formel I einen gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Aminrest bedeuten, seien der Pyrrolidinrest, der Piperidinrest, der Morpholinrest, der Thiamorpholinrest, der Rest eines Ni-Alkylpiperazins mit niedermolekularer Alkylgruppe u. dgl. angeführt. 



   Als Ausgangsverbindungen der Formel II dienen mit besonderem Vorteil solche Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom bedeutet, und die Substituenten   Rg   und   R4   in der für die Grignard-Verbindungen angeführten Formel III stellen vorzugsweise Methylgruppen dar, u. zw. nicht nur wegen der leichten Zugänglichkeit dieser Ausgangsmaterialien sondern auch wegen der Leichtigkeit, mit der die Umsetzung durchgeführt werden kann und wegen des glatten Reaktionsablaufes. 



   Die Verbindungen der Formel I und deren entsprechende Additionssalze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden und sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Injektionslösungen Anwendung finden. 



   In den meisten Fällen werden die Verbindungen der Formel I oral verabfolgt, u. zw. in Form von Tabletten oder Kapseln, die auf eine einheitliche Dosierung eingestellt sind, wobei jede ein nicht toxisches Säure-Additionssalz einer der genannten Verbindungen in einer Menge von 5 bis 100 mg, bezogen auf das freie Amin, enthält und die Gesamt-Tagesdosis in der Regel etwa zwischen 15 und 1500 mg liegt. 



   Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele erläutert. Die Erfindung soll jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt sein. 



    Beispiel l : 9- (y-Dimethylaminopropyliden)-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracen und dessen Hydro-    chlorid. 

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   24 g   2-o-Benzoylphenylpropanol- (2)   (Fp. 116   C) wurden in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst, und die entstandene Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 0, 32 Mol Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid in 100 ml Äther gegeben. Das Reakitonsgemisch wurde 1 h auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt, und es wurden Wasser und verdünnte Salzsäure zugesetzt bis das PH des Reaktionsgemisches 4-5 betrug. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, und es wurden 60 ml konz. wässeriges Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wurde nun mit Äther extrahiert, und die ätherische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und der Äther auf einem Dampfbad abgedampft. Der Rückstand wurde in heissem Petroläther gelöst und die Lösung einige Zeit lang stehen gelassen, um abzukühlen, worauf 4- 
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10 g dieser Verbindung wurden vorsichtig in 50 ml konz.

   Schwefelsäure unter Kühlen gelöst, und das Gemisch wurde 24 h lang auf Zimmertemperatur gehalten, worauf das Reaktionsgemisch auf 200 g fein zerkleinertes Eis gegossen wurde. Es wurde dann konz. wässeriges Ammoniak bis zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 9 hinzugegeben, und das ausgeschiedene Öl wurde hierauf mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und der Äther auf einem Dampfbad abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Aceton gelöst und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert.

   Die weissen Kristalle des   9- (y-Dimethylaroinopropyliden) -10, 10-di-     methyl-9, 10-dihydroanthracen-hydrochlorids,   die sich abschieden, wurden abfiltriert und getrocknet. 
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 sen Hydrochlorid :
Wenn man nach den Angaben des Beispiels 1 arbeitete, jedoch 27 g   2- [o- (p'-Chlorbenzoyl)-phenyl]-   propanol- (2) vom Fp.   123-125   C   an Stelle des   2-o-Benzoylphenylpropanols- (2)   verwendete, so erhielt man 
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Beispiel 3   :

   9- (y-Dimethylaminopropyliden)-10, 10-diäthyl-9, 10-dihydroanthracen   und dessen Hydrochlorid :
Wenn man nach den Angaben des Beispiels 1 arbeitete, jedoch 28 g   3-o-Benzoylphenylpentanol- (3)   an Stelle von   2-o-Benzoylphenylpropanol- (2) verwendete,   so erhielt man das Hydrochlorid des 9- (y-Di-   methylaminopropyliden)-10, 10-diäthyl-9, 10-dihydroanthracens,   dessen Fp. bei   176-179  C   lag. 



   In der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird   9-(&gamma;-Piperidinopropyliden)-10,10-dimethyl-     9, 10-dihydroanthracen   (Fp. des Hydrochlorids   266-269  C)   hergestellt, u. zw. durch Verwendung von   &gamma;-(1-Piperidyl)-propyl-magnesiumchlorid   als Ausgangsverbindung für die Umsetzung mit dem 2-oBenzoylphenylpropanol-   (2).   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 9, 10-Dihydroanthracen der allgemeinen Formel EMI3.4 in der jeder der Substituenten Ri und R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe und jeder der Substituenten R3 und R4 eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten bzw.

   R3 und R4 unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Amins darstellen und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> in der RI, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, in einer Grignard-Reaktion mit einer GrignardVerbindung der Formel EMI4.1 worin Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt, den so erhaltenen Magnesium-Komplex hydrolysiert,

   hierauf die entstandene Verbindung der Formel EMI4.2 dehydratisiert und die entstandenen Verbindungen der Formel I entweder in Form der freien Base oder in Form ihrer Additionssalze mit einer Säure isoliert, wobei in dem Fall, dass die genannten Verbindungen der Formel I oder die Additionssalze derselben aus einem Gemisch von geometrischen Isomeren bestehen, die einzelnen Isomeren hieraus gewünschtenfalls isoliert werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung mit Hilfe von konz.

   Schwefelsäure durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln II und III eingesetzt werden, in denen jeder der Substituenten RI, R2, Ra und R4 eine Methylgruppe bedeutet und X ein Wasserstoffatom darstellt.