DE2201804C3 - Phenyläthylbenzylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

in der R₄ und R₅ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. «,ii-Dimethyl-4-phenyläthyIbenzyIamin.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

NH J
NH, — C

in der R₄ und R₅ die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch hydriert.

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Die Erfindung betrifft substituierte Phenylälhylbenzylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1.2-DiphenyIdcrivate des Äthans, in denen einer der Phcnylrcstc einen geradkettigen oder verzweigteil Aminoalkylrest als Substituenten trägt.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

NH,

CH, CH,

40

in der R₄ und R₅ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

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- C - C

NH₂ -C

K»

in der R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch hydriert.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise 11,11 - Dimethyl - 4 - phenyläthyl - bcnzylamin, !«.«-Diäthyl-4-phenyläthyl-benzylamin und </.«-Din-propyl-4-phenylälhyl-bcnzylamin.

Die Herstellung der Alisgangsverbindungen kann folgendermaßen erfolgen:

Eine 4-Brom-subslituierte Diarylalkylverbindimg wird mit Magnesium unter wasserfreien Bedingungen behandelt. Das gebildete Grignerd-Reagenz wird mit einem aliphatischen Keton, wie Aceton, Diälhylkcton.

Di-N-propylkelon oder einem gemischten Keton, wie Methylethylketon, Methylpropylketon, Äthylpropylketon oder Methylisopropylketon behandelt, υηύ nach der Hydrolyse den entsprechenden Benzylalkohol, der Alkylsubstituenten enthält, die an das Carbinolkohlenstoffatom gebunden sind. Alternativ wird 4'-Alkylphenyl-substituierte Acetophenol mit einem Niedrigalkyl-Grignard-Reagenz behandelt; es liefert dann nach der Hydrolyse den «,«-Dialkylbenzylalkohol. Das Grignard-Reagenz kann auch carbonisiert werden, und man erhält nach der Hydrolyse die entsprechende Benzoesäure. Diese Säure wird verestert und mit einem Niedrigalkyl-Grignard-Reagenz behandelt, so daß nach der Hydrolyse der ,Au-Dialkylbenzylalkohol erhalten wird.

Dieser tertiäre Alkohol wird dann in einer Ritter-Reaktion verwendet, die eine Umlagerung eines tertiären Carbinols oder eines ungesättigten Olefin-Ausgangsmaterials betrifft. Dieses Ausgangsmatcrial wire! mft Cyanwasserstoff in wäßriger Schwefelsäure vermischt, der vorzugsweise durch eine Mischung aus Natriumcyanid in einer 50- bis °0%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung oder anderen starken anorganischen oder organischen Gemischen davon erzeugt wird. Die Umsetzung wird über einen Zeitraum von 15 Minuten bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise 9 Stunden, bei 0 bis 50 C durchgeführt. Wenn die Verbindung 2-[4-(Phenyläthyl)-phenyl]-propanol-2 mit einer Mischung aus Natriumcyanid und Schwefelsäure in Essigsäure als Lösungsmittel über einen Zeitraum von I bis 12 Stunden bei 50 C in Berührung gebracht wird, so erhält man die Formamid-Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren. Das in der vorhergehenden Umsetzung gebildete Formamid-Produkt wird auch von isolierbaren Mengen eines entsprechend substituierten Äthans begleitet, das eine Isopropylengruppe an Stelle der ^«-Dimclhylformamidgruppc besitzt. Diese Isopropcnyl-substituierte Verbindung kann gleichfalls mit HCN zu der gewünschten «.ri-Dimethylformamid-Ausgangsvcrbinclung umgesetzt werden.

Das in der obigen Umsetzung benutzte tertiäre Carbinol kann auch in das entsprechende tertiäre Halogenid umgewandelt werden, das entweder unter Verwendung von flüssigem Ammoniak oder alkoholischen Ammoniaklösungen unter Bildung der gewünschten Verbindung aminiert wird.

Das N-(Phcnyläthylbenzyl)-formamid oder dessen höhere Homologen kann durch Formylicrung der Ben/ylaminverbindung unter Anwendung üblicher Bedingungen und Reagenzien, wie Ameisensäure oder deren Ester, hergestellt werden. Die Bcnzylaminvcrbindungcn können durch Umsetzung mil Ammoniak oder einem Amin hergestellt werden.

Gemäß einem anderen Verfahren werden die entsprechenden '(.(/-disubstituiertcn Verbindungen, d. li. die Dialkylverbindungen, nach Verfahren, die von einer Brom- oder Jod-substituierten Diarylalkylverbindimg ausgehen, hergestellt. Beispiele der so herstellbaren Verbindungen sind (!,«-Dimethyl-, «,«-Diäthyl-, «,«-Dipropyl-, u-Methyl-u-äthyl-, (/-Mcthyl-d-propyl-, «-Äthyl-fi-propyl- und /i-Mcthyl-d-isopropyl-phcnyläthylbenzylamin.

In anderer Weise können die erfindiingsgcmäßcn Verbindungen aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen durch katalytischc Hydrierung der ungesättigten Bindung hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterialien für dieses katalytische Hydric-

rungsverlahren verwendeten Acetylenverbindiingen können hergestellt werden, indem das passend substituierte Kupfer{|)-phenylacetylid mit einem N-Formyl-",«-dialkyl-4-jodbenzylamin umgesetzt wird und das erhaltene N-FormyI-u,«-diaIkyI-4-(phenyläthinyl)-benzylamin zu dem entsprechenden «,«-Dialkyl-4-(pheny!äthinyl)-benzylamin hydrolysiert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entweder in Form ihrer freien Base oder in Salzform brauchbare pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmische Wirksamkeit. Man fand, daß die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Bedingungen, die gewöhnlich die Entfaltung von Arrhythmie beim Tier während 100% der Zeit verursachen, zur Verhütung von Arrhythmie bei Tieren fuhrt.

Weiter wurde gefunden, daß die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bestehende Arrhythmie beim behandeilen Tier zum Stillstand bringt und das Herz seinen normalen Rhythmus wieder aufnehmen läßt. Als antiarrhythmische Mittel können diese Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden. Die Formulierungen für die Verabreichung können auf übliche Weise unter Vcr Wendung üblicher, pharmazeulischer Träger und Verdünnungsmittel hergestellt werden.

Die nichttoxischen, erfindungsgemäßen Säureadditionssalzc werden durch Umsetzung einer äquivalenten Menge der Aminverbindung der ο beistehenden Formel mit einer Säure, die in der angestrebten Dosis pharmakologisch verträglich ist, erhalten. Brauchbar sind Salze des Amins mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwas. irstoffsäurc. Schwefelsäure. Phosphorsäure, Fumarsäure, Essigsäure. Propionsäure, Milchsäure, Glukonsäure. Maleinsäure. Bernsteinsäure oder Weinsäure.

Die tägliche Dosis ist auf das Gesamtkörpergewicht des Testtieres bezogen und schwankt zwischen etwa 1.00 und 100,00mg/kg für ausgewachsene Tiere. Eine Einheitsdosis, bezogen auf eine viermalige Verabreichung pro Tag, liegt daher zwischen 2,5 und 250 mg Tür einen 10 kg schweren Hund, und eine Tagcsgesamtdosis für einen 10 kg schweren Hund würde zwischen etwa 10 und 1000 mg schwanken. Für größere Tiere bis /u 100 kg und mehr werden proportionale Dosen, bezogen auf das Gewicht des Tieres, verwendet. Geeignete Dosiscinhcilcn für die Verabreichung der Mittel sind Tabletten, Kapseln (die in geeigneter Weise entweder für die sofortige oder verzögerte Abgabe formuliert sein können). Sirups. Elixiere und Parcnlerallösungen. Diese Dosisformen enthalten vorzugsweise pro Einheit ein oder mehrere Vielfache der gewünschten Dosiseinheil in Kombination mit dem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, das bzw. der für die Herstellung der Dosiscinhcit erforderlich ist.

Beispiel
'/,«-DimethyM-phenylathylbenzylamin-hydrochlorid

Eine Mischung aus 0,45 g «,«-Dimethyl-4-(phcnyläthinyl)-benzylamin-hydrochlorid, 61 ml absolutem Methanol und 163 mg Platindioxid-Katalysalor wird bei 2,81 kg/cm² 1 Stunde hydriert. Die Hydrierung wird beendet, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Methanol entfernt man durch Veidampfung. Der Rückstand wird zwischen Benzol und 10%iger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die

Benzolphase wird gut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol wird verdampft. Das rückständigt. öl wird in Äther gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Man isoliert den Niederschlag und kristallisiert aus Isopropanol und Äther um, wobei man «,"-Dimethyl -4- phenyläthylbenzylamin-hydrochloric! mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 228"C erhält.

Analyse berechnet Tür C₁₇H₂₂ClN:

Berechnet ... C 74,03, H 8,04, N 5,08%;
gefunden .... C 73,81, H 8,06, N 4,96%.

Die Ausgangsverbindung «,«-DimethyM-fphenyläthinylj-benzylamin-hydrochlorid wurde folgendermaßen hergestellt:

A. 4-Jodbenzoesäureäthylester

Eine Lösung von 100 g (0.403 Moij p-jodbenzoesäure in 600 ml absolutem Äthanol, die 30 ml konzcntriertc Schwefelsäure enthält, wird 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird über 35Og Eis gegossen und mit gesättigter Natriumcarhonatlösung neutralisiert. Das sich abscheidende öl wird mit 6 ■ 150-ml-Portionen Äther extrahiert. Diese Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Verdampfen des Äthers erhält man 131,3 g 4-.Iodbenzoesäureäthylester als chromatographisch reines, klares, helles öl.

B. «.ri-DimethyI-4-jodbenzyiaIkohol

Eine Lösung von 2.76 g 4-Jodben/ocsäurcälhylcster in 10 ml Äther bringt man in einen trockenen Kolben. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt, über einen Zeitraum von 5 Minuten gibt man 26,5 ml einer 1,52 m ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid hinzu. Die Lösung wird im Eisbad 3 Stunden gerührt. Unter Kühren gibt man 6 ml Wasser tropfenweise hinzu. Die Lösung wird filtriert und der Filterkuchen mit sechs 20-ml-Portionen Äther gewaschen. Die vereinigten Älherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Bei der Entfernung des Äthers erhält man «,(«-Dimcthyl-4-jodbcnzylalkohol als klare, hellgelbe Flüssigkeit.

C. N-Formyl-«.«-dimethvl-4-joclbenzyIamin

In einen Kolben gibt man 19 ml Eisessig. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt, und die Essigsäure bildet einen Brei, über einen Zeitraum von 30 Minuten gibt man unter Rühren pulverisiertes Natriumcyanid (4,18 g) hinzu. Eine vorgekülilte Lösung von 10.3 mi konzentrierte Schwefelsäure in 9,5 ml Eisessig fügt man über 15 Minuten unter Rühren zur Cyanidmischung. Das Eisbad wird entfernt, und 19.92 g /Mi-DimcthyM-jodbcnzylalkohol werden im Verlauf von 10 Minuten zugefügt. Die weiße Suspension wird 90Miniiteti gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird über etwa 100 g Eis, 100 ml Wasser und 100 ml Äther gegossen. Die Mischung wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 2· l()0-ml-Portioncn Äther extrahiert. Alle Ätherphasen werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Abdampfen des Äthers erhält man 18.17 g rötliches öl. das beim Stehen kristallisiert. Diese Festsubstanz wird mit heißem Hexan verrieben und filtriert, dabei erhält man N-Formyl-K.-z-dimclhyl-

4-jodbenzylivmin «Is hellgraue FcstsubsUinz. Pas Produkt kiln η aus einer Benzol/Cyclohcxun-MisL-hiiiig umkristallisierl werden und ergibt da hei weifte Nudeln, Fp. = 121 bis 125 C.

D. N-Formyl-<i,«-dimeihyl-4-(phcnyl;ithinyl)-benzylamin

Eine Lösung von I₁Og N-Forrnyl-ivi-dimeihyl-4-jodben?ylamin in 14 ml Pyridin gibt man in einen Kolben. Die Lösung wird unter N₂-Atmosphiire gerührt. Zu dieser Lösung gibt man Kupfer(l)-phenylacetylid (0,57 g) und erhitzt die Mischung in einem ölbad auf 120 C. Zuerst ist die Mischung eine gelbe Suspension, aber innerhalb 1,5 Stunden erhält man eine homogene dunkelbernsteinfarbene Lösung. Die Reaktionsmischung wird lOStundenbei 120 C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf 150 ml Wasser gegossen und mit drei 75-ml-Portionen einer 1 : I-Äther/Benzol-Mischung extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit zwei 50-ml-Portinnen verdünnler Chlorwasscrstoffsäure. zwei 50-ml-Portinnen 5"(iigem Natriumhydroxid und zwei 100-ml-Porlioncn Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dein Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 0.7Sg N-Form\l-.«.'i-dimcthyl-4-(phenylälhin\l)-benzylamin als klares öl zurück, das beim Stehen kristallisiert. Das Produkt kann aus Isopropanol umkristallisiert werden. Fp. - 135 bis 141 C.

E. </.u- Di met hy 1-4-! phenyl ät hin \ I)- ben/ \ la mi nhydrochlorid

Eine Mischung aus 0.50g N-l-ormyl-.i.n-dimeth\I-4-(phcnyläthinyl)-bcnzylamin. 10.7ml Eisessig. 6.7 ml Wasser und 1.07 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wird gerührt und 2.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und man erhält <i.(i-Dimcthyl-4-(phcnyläthinylj-ben-/ylamin-hydrochlorid als hcll-lohfarbenc Fcstsuhstan/. Das Produkt wird aus einer Isopropylaikuhol Meihanol Athcr-Mischung umkristallisiert und ergibt reines n.ii- Dimethyl-4-(phenylälhinyI)-bcnzylamin-ImImchlorid. l^;p. =- 275 bis 278 iZersei/unj;.).

Analyse berechnet für C',-H|-\CI:

Berechnet ... C 75.13. 116.68. N 5.15. C1I3.U4"
siefundcn C 74.18. Il 6.77. N 5.30. (Ί 13.1 Γ

Versuchsberichl

Hie erlindungsgemiifte Verbindung «,u-yl 4-(phenyliithyl)-benzylamin-hydrochlond ergab bei einer Dosis von 2,5mg/kg (intravenös) sehr guten Schutz (Elektrokardiogramm zu 99% normal) gegen ventrikuläre Arrhythmie im Modell des akuten Herzmuskeltnfarkts bei anästhesierten Hunden. Wie die beigeschlossene Tabelle zeigt, wies die Verbindung noch in Dosen von nur 0,15 mg/kg (intravenös) bedeutende Aktivität auf.

Nach Verabreichung einer Dosis von 2,5 mg/kg (intravenös) der zum Stand der Technik gehörenden Vergleichsverbindung N - Methyl - ο - (4 - bromphenyläthyl)-benzylamin-hydrochlorid war das mittlere Elektrokardiogramm zu 59% normal; bei 1,25 mg kg war es zu 34% normal.

In Placebo-Versuchen erwiesen sich weniger als 20% der Posfinfarkt-Elektrokardiogramme als normal.

Akute Herzmuskcliniurktarrhythmie bei
anästhesierten Hunden

\ et

Ί.α-Dimethyl-4-(phcnyläthyl)-benzylaminhydrochlorid

N-Methyl-o-(4-bromphenyläthyl)-bcn/ylamin-hydrochlorid

*) l-.KCi wurde «ahreiid einer Stunde nach dem Inf.i
2 Minuten 5 Sekunden lang ueinadi! Die Verbindungen
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92. 74.42.
73,53. 10.

rkt alle wurden

Die Ergebnisse zeigen, daß die eriindungsgcmithe Verbindung bedeutend besser ^egen ventrikuläre Arrhythmie scliüt/t als die /um Stand der lochnik gehörende Verbindung.

Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen /eigen eine vergleichbare Wirkung.

Claims (1)

1. 2 2Oi

   Patentansprüche: I. Verbindungen der Formel

   NH,

   CH₁

   10