AT238180B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen und deren Säureadditionssalzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen, die in Form der freien Base die Formel : 
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 oder eines Säureadditionssalzes davon hergestellt, wobei R4 Wasserstoff, Benzyl oder eine substituierte Benzylgruppe darstellt und R,   R   und   Rg   die obige Bedeutung haben. Die reduktive Cyclisierung erfolgt unter Verwendung von gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators. Einige Hydrierungskatalysatoren, die verwendet werden können, sind   Palladiumoxyd.   Palladium auf Kohle, Raneynickel.

   Raneykobalt und Rhodium auf Aktivkohle. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol u. a. üblichen Hydrierungslösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, durchgeführt. Die Temperatur und der Wasserstoffdruck können innerhalb weiter Grenzen variiert werden und hängen von der Reaktivität des Hydrierungskatalysators und der Art des eingesetzten Ausgangsstoffes ab. Wenn z. B. ein Palladiumkatalysator verwendet wird, wird die Reduktion vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt, um die Möglichkeit einer Katalysatorvergiftung zu vermeiden ; es können aber beliebige Aminonitrile der obigen allgemeinen Formel verwendet werden. 



  Wenn Raneynickel, Raneykobalt oder Rhodium als Katalysator verwendet wird, soll die Reduktion unter neutralen oder basischen Bedingungen erfolgen, und das Ausgangsmaterial soll ein solches sein, in dem   R   Wasserstoff ist. Palladium-und Rhodium-Katalysatoren werden vorzugsweise bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 6 Atmosphären und Temperaturen zwischen 30 und   750C   angewendet, während   Raneynickel-und   Raneykobalt-Katalysatoren vorzugsweise bei Wasserstoffdrucken von 100 Atmosphären und darüber und bei Temperaturen von 75 bis 100 C eingesetzt werden. Wenn die Reduktion unter sauren Bedingungen erfolgt, kann ein Säureadditionssalz des Aminonitril-Ausgangsmaterials verwendet werden.

   In solchen Fällen Hegt die Pyrrolidinverbindung in der Reaktionsmischung als Säureadditionssalz vor und kann entweder in dieser Form oder als freie Base isoliert werden. 



   Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Aminonitrilverbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden ; z. B. durch Umsetzung eines   m-RO-Phenyl-Rl-acetonitrils   mit Natriumamid zum entsprechenden Natriumderivat und weitere Umsetzung des Natriumderivates mit dem entsprechenden   ss-Ri-Methylamino-ss-R-äthylchlorid.   



   Die erfindungsgemässe Arbeitsweise ist sowohl auf racemische als auch auf getrennte, optisch aktive Formen anwendbar. In jenen Fällen, wo optisch aktive Produkte gewünscht werden, können sie entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Verwendung von optisch inaktiven Ausgangsmaterialien und Trennung der so erhaltenen Pyrrolidinverbindung durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure erhalten werden. Einige Beispiel von für diesen Zweck brauchbaren optisch aktiven Säuren sind d-Weinsäure, Dibenzoyl-d-weinsäure, d-Kampfersulfonsäure, d-Mandelsäure,   Di-p-toluyl-d-weinsäure   und die entsprechenden l-Isomeren.

   Die Salzbildung und die fraktionierte Kristallisation der optischen Isomeren wird vorzugsweise in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Isopropanol, absolutem Äthanol u.   dgl.,   durchgeführt. Nach der Trennung der Salze des Pyrrolidins mit einer optisch aktiven Säure kann jedes der abgetrennten Salze gesondert mit einem alkalischen Reaktionsmittel, wie Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Alkalialkoxyd, Am-   moniak,   Alkalibicarbonat, einem organischen tertiären Amin od. dgl., behandelt werden, um die freie Base der einzelnen optischen Isomeren der Pyrrolidinverbindung zu erhalten. 



   Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher   erläutert,     Beispiel l :   75 g   ct- (m-Methoxyphenyl)-ct- (ss-benzylmethylaminoäthyl)-valeronitril   werden in 600 ml Äthanol gelöst, worauf 46 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben werden. 5 g eines Katalysators, der   100/0 Palladium   auf Aktivkohle enthält, werden zu der Lösung zugefügt und die Mischung bei 50 C unter einem Gasdruck von 3 Atmosphären Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption vollständig ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Filtrat auf einem Dampfbad konzentriert und Wasser 

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 zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet.

   Die Verdampfung des Äthers mit anschliessender Destillation des Rückstandes im Vakuum führt zu dem gewünschten   l-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin ;   Kp. 117-124 C/0, 7 mm. 



   Das Hydrochlorid des 1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidins kann bereitet werden, indem eine Ätherlösung der freien Base mit überschüssigem Isopropanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, behandelt wird. Das sich bildende-1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidinhydrochlorid wird gesammelt und aus einer   Isopropanol-Äther-Mischung   umkristallisiert ; Fp. 133-135 C. 



   Das wasserlösliche Hydrobromid kann durch Behandlung einer Ätherlösung der freien Base mit einem Überschuss von gasförmigem Bromwasserstoff und Verdampfung des Lösungsmittels hergestellt werden. 



   Das Citrat kann dadurch hergestellt werden, dass eine Lösung der freien Base in Isopropylalkohol mit einer Lösung von einem Äquivalent Zitronensäure in Isopropylalkohol gemischt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. 



   Erwünschtenfalls kann   man in   dem obigen Verfahren eine äquivalente Menge   a" (m-Methoxyphenyl) -     -&alpha;-(ss-methylaminoäthyl)-valeronitril verwenden.   
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 den unter Rühren zu 11, 7 g Natriumamid in 100 ml Benzol zugegeben und die Mischung 3 hunter Rückfluss gehalten, während ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet wird. Eine Lösung von   8-Benzyl-   methylaminoäthylchlorid (durch Neutralisation von 55 g des Hydrochlorids hergestellt) in 300 ml Benzol wird zu der das Natriumderivat des Valeronitrils enthaltenden Mischung zugegeben und die Mischung 4 h gerührt und unter   Rückfluss   gehalten.

   Die Reaktionsmischung wird in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen, die Benzolschicht verworfen und die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. 



  Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Äther abdestilliert und das zurückbleibende   ot- (m-Methoxy-     phenyl)-&alpha;-(ss-benzylmethylaminoäthyl)-valeronitril   ohne weitere Reinigung verwendet.   ci- (m- Meth-     oxyphenyl)-&alpha;-(ss-methylaminoäthyl)-valeronitril   kann bereitet werden, indem an Stelle des   ss-Benzyl-   methylaminoäthylchlorids im obigen Verfahren eine äquivalente Menge   ss- Methylaminoäthylchlorid   eingesetzt wird. 



   Beispiel2 :5,0gungetrenntes1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin,gelöstin 70 ml heissem Isopropanol, werden mit einer Lösung von 9,0 g (-)-Di-p-toluyl-L(+)-weinsäure in 70 ml heissem Isopropanol gemischt. Bei Kühlung erhält man das (-)-Di-p-toluyl-L(+)-tartrat von (-)-1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin; Fp. 134 C nach zweimaliger Umkristallisation aus Iso- 
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 triumhydroxyd alkalisch gemacht und die Lösung mit vier 25   ml-Portionen   Äther extrahiert.

   Der vereinigte Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei das gewünschte   (-)-l-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin   erhalten wird ; 
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Die isopropanolischen Mutterlaugen, aus denen das Tartrat des laevo-Isomeren abgetrennt wurde, werden zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit wässerigem 
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Claims (1)

1. D (-) weinsäurePATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen der Formel : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aminonitrilverbindung der Formel : EMI4.2 EMI4.3