DE1595903C - 1-Substituierte 2,6-Dimethyl-4-phenylpiperazine - Google Patents

Description

CH-CH₂ ' ■ J

CH₃

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine mit Methoxygruppen substituierte Phenyläthyl-, eine Cinnamyl- oder eine Pyridyläthylgruppe bedeutet, und deren eis- und trans-Isomere.

2. l-(3,4-Dimethoxyphenyläthyl)-2,6-dimethyl-4rphenylpiperazin und dessen eis- und trans-Isomere.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter. Weise ein 1-substituiertes 2,6 - Dimethyl - 4 - phenyl - piperazinon - (3) der allgemeinen Formel II

ein 1 - substituiertes 2,6 - Dimethyl - 4 - phenyl - piperazinon-(3) der allgemeinen Formel II

CH₃

_φ CH-CH₂

R —N N-C₆H₅ (H)

CH C

Il ,

CH, O

in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid hydriert.

Die Ausgangsverbindungen, d. h. die 3-Piperazi-^v none, können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Eine vorteilhafte Synthese besteht z. B. aus den folgenden Stufen

CH₃

CH — CH

R —N

N-C₆H₅ (II)

CH-CH₃

30

35

40

in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid hydriert.

45

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-substituierte 2,6-Dimethyl-4-phenylpiperazine der allgemeinen Formel I

CH₃"

' R-N . U-C₆H₅

CH-CH₂
CH₃

(I)

55

60

,in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine mit Methoxygruppen substituierte Phenyläthyl-, eine Cinnamyl- oder eine Pyridyläthylgruppe bedeutet, und deren eis- und trans-Isomere.

Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise CH₃ — CH — COOC₂H₅

Br
-C₂H₅OH

(A)

-> CH, — CH — COOH

+ .SOCl₂

Br

-» CH,- CH- COCl

Br

C₆H₅NH₂

-> CH₃-CH-CO-NH-C₆H₅ Br

_Ch_3CH__CO-nhC₆H₅

NH,

LiAlH₄

-±A

260°

-»■ CH₃-CH-CH₂-NH-C₆H₅ NH₂

CH₃

CH-CH₂-NH-C₆H₅ J
CH-COOC₂H₅

CH₃ CH₃

CH-CH₂

Nf . N

CH-CO

CH,

Hr/

+ R — Halogen _p _,
oder H₂CO/HCOOH * .

CH₃

CH - CH₂

CH- CO
CH,

IO

Sowohl die Ausgangs- wie die Endverbindungen dieser Erfindung können wegen der beiden Methylgruppen in der cis-Form (äquatorial-äquatorial) und in der trans-Form (axial-äquatorial) auftreten. Die Trennung kann nach üblichen Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie, durchgeführt' werden. Je nach den Eigenschaften der Mischungen kann man zweckmäßig zuerst die 3-Piperazinone isolieren und .die getrennten Isomeren hydrieren. Wahlweise kann die Trennung der cis-trans-Isomeren auch nach der Hydrierung, d.th. mit dea Piperazinen erfolgen. ·.',..'

Die erfindungsgemäß erhältlichen Piperazine zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine stark blutdrucksenkende Wirksamkeit.

Die folgende Tabelle gibt die Dosen und die Werte der Blutdrucksenkung nach intravenöser Verabreichung einiger 2,6-Dimethyl-4-phenylpiperäzine der allgemeinen Formel I'bei anästhesierten Hunden im Vergleich zu Reserpin wieder.

R	Isomeres	Zahl der. behandelten Tiere ■	Dosis mg/kg	Senkung des Aderdrucks (mm Hg)	LD50 i.p. bei Mäusen - . ■
H :	eis '	1	10	55	80
	trans	1	2	30	80
3,4-Dimethoxyphenyläthyl	eis	6 ■ .	.2'	125 1	. 200
		1	1	70
		1	0,2	30
	trans	1	, 1 .;.	; 70	"200 ; ,
		1	: 0,1	40 :.
		1	0,01	- 20 -
Cinnamyl ·.'....-	eis	1	10	90	200
		"2	5	50
	trans	1	10	60	\. 200
		2	■ ■ 5	40
4-Pyridyläthyl ............	eis	2	5	70	180
		3	. 2.	60
	trans	1	10	20	300
3,4,5-Trimethoxyphenyläthyl	eis		. . 5	105	500
			1	. 30
			0,5	25
	trans		5	85	200
			1	50
Reserpin			5	22,5	70
			2	20
			1	. 10

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1
l,2,6-Trimethyl-4-phenylpiperazin

a) Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-phenylpiperazinon-(3)

Eine Mischung von 375 g a-Brompropionsäure mit einem Überschuß Thionylchlorid (350 ecm) wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird durch fraktionierte Destillation das bei 129 bis 133°C^bergehende Acylchlorid gewonnen.
. Das Acylchlorid wird mit Anilin und Triäthylamin in Diäthyläther umgesetzt, wobei die Mischung unter Rühren 1 Stunde erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird wäßrige l%ige Essigsäure zugesetzt, die Diäthylätherschicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ist a-Brompropionanilid; Ausbeute 450 g (82%). Das Anilid wird mit 8 1 29%igem Ammoniak und 21 Äthylalkohol (95%ig) umgesetzt. Nach einigen Tagen wird die Mischung im Vakuum konzentriert, der Rückstand gekühlt, mit Natriumhydroxid (50%ig) behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei a-Aminopropionanilid (289 g = 90%) als Rückstand erhalten wird. Dieses Anilid wird dann mit 130 g Lithiumaluminiumhydrid in 4,5 1 Diäthyläther zu a-Aminopropylanilin reduziert. Die Mischung wird 4 Stunden erhitzt und dann gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird mit wenig Wasser zerstört, die Mischung filtriert und über Natriumsulfat ge-

65 trocknet.

Das Lösungsmittel wird äbdestilliert, wobei a-Aminopropylanilin erhalten ,wird (225 g = 85%). Das a-Aminopropylanilin wird mit etwa 300 g Äthyl-

α-brompropionat in wasserfreiem Toluol (2,5 1) umgesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das rückständige öl mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Anschließend wird Natriumkarbonatlösung zugesetzt, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, .filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene N - [1 - (2 -> Phenylaminoisopropyl)]-alanin-äthylester (303 g = 80%) wird 4 Stunden bei 250 bis 265° C erhitzt, wobei sich Äthylalkohol bildet. Der Rückstand wird destilliert und die bei 140 bis 175⁰C (4 mm Hg) siedende Fraktion gesammelt; Ausbeute 180 g (60%) 2,6 - Dimethyl - 4 - phenylpiperazinon - (3); Siedepunkt 148 bis 150⁰C/ 0,4 mm Hg.

Die eis- und trans-Isomeren werden durch Säulenchromatographie auf Silicagel getrennt. Das Produkt wird in Chloroform/Methanol (99/1) gelöst. Aus 25 g Rohprodukt erhielt man 9 g des einen und 8 g des anderen Isomeren in reinem Zustande.

c) Herstellung von 1,2,6-Trimethyl-4-phenyl-piperazin

2 g 1,2,6 - Trimethyl - 4 - phenyl - piperazinon - (3) werden mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ecm Diäthyläther 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 5 ecm Wasser behandelt und filtriert. Da's Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute fj6 g 1,2,6-Trimethyl-4-phenyl-piperazin (85%); Siedepunkt: 84 bis 86⁰C bei 0,2 mm Hg.

■'.'Beispiel 2'

Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-phenyl-piperazin
5 g 2,6-Dimethyl-4-phenyl-piperazinon-(3) werden in-150 ecm Diäthyläther mit 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden erwärmt, dann gekühlt. 10 ecm Wasser werden zugesetzt, die Diäthylätherschicht abgetrennt und das Lösungsmittel getrocknet. Ausbeute 4 g (80%) 2,6-Dimethyl-4-phenyl-piperazin; Siedepunkt: 87 bis 94⁰C bei 0,4 mm Hg.

b) Herstellung von !

"·.··:.. piperazinon-(3)

7 g 2,6-Dimethyl-4-phenyl-piperazinon-(3) werden 8 Stunden mit 14 g Formaldehyd (40%ig) und 16 g Ameisensäure (99%ig) am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Natronlauge (10%ig) behandelt und der Formaldehyd im Vakuum verdampft. Die Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute 4 g l,2,6-Trimethyl-4-phenyl-piperazinon-(3).

Beispiele 3 bis 5

Nach dem in den vorigen Beispielen angegebenen ■ Verfahren werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt: .

Beispiel I	R ' ·	Schmp. oder Sdp.
■ 3 4 5 :	Cinnamyl 3,4-Dimethoxy-. phenyläthyl 4-Pyridyläthyl.	210bis222°C/0,6mm 72 bis 74° C 99 bis 100° C , ,

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   . 1. 1-Substituierte 2,6-Dimethyl-4-phenylpiperazine der allgemeinen Formel I

   CH,

   10

   CH-CH₂

   '■'■'■/■."■ ■■■: \ ·. ·

   R-N . N-QH₅ (I)