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Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Carbonsäurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Carbonsäurehydraziden der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste R einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und der andere einen Aralkylrest, Ri und R einzeln niedere Alkylreste oder zusammen einen niederen Alkylenrest und Ra einen niederen Alkylrest darstellen, und von Salzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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worin Ri, Rg und R3 die obige Bedeutung besitzen, oder ein funktionelles Derivat derselben entweder mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
R'-NH-NH-R', (III) worin die Reste R'neben der für die Reste R gegebenen Bedeutung auch Wasserstoff darstellen können, oder mit einem Hydrazon der allgemeinen Formel R'-NH-N=R", (IV) worin R'dieselbe Bedeutung wie oben besitzt und R"einen dem Rest R entsprechenden divalenten Rest darstellt, umsetzt und im letzteren Falle in den zunächst erhaltenen Hydraziden der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R3, R'und R" die obige Bedeutung haben, die Azomethinbindung hydriert,
worauf man in den danach vorliegenden Hydraziden der allgemeinen Formel
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benachbarten Kohlenstoffatom einen alicyclischen Rest, wie z. B. Cyclobutan oder vorzugsweise Cyclo- propan, bilden. Der eine der mit R bezeichneten Reste stellt vorzugsweise einen niederen Alkylrest, wie z. B. Äthyl, Isopropyl, sek. Butyl oder tert. Butyl dar, während der andere mit Vorteil ein niederer Phenyl- alkylrest, wie z. B. Benzyl, a-Methylbenzyl, Phenäthyl, a-Methyl-phenäthyl, ist. In pharmakologischer
Hinsicht besonders wertvoll sind diejenigen Säurehydrazide, die sich von der Trimethylessigsäure oder der l-Methyl-cyclopropancarbonsäure ableiten und in welchen einer der Reste R den Isopropyl- und der andere den Benzylrest darstellt.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung werden in der ersten Stufe der erfindungsgemässen Reak- tion die Säuren der allgemeinen Formel (II) oder ihre reaktionsfähigen Derivate mit den Hydrazinen der allgemeinen Formel (III) oder den Hydrazonen der allgemeinen Formel (IV) zweckmässig in äquimolaren
Mengen, in Gegenwart eines Lösungsmittels, umgesetzt.
Falls die freie Säure mit einem monosubstituierten Hydrazin oder Hydrazon umgesetzt werden soll, wird die Kondensation zweckmässig in Gegenwart eines Carbodiimides vorgenommen. Die als Kondensationmittel verwendeten N, N'-di-substituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandlung disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der Umsetzung mit den Hydrazinderivaten werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, die vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 500 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Als reaktionsfähige Säurederivate verwendet man zweckmässig Säurehalogenide, insbesondere die Chloride, Ester oder Anhydride. Als Säureanhydride sind sowohl die aus 2 Molekülen der dem einzuführenden Acylrest entsprechenden Säure gebildeten symmetrischen Anhydride als auch gemischte Anhydride, z. B. mit niederen Alkancarbonsäuren oder mit Kohlensäuremonoestern, geeignet.
Falls in der ersten Reaktionsstufe ein Hydrazon verwendet wurde, hydriert man nach erfolgter Kondensation die Azomethinbindung beispielsweise durch kathalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Platin oder Palladiumkohle, oder durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid.
In die nach einer der vorstehenden Ausführungsformen erhaltenen Säurehydrazide können nötigenfalls die Reste R zweckmässig wie folgt eingeführt werden. Beispielsweise können die erhaltenen Säurehydrazide mit einem einen Rest R abgebenden Mittel, wie z. B. Äthylbromid, Benzylchloird, Isopropyliodid, Methyl- tosylat und Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallalkoholates, insbesondere von Natriumalkoholat, eines Alkalimetallamides, Alkalimetallhydrides, Alkalimetalles oder einer Tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin usw., umgesetzt werden.
Zwecks Einführung des Substituenten am N -Atom kann man auch mit einer Carbonylverbindung umsetzen und nachträglich das gebildete Hydrazon, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platin oder Palladiumkohle als Katalysator oder durch Umsetzung mit Lithiumalu- miniumhydrid reduzieren. Als Carbonylverbindung kann man beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Benzaldehyd und Acetophenon verwenden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasser-
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Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Säurehydrazide und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 40 g Isopropyl-hydrazin in 500ml Äther wird innert 5Minuten mit 55g Benzaldehyd versetzt. Man kocht 1 Stunde unter Rückfluss und trennt dann das gebildete Wasser ab. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Die bei 50-60'C/0, 01 mm siedende Fraktion besteht aus NI-Isopropyl-N2-benzyliden- hydrazin. 34 g dieser Fraktion werden mit 35 ml Pyridin und 250 ml absolutem Benzol gemischt. Unter Rühren werden 25 g Pivalinsäurechlorid innert etwa 10 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur etwas ansteigt und Pyridinhydrochlorid auskristallisiert.
Man kocht eine Stunde unter Rückfluss, filtriert ab, wäscht das Filtrat mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Benzol ab. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man N1-Privaloyl-N1-isopropyl-N2benzyliden-hydrazin vom Fp. 80-81'C erhält.
30 g dieser Substanz werden in 200 ml Methanol mittels eines Palladiummohr-Katalysators hydriert,
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verdünnt, so kristallisiert das Hydrochlorid aus ; Fp. 156-158 C (unter Zersetzung).
Beispiel 2 : Eine Mischung von 93 g Acetophenon und 63 g Isopropylhydrazin wird mit 1 ml Eisessig versetzt und während 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach 10 Minuten beginnt sich Wasser auszuscheiden. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt gekühlt und mit wenig Äther versetzt, um die Abtrennung des gebildeten Wassers zu erleichtern. Das rohe Kondensationsprodukt wird mit Natrium-
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37 g dieses Produktes werden in einer Mischung von 35 mlPyridin und 250 mlBenzol gelöst und zu dieser Lösung gibt man 25 g Pivalinsäurechlorid. Unter Erwärmung beginnt sich Pyridinhydrochlorid auszuscheiden. Durch einstündiges Kochen wird die Umsetzung vervollständigt.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert
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7g Nl-Isopropyl-Nl-pivaloyl-N2-methylbenzyliden-hydrazin= 1, 5385.
15, 1 g dieses Produktes werden in einer Mischung von 15, 5 ml Pyridin und 110 ml Benzol gelöst und mit 11, 1 g Pivalinsäure-chlorid versetzt. Nach einstündigem Kochen kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert vom ausgeschiedenen Pyridin-hydrochlorid ab und wäscht das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem Einengen der Benzollösung wird der Rückstand destilliert. Man erhält 20, 2 g N1-Benzyl-N1-pivaloyl-N3-isopropyliden-hydrazin vom Kp. 99 C/0, 03 mm ;
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Die Hydrierung erfolgt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben und liefert das NI-Benzyl-Nl- pivaloyl-N2-isopropyl-hydrazin als dickflüssiges Öl.
Beispiel 4 : 160g Isopropylhydrazin in 1600 ml Äther werden mit einer Lösung von 220 g Benzaldehyd in 200 ml Äther versetzt, wobei das Gemisch sich zum Sieden erwärmt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch zirka 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Nun wird abgekühlt und das abgeschiedene Wasser abgetrennt. Die Ätherphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das Nl-Benzyliden-N2-isopropylhydrazin siedet bei 132-135 C/
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mit Salzsäure erhalten wird, schmilzt bei 168 C.
16, 4 g NI-Benzyl-N2-isopropyl-hydrazin werden, in einer Mischung von 80 m1 Benzol und 20 ml Petroläther gelöst, unter Rühren bei 3-5'C mit einer Lösung von 6 g Pivalinsäurechlorid in 60 ml Benzol versetzt. Nach sechsstündigem Rühren bei derselben Temperatur wird das ausgefallene Hydrochlorid des N1-Benzyl-N2-isopropylhydrazins abfiltriert. Die Benzolphase wird mit Wasser und anschliessend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das N'-PivaloyI-N'-benzyl-N-isopropylhydrazin siedet bei 85-90 C'0, 03 mm Hg.
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