AT238186B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen und deren Säureadditionssalzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen, die in Form der freien Base die Formel : 
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 worin A-ein Anion, vorzugsweise ein Jodion, ist,   R'für   Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Acyl steht und R, und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert wird. Die Reduktion kann mit verschiedenen Reduktionsmitteln erfolgen. Zum Beispiel kann man die Reduktion katalytisch mit gasförmigem Wasserstoff unter Druck oder mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, durchführen.

   Die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid erfolgt durch Umsetzung der Pyrroliniumverbindung mit dem Hydrid in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan od. dgl., mit darauffolgender Zersetzung des Reaktionsproduktes mit Wasser oder einem sauren, neutralen oder basischen wässerigen Medium. Die Hydridkonzentration kann weitgehend variiert werden. Um beste Resultate zu erzielen. werden wenigstens 1 und vorzugsweise 3-6 Äquivalente des komplexen Metallhydrids eingesetzt. Die Temperatur der Reaktion ist gleichfalls innerhalb weiter Grenzen variierbar. Zweckmässig wird die Reaktion mit dem Hydrid-Reduktionsmittel im Temperaturbereich zwischen   OOC   und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

   Wenn die Reduktion an einer Pyrroliniumverbindung, in der   R Acyl   ist, unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids erfolgt, wird die Acylgruppe entfernt und die erhaltene Pyrrolidinverbindung ist eine solche, in der R Wasserstoff ist. Es ist in solchen Fällen klar, dass die Natur der Acylgruppe in dem Ausgangsmaterial nicht von Bedeutung ist, und daher kann R'Gruppen, wie Benzoyl, Phenalkanoyl, Cyclohexanoyl und substituierte Derivate davon sowie niedrige Alkanoylgruppen umfassen. Wie angegeben, kann die erfindungsgemässe Reduktion auch mittels gasförmigem Wasserstoff bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines geeigneten Hydrierungskatalysators bewerkstelligt werden.

   Einige Beispiele von geeigneten Hydrierungskatalysatoren sind Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle, Rhodium auf Kohle, Platinoxyd und Raneynickel. Mit diesen Katalysatoren kann die Reduktion bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und   750C   und einem Wasserstoffdruck von 2 bis 6 Atmosphären durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl. sowie Mischungen davon in Frage. 



   Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Pyrroliniumverbindungen können wie 
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 halogenid in Chlorimin ergibt. Das Chlorimin wird zu einem Pyrrolin cyclisiert und das Pyrrolin mit   Methyljodid zum gewünschten l-Methyl-3- (m-alkoxyphenyl)-2, 3-dialkyl-l-pyrroliniumjodid methyliert.    



  Das Pyrroliniumjodid kann gegebenenfalls mittels Anionenaustausch-Methoden in andere Salze umgewandelt werden. 



   Die erfindungsgemässe Arbeitsweise ist sowohl auf racemische als auch auf getrennte, optisch aktive Formen anwendbar. In jenen Fällen, wo optisch aktive Produkte gewünscht werden, können sie entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Verwendung von optisch inaktiven Ausgangsmaterialien im erfindungsgemässen Verfahren und Trennung der so erhaltenen Pyrrolidinverbindung durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure erhalten werden. Einige Beispiele von für diesen Zweck brauchbaren optisch aktiven Säuren sind   d-Weinsäure, Dibenzoyl-d-wein-   säure,   d-Kampfersulfonsäure, d-Mandelsäure, Di-p-toluoyi-d-weinsäure   und die entsprechenden 1-Isomeren.

   Die Salzbildung und die fraktionierte Kristallisation der optischen Isomeren wird vorzugsweise in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Isopropanol, absolutem Äthanol u. dgl., durchgeführt. Nach der Trennung der Salze des Pyrrolidins mit einer optisch aktiven Säure kann jedes der abgetrennten Salze gesondert mit einem alkalischen Reaktionsmittel, wie Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Alkalialkoxyd, Ammoniak, Alkalibicarbonat, einem organischen tertiären Amin   od. dgL,   behandelt werden, um die freie Base der einzelnen optischen Isomeren der Pyrrolidinverbindung zu erhalten. 
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 Dibutyläther werden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Dibutyläther zugefügt.

   Die Mischung wird 1   h unter Rückfluss gehalten,   anschliessend gekühlt und sodann mit 3. ml Wasser versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die Mischung wird filtriert, konzentriert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei   1, 2-Di-   
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    ; Kp. 142-144 C/l, 3mm,handelt,   das Produkt sammelt und aus einer Isopropanol-Äther-Mischung umkristallisiert. 



   1,2-Dimethyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propyl-1-pyrrolidiumjodid kann wie folgt bereitet werden : 582 g m - Methoxybenzylcyanid werden langsam zu einer Suspension von 155. 0 g Natriumamid in 31 Benzol zugegeben, wobei die Temperatur unter   5 C   gehalten wird. Die so erhaltene tiefrote Lösung wird 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 525, 0 g Propylbromid zugegeben, während die Temperatur unter   50C   gehalten wird. Sobald die Zugabe beendet ist, lässt man die Temperatur langsam auf Raumtemperatur steigen, worauf die Lösung 3   h unter Rückfluss   erhitzt wird. Die Mischung wird gekühlt, mit 11 Wasser versetzt und dann mit   2n-Schwefelsäure   neutralisiert. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die Benzollösung mit zwei 500   ml-Portionen   Wasser gewaschen.

   Die Benzollösung wird konzentriert und der Rückstand unter vermindertem Druck. destilliert. Man erhält ct- (m-Methoxyphenyl)- 
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 nitril werden unter Rühren zu einer Suspension von 71,0 g Natriumamid in 2 1 Benzol zugegeben, wobei die Temperatur unter   100C   gehalten wird. Die erhaltene tiefrote Mischung wird 2   h unter Rückfluss   gehalten und auf   50C   gekühlt. Dann werden während einer Periode von 20 min 350, 0 g Äthylendichlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa   50C   gehalten wird. Die so erhaltene Mischung wird 2 h bei   50C   gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 6 h unter Rühren im   Rückfluss   gehalten.

   Die so erhaltene orangerote Mischung wird gekühlt,   500   ml Wasser zugegeben und die Mischung sodann mit 2n-Schwefelsäure neutralisiert. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die Benzolschicht mit zwei 500   ml-Portionen   Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird konzentriert und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei   3-Cyano-3- (m-methoxyphenyl)-1-chlorhexan   als farb- 
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 (bereitet aus 20,0 g Magnesium und 80, 0 g Methylbromid) in 200 ml Dibutyläther wird durch teilweise Destillation von überschüssigem Methylbromid befreit.   52, 5   g 3-Cyano-3- (m-methoxyphenyl)-l-chlorhexan in 200 ml Dibutyläther wird zu der Methylmagnesiumbromidlösung zugegeben und die erhaltene Mischung 3 h bei 1200C erhitzt.

   Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid versetzt und 10 min gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die   wässeri-   ge Schicht mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht mit den Chloroformextrakten vereinigt. 
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 n-Salzsäure extrahiert. DieUmkristallisation aus einer Chloroform-Äther-Mischung. 



     Beispiel 2 : 5, 0g ungetrenntes 1-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin,   gelöst in 70 ml heissem Isopropanol, werden mit einer Lösung von 9,0 g   (-)-Di-p-toluoyl-L (+)-weinsäure   in 70 ml heissem Isopropanol gemischt. Bei Kühlung erhält man das   (-)-Di-p-toluoyl-L (+)-tartrat   von   (-)-l-Me-   thyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin;

   Fp. 1340C nach zweimaliger Umkristallisation aus Iso- 
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 te Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei das gewünschte (-)-1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhalten wird ; 
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 Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt zwecks Entfernung des Äthers eingedampft und das zurückbleibende Öl in Isopropanol gelöst. (+)-Di-p-toluoyl- 

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   D (-) weinsäurePATENTANSPRÜCHE   1.

   Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen der Formel : 
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 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass die Doppelbindung im heterocyclischen Ring einer   1-Pyrroliniumverbindung   der Formel : 
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 reduziert wird und gegebenenfalls die Pyrrolidinverbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säure- 
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 wobei in den Formeln R'Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Acyl, R Wasserstoff, niedriges Alkyl oder niedriges Alkanoyl, R1 einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R2 Methyl oder Äthyl und A-ein Anion bedeuten.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt und das Reaktionsprodukt mit Wasser oder einem wässerigen Medium versetzt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators katalytisch durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Pyrroliniumverbindung optisch racemisch ist und die erhaltene optisch racemische Pyrrolidinverbindung über ein Säureadditionssalz mit einer optisch aktiven organischen Säure in ihre optischen Isomeren getrennt wird.