DE1056139B - Verfahren zur Herstellung von alpha-Amino-beta-oxy-carbonsaeureaniliden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand des Patents 963776 ist ein Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-/S-oxy-carbonsäureaniliden, bei dem man Verbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von a-Amino-jS-oxy-carbonsäureaniliden

Zusatz zum Patent 963 776

R-CO-CH₉-CO- NH- <

worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R₁ Wasserstoff oder einen niederenAlkyloxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure in ihre Nitrosierungsprodukte überführt, die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe nach bekannten Methoden nacheinander oder gleichzeitig reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze überführt.

Gegenstand des Patents 1021 860 ist die weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-ß-oxy-carbonsäureaniliden gemäß Patent 963776, bti dem man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus),

und Heinrich Ott, Eppstein (Taunus),

sind als Erfinder genannt worden

R-CO-CH₂-CO-N —i

R₁

verwendet, worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkyloxyrest und R₂ einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

In weiterer Ausgestaltung der Verfahren gemäß Patent 963 776 und seinem vorstehend genannten Zusatzpatent wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel

R —CH-CH-CO- N—

OH NH₂ R₂

worin R eine Alkylgruppe, R₁ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkylgruppe, R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R₃ Halogen, eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkylgruppe bedeutet, wobei die aliphatischen Reste höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, neben antiphlogistischen Eigenschaften eine außerordentlich gute analgetische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität aufweisen und daß man derartige Verbindungen mit guter Ausbeute erhält, wenn man in α-Stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R — CO- CH„ — CO- N —

worin R, R₁, R₂ und R₃ die bereits erwähnte Bedeutung besitzen, eine Isonitrosogruppe mit Hilfe von salpetriger Säure oder eine Arylazogruppe in üblicher Weise einführt und in den erhaltenen a-Isonitroso- bzw. a-Arylazo-/3-keto-carbonsäureaniliden die Isonitroso- bzw. Arylazogruppe und die Ketogruppe reduziert.

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß

4.0 der Erfindung Verbindungen der oben angegebenen Formel in Frage, wobei R, R₁, R₂ und R₃ die erwähnte Bedeutung besitzen. Dabei können R₁ und R₃ sowohl gleiche als auch untereinander verschiedene Reste, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff, bedeuten; insbesondere sind Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in denen R eine Methylgruppe bedeutet.

Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: Acetessigsäure - 4 - chloranilid, Acetessigsäure - 2 - chloranilid, Acetessigsäure-3-chloranilid, Acetessigsäure-4-fluoranilid, Acetessigsäure-S-fluoranilid.Acetessigsäure^-fluoranilid, Acetessigsäure-4-bromanilid, Acetessigsäurc-2,4-dichloranilid, Acetessigsäure-S^-dichloranilid, Acetcssigsäure-toluidid-(4), Acetessigsäure-toluidid-(3), Acetcssigsäure-toluidid-(2), Acetessigsäure-xylidid-(2,4), Acetcssig-

909 50S/435

saure - xylidid - (3,4), Acetessigsäure- (4-lsopropylanihd), Acetessigsäure - (3 - athylanilid), Acetessigsäure - (4 - oxyamlid), Acetessigsäure-(4-acetoxyamlid), Acetessigsaure-(2-propionoxyanilid), Acetessigsäure - (3 - butyroxyamlid), Acetessigsäure-(4-benzoyIoxyanilid), Acetessigsaure-(2,4 - dioxyamlid), Acetessigsäure - (3,4 - diacetoxyamlid), Acetcssigsaure-^-phenylacetoxvanihd), Acetessigsau^rc-(4-chlor-2 - methylanilid), Acetessigsäure- (4-chlor-2-acetoxyamlid), Acetessigsaure-(4-acetoxy-2-methylamlid), Acetessigsaure-(4-isopropyl-2-chloramlid)

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise aus den entsprechenden Aminoverbindungen und Diketen

Die Überführung der Ausgangsstoffe m die a-Isomtrosoverbmdungen kann durch Nitrosierung der a-standigen Kohlenstoffatome in bekannter Weise vorgenommen werden Vorteilhaft lost man das ß-Keto-carbousaureamlid m Eisessig und fuhrt die Nitrosierung durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Losung \on Natrmmnitrit durch Man kann auch das /J-Keto-carbonsaureanihd in einem organischen Losungsmittel losen und die Nitrosierung durch Zugabe von Natriumnitrit und Mineralsauren vornehmen Als organische Losungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatisch^ Alkohole, insbesondere Methanol, in Frage Als Mineralsauren werden vorzugsweise Schwefelsaure oder Salzsaure verwendet

Die Überfuhrung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen m a-Arylazoverbmdungen wird zweckmäßig durch Umsetzung mit einem Aryl-diazomumsalz m üblicher Weise vorgenommen Die fur die Umsetzung erforderliche Losung des Aryl-diazomumsalzes kann man beispielsweise aus einem aromatischen Amm, beispielsweise Anilin, mit Hilfe von Natriummtrit in bekannter W^reise herstellen Die erhaltene Losung wird zu einer Losung des als Ausgangsstoff verwendeten /3-Keto-carbonsaureamhds getropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natnumacetat, abgestumpft ist Als Losungsmittel verwendet man vorteilhaft em Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen Die gebildete a-Arylazoverbmdung fallt im allgemeinen wahrend oder kurz nach Beerdigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger Abscheidung durch Absaugen aus der Losung m fast quantitativer Ausbeute so rein erhalten ■werden, daß sie m den meisten Fallen unmittelbar in nachstehender Weise verarbeitet werden kann

Die Reduktion der a-standigen Isonitroso- bzw Arylazogruppe kann nach dem Verfahren gemäß der Erfindung gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in einem Arbeitsgang durchgeführt werden Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe \on Metallen der VIII Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, vorgenommen werden Beispielsweise können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden Als Losungsmittel komm^pn organische Losungsmittel, vorzugsweise niedere ahphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, m Frage Man arbeitet zweckmäßig bei Zimmertemperatur oder bei maßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und 100⁰C Weiterhin kann man auch mit nascierendcm Wasserstoff, beispielsweise aus Natrium- oder Alummmmamalgam und Alkohol reduzieren Nach Entfernung des Katalysators ei halt man direkt das gewünschte a-Ammo-/3-ovycarbonsaureamlid

Das bei der reduzierenden Spaltung dci a-Arylazoverbmdung anfallende aromatische Amm kann nach Einengen der filtrierten Losung nach der Reduktion quantitativ zurückerhalten und fur weitere Umsetzungen verwendet werden. Man kann beispielsweise m der Weise arbeiten, daß man den nach Entfernung des organischen Losungsmittels zurückbleibenden Ruckstand mehrmals unter Zugabe einer geringen M^pnge Wasser eindampft, wobei sich das wasserdampffluchtige aromatische Amm in der Vorlage sammelt und m bekannter Weise gewonnen werden kann Eine andere Möglichkeit zur Abtrennung des aromatischen Amins besteht in der Behandlung mit geeigneten Losungsmitteln, in denen das aromatische <\mm Richter löslich ist als das gewünschte Verfahrensprodukt, beispielsweise mit Äther

" EmtJLbenfalls vorteilhafte Ausfuhrungsform des Ver-UjgPs /ur Überführung der als Zwischenprodukte erhaltenen α-Isonitroso- bzw a-Arylazo-ß-keto-carbonsaureamlide in die gewünschten α-Ammo /?-oxy-carbonsaureamhde besteht m d^r nachstehend beschriebenen Arbeitsweise, die mit guten Ausbeuten durchfuhrbar ist Man behandelt dabei zunächst die ct-Isomtroso- bzw die a-Arylazoverbmdungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, daß nur du α Isonitroso- bzw die a-Arylazogruppe in die Ammogruppe umgewandelt wird Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise m Frage" nascierender Wasserstoff, der beispielsweise aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, m Gegenwart von verdünnten Sauren, gewonnen werden kann Ebenso können beispielsweise auch Natriumhydrosulfit oder Zmnchlorur als Reduktionsmittel dienen

Die Reduktion der Ketogruppe m den a-Ammo-/3-ketoverbmdungen zur sekundären Alkoholgruppe wird anschließend in einer besonderen Reaktion durchgeführt Dabei wird die a-standige Ammogruppe zweckmäßig intermediär durch Acylierung geschützt. Als acylierende Mittel kommen Säurederivate, beispielsweise Saurehalogemde und Saureanhydride, ζ B Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylessigsaurechlond bzw die entsprechenden Sau^reanhydnde, insbesondere Essigsaureanhydrid und Phenylessigsaurechlond, in Frage Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht erforderlich, die intermediär entstehenden a-Ammoverbmdungen zu isolieren Falls man die Reduktion nicht m Gegenwart des Acyherungsmittels durchfuhrt, kann man dieses auch unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der a-Isomtroso- bzw der a-Arylazogruppe zugeben Im Falle der Verwendung von nascierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Sauren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel, ist es angebracht, die Losung vor Zugabe des Acyherungsmittels mit Natnumacetat abzustumpfen Das bei der Spaltung der a-Arylazoverbmdungen anfallende aromatische Amm wird unter diesen Reaktionsbedmgungen erwartungsgemäß ebenfalls acyliert Dieses Acyherungsprodukt ist im allgemeinen leichter loslich als das gewünschte Verfahrensprodukt und wird durch fraktionierte Kristallisation von diesem getrennt

Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgam m Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden Man kann auch mit Lithiumaluminiumhydnd oder Natnumborhyd'id sowie elektrolytisch arbeiten Mit besonderem Et folg ist eine katalytisch^ Hydrierung durchfuhrbar, wob^ai beispielsweise Katalysatoren der VIII. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Nickelkatalysatoicn, verwendet werden können, mit Vorteil lassen sich auch die Raney Katalysatoren einsetzen Als Lösungsmittel können organische Losungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls m Anwesenheit von Wasser, verwendet werden Man arbeitet zweckmäßig bei Zimmertemperatur oder maßig ei höhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und 100° C Die Abspaltung der Acylgruppe m den erhaltenen α-Acylammo-zJ-oxy-carbonsaurea milden kann nach üb-

lichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit verdünnten Mineralsauren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsauren, insbesondere mit Chlorwasserstoffsaure oder Bromwasserstoffsaure, erfolgen

Man kann nach der zuletzt beschriebenen Methode auch ohne Isolierung der α Isomtroso- bzw der a-Arylazojß-keto-carbonsaureamide arbeiten, indem man das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert Durch Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird m diesem Falle sofort das a-Acylammo-^-keto-carbonsaureanihd erhalten

Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Sauren in die entsprechenden Salze überfuhren Als anorganische Sauren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsauren, wie Chlorwasserst off saure und Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure und Amidosulfonsaure, in Betracht

Als organische Sauren seien beispielsweise genannt Ameisensaure, Essigsaure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Milchsaure, Apfelsaure, Weinsäure, Zitronensaure, Oxathansulfonsaure, Acetursaure, Athylendiammtetraessigsaure, Benzoesäure und Salicylsäure sowie deren Derivate oder Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaure

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltlichen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, von denen sich viele bei geringer Toxizitat durch besonders gute analgetische sowie durch antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit auszeichnen und außerdem eine sedative Komponente enthalten

Beispiel 1 Beispiel 3

g Acetessigsäure-(3-methyl-4-chloramlid) vom Schmelzpunkt 108 bis 109° C, hergestellt aus 3-Methyl-4-chloranilm und Diketen, werden in 875 ecm Eisessig mit 58,5 g Natriummtrit entspiechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mtrosiert Es werden 150 g α Isonitroso-acetessigsaure-(3-methyl-4-chloramlid) vom Schmelzpunkt 142 bis 143° C erhalten

ίο Diese 150 g α - Isomtroso - acetessigsäure - (3 - methyl-4-chloramlid) werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert und gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet Nach Reinigung der kristallinen Base aus einer Mischung von Essigester und Petrolather, anschheßend aus Toluol sowie aus Butylacetat, wird a-Ammo-/3-oxybuttersaure-(4-chlor-3 methylanihd) vom Schmelzpunkt 106 bis 107° C erhalten Ausbeute 115 g

Beispiel 4

445 g Acetessigsäure - (3 - chlor - 4 - methylanilid) vom Schmelzpunkt 109° C, hergestellt aus 3-Chlor-4-methylamlm und Diketen, werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in 2 1 Eisessig mit 150 g Natriummtrit mtrosiert Es werden 350 g ct-Isonitrosoacetessigsäure-(3-chlor-4-methylanihd) vom Schmelzpunkt 140 bis 141° C erhalten

g dieser Isomtroso verbindung werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert Nach Einengen der filtrierten Losung wird em weißes kristallines Produkt erhalten, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Toluol und Petrolather den Schmelzpunkt bis 107° C hat · a-Ammo-/S-oxybuttersaure-(3-chlor-4-methylanihd) Ausbeute 96 g

106 g Acetessigsäure-(p chloranihd), hergestellt aus p-Chloranihn und Diketen, werden mit 530 ecm Eisessig übergössen und bei 40° C mit einer konzentriert wäßrigen Losung von 37,5 g Natriummtrit mtrosiert Die auskristalhsierte α Isonitrosoverbmdung wird abgesaugt und mit Eisessig und Wasser gewaschen Sie hat einen Schmelzpunkt von 177 bis 178° C

50 g dieser Verbindung werden m 500 ecm 85°/_oigem Methanol in Gegenwart eines Nickelkatalysators auf Kieselgur bei 95° C hydriert Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wird filtneit und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt Der hinterbleibende helle Sirup kristallisiert nach einiger Zeit Das α-Ammo /?-oxybuttersaure-(p-chloranihd) zeigt nach Umkristallisieren aus Wasser den Schmelzpunkt 126 bis 127° C Ausbeute 26 g

Beispiel 2

205 g Acetessigsäure-(3,4 dimethylanilid) vom Schmelzpunkt 74 bis 75° C, hergestellt aus 1,2-Dimethyl-4-aminobenzol und Diketen, werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in 410 g Eisessig mit 75 g Natriummtrit mtrosiert Es werden 212 g α Isonitrosoacetessigsaure-(3,4-dimethylamlid) vom Schmelzpunkt 95 bis 96° C erhalten

Diese 212 g o-Isonitroso-acetessigsaure-(3,4-dimethylanilid) werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert Der nach Einengen der filtrierten Losung erhaltene Ruckstand wird mit verdünnter Salzsaure behandelt, vom Unlöslichen abfiltriert und aus dem klaren Filtrat durch Versetzen mit verdunnter Natronlauge das ct-Amino-jS-oxybuttersaure-(3,4-dimethylamhd) als bald erstarrendes Ol erhalten Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigester und Petrolather schmilzt die Verbindung bei 98 bis 99° C Ausbeute 100 g

Claims (3)

1. Patentansprüche

   1 Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von α-Ammo-/? oxy-carbonsaureanihden gemäß Patent 963 776 und seinem Zusatzpatent 1 021 860, dadurch gekennzeichnet, daß man in α-Stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   R-CO-CH₉-CO-N-C

   ₌X

   worm R eine Alkylgruppe, R₁ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkylgruppe, R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R₃ Halogen, eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkylgruppe bedeutet, wobei die aliphatischen Reste höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Isomtrosogruppe mit Hilfe von salpetriger Saure oder eine Arylazogruppe m üblicher Weise einfuhrt und m den erhaltenen a-Isonitroso- bzw α Arylazo /S-keto-carbonsaureaniliden die Isomtroso- bzw Arylazogruppe und die Ketogruppe reduziert
2. 2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in den a-Isonitroso- bzw a-Arylazoverbindungen zunächst die Isomtroso- bzw Arylazogruppe mittels nascierendem Wasserstoff reduziert, die erhaltenen α-Aminoverbindungen mit acylierenden Mitteln umsetzt, die Ketogruppe katalytisch zur sekundären Alkoholgruppe reduziert und vorhandens Acylgruppen m üblicher Weise wieder abspaltet
3. 3 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Losung der als Zwischenprodukte entstandenen a-Isonitroso- bzw a-Arylazo-/Mceto-carbonsaureanihde entweder diskontinuierlich

   7 8

   durch Einspritzen zu einer Suspension des Kataly- beitende Hydrierungsapparatur bei erhöhtem Wasser-

   sators bei erhöhtem Wasserstoffdruck und gegebenen- stoffdruck und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur

   falls bei erhöhter Temperatur hydriert oder daß man hindurchpumpt, wobei der Katalysator in der Lösung

   eine Lösung der a-Isonitroso- bzw. a-Arylazo-ß-keto- suspendiert oder in stückiger Form bereits in der

   carbonsäureanilide durch eine kontinuierlich ar- 5 Apparatur enthalten ist.

   © 909 508/435 4. 59