DE1056139B - Verfahren zur Herstellung von alpha-Amino-beta-oxy-carbonsaeureaniliden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von alpha-Amino-beta-oxy-carbonsaeureanilidenInfo
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Classifications
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Description
DEUTSCHES
Gegenstand des Patents 963776 ist ein Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-/S-oxy-carbonsäureaniliden,
bei dem man Verbindungen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von a-Amino-jS-oxy-carbonsäureaniliden
von a-Amino-jS-oxy-carbonsäureaniliden
Zusatz zum Patent 963 776
R-CO-CH9-CO- NH-
<
worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R1 Wasserstoff oder
einen niederenAlkyloxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure in ihre Nitrosierungsprodukte
überführt, die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe nach bekannten Methoden nacheinander oder gleichzeitig
reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze
überführt.
Gegenstand des Patents 1021 860 ist die weitere Ausgestaltung
des Verfahrens zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-ß-oxy-carbonsäureaniliden
gemäß Patent 963776, bti dem man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus),
und Heinrich Ott, Eppstein (Taunus),
sind als Erfinder genannt worden
R-CO-CH2-CO-N —i
R1
verwendet, worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten
Phenylrest, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkyloxyrest und R2 einen Alkylrest mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
In weiterer Ausgestaltung der Verfahren gemäß Patent 963 776 und seinem vorstehend genannten Zusatzpatent
wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel
R —CH-CH-CO- N—
OH NH2 R2
worin R eine Alkylgruppe, R1 Wasserstoff, Halogen, eine
Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R3 Halogen, eine Hydroxyl-,
Acyloxy- oder Alkylgruppe bedeutet, wobei die aliphatischen Reste höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten,
neben antiphlogistischen Eigenschaften eine außerordentlich gute analgetische Wirksamkeit bei relativ
geringer Toxizität aufweisen und daß man derartige Verbindungen mit guter Ausbeute erhält, wenn man in
α-Stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
R — CO- CH„ — CO- N —
worin R, R1, R2 und R3 die bereits erwähnte Bedeutung
besitzen, eine Isonitrosogruppe mit Hilfe von salpetriger Säure oder eine Arylazogruppe in üblicher Weise einführt
und in den erhaltenen a-Isonitroso- bzw. a-Arylazo-/3-keto-carbonsäureaniliden
die Isonitroso- bzw. Arylazogruppe und die Ketogruppe reduziert.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß
4.0 der Erfindung Verbindungen der oben angegebenen Formel in Frage, wobei R, R1, R2 und R3 die erwähnte
Bedeutung besitzen. Dabei können R1 und R3 sowohl
gleiche als auch untereinander verschiedene Reste, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff, bedeuten; insbesondere
sind Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in denen R eine Methylgruppe bedeutet.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: Acetessigsäure - 4 - chloranilid, Acetessigsäure - 2 - chloranilid,
Acetessigsäure-3-chloranilid, Acetessigsäure-4-fluoranilid,
Acetessigsäure-S-fluoranilid.Acetessigsäure^-fluoranilid,
Acetessigsäure-4-bromanilid, Acetessigsäurc-2,4-dichloranilid,
Acetessigsäure-S^-dichloranilid, Acetcssigsäure-toluidid-(4),
Acetessigsäure-toluidid-(3), Acetcssigsäure-toluidid-(2), Acetessigsäure-xylidid-(2,4), Acetcssig-
909 50S/435
saure - xylidid - (3,4), Acetessigsäure- (4-lsopropylanihd),
Acetessigsäure - (3 - athylanilid), Acetessigsäure - (4 - oxyamlid),
Acetessigsäure-(4-acetoxyamlid), Acetessigsaure-(2-propionoxyanilid),
Acetessigsäure - (3 - butyroxyamlid),
Acetessigsäure-(4-benzoyIoxyanilid), Acetessigsaure-(2,4
- dioxyamlid), Acetessigsäure - (3,4 - diacetoxyamlid),
Acetcssigsaure-^-phenylacetoxvanihd), Acetessigsaurc-(4-chlor-2
- methylanilid), Acetessigsäure- (4-chlor-2-acetoxyamlid),
Acetessigsaure-(4-acetoxy-2-methylamlid),
Acetessigsaure-(4-isopropyl-2-chloramlid)
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise
aus den entsprechenden Aminoverbindungen und Diketen
Die Überführung der Ausgangsstoffe m die a-Isomtrosoverbmdungen
kann durch Nitrosierung der a-standigen
Kohlenstoffatome in bekannter Weise vorgenommen werden Vorteilhaft lost man das ß-Keto-carbousaureamlid
m Eisessig und fuhrt die Nitrosierung durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Losung \on
Natrmmnitrit durch Man kann auch das /J-Keto-carbonsaureanihd
in einem organischen Losungsmittel losen und
die Nitrosierung durch Zugabe von Natriumnitrit und Mineralsauren vornehmen Als organische Losungsmittel
kommen beispielsweise niedere aliphatisch^ Alkohole, insbesondere Methanol, in Frage Als Mineralsauren
werden vorzugsweise Schwefelsaure oder Salzsaure verwendet
Die Überfuhrung der als Ausgangsstoffe verwendeten
Verbindungen m a-Arylazoverbmdungen wird zweckmäßig
durch Umsetzung mit einem Aryl-diazomumsalz
m üblicher Weise vorgenommen Die fur die Umsetzung
erforderliche Losung des Aryl-diazomumsalzes kann man
beispielsweise aus einem aromatischen Amm, beispielsweise
Anilin, mit Hilfe von Natriummtrit in bekannter
Wreise herstellen Die erhaltene Losung wird zu einer
Losung des als Ausgangsstoff verwendeten /3-Keto-carbonsaureamhds
getropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natnumacetat, abgestumpft ist Als Losungsmittel verwendet
man vorteilhaft em Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen Die gebildete
a-Arylazoverbmdung fallt im allgemeinen wahrend
oder kurz nach Beerdigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger Abscheidung durch Absaugen aus der
Losung m fast quantitativer Ausbeute so rein erhalten
■werden, daß sie m den meisten Fallen unmittelbar in
nachstehender Weise verarbeitet werden kann
Die Reduktion der a-standigen Isonitroso- bzw Arylazogruppe
kann nach dem Verfahren gemäß der Erfindung gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in einem
Arbeitsgang durchgeführt werden Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe \on Metallen der
VIII Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, vorgenommen werden Beispielsweise
können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden Als Losungsmittel kommpn
organische Losungsmittel, vorzugsweise niedere ahphatische
Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, m Frage Man arbeitet zweckmäßig bei Zimmertemperatur
oder bei maßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise
zwischen 50 und 1000C Weiterhin kann man auch mit nascierendcm Wasserstoff, beispielsweise aus
Natrium- oder Alummmmamalgam und Alkohol reduzieren Nach Entfernung des Katalysators ei halt man
direkt das gewünschte a-Ammo-/3-ovycarbonsaureamlid
Das bei der reduzierenden Spaltung dci a-Arylazoverbmdung
anfallende aromatische Amm kann nach Einengen der filtrierten Losung nach der Reduktion
quantitativ zurückerhalten und fur weitere Umsetzungen verwendet werden. Man kann beispielsweise m der Weise
arbeiten, daß man den nach Entfernung des organischen Losungsmittels zurückbleibenden Ruckstand mehrmals
unter Zugabe einer geringen Mpnge Wasser eindampft, wobei sich das wasserdampffluchtige aromatische Amm
in der Vorlage sammelt und m bekannter Weise gewonnen werden kann Eine andere Möglichkeit zur Abtrennung
des aromatischen Amins besteht in der Behandlung mit
geeigneten Losungsmitteln, in denen das aromatische <\mm Richter löslich ist als das gewünschte Verfahrensprodukt,
beispielsweise mit Äther
" EmtJLbenfalls vorteilhafte Ausfuhrungsform des Ver-UjgPs
/ur Überführung der als Zwischenprodukte erhaltenen α-Isonitroso- bzw a-Arylazo-ß-keto-carbonsaureamlide
in die gewünschten α-Ammo /?-oxy-carbonsaureamhde
besteht m d^r nachstehend beschriebenen
Arbeitsweise, die mit guten Ausbeuten durchfuhrbar ist
Man behandelt dabei zunächst die ct-Isomtroso- bzw die
a-Arylazoverbmdungen mit reduzierenden Mitteln in der
Weise, daß nur du α Isonitroso- bzw die a-Arylazogruppe
in die Ammogruppe umgewandelt wird Als Reduktionsmittel
kommen beispielsweise m Frage" nascierender Wasserstoff, der beispielsweise aus unedlen Metallen, wie
Zink, Eisen oder Zinn, m Gegenwart von verdünnten
Sauren, gewonnen werden kann Ebenso können beispielsweise
auch Natriumhydrosulfit oder Zmnchlorur als Reduktionsmittel dienen
Die Reduktion der Ketogruppe m den a-Ammo-/3-ketoverbmdungen
zur sekundären Alkoholgruppe wird anschließend in einer besonderen Reaktion durchgeführt
Dabei wird die a-standige Ammogruppe zweckmäßig
intermediär durch Acylierung geschützt. Als acylierende
Mittel kommen Säurederivate, beispielsweise Saurehalogemde und Saureanhydride, ζ B Acetylchlorid,
Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylessigsaurechlond
bzw die entsprechenden Saureanhydnde, insbesondere
Essigsaureanhydrid und Phenylessigsaurechlond, in Frage
Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht erforderlich, die
intermediär entstehenden a-Ammoverbmdungen zu isolieren Falls man die Reduktion nicht m Gegenwart des
Acyherungsmittels durchfuhrt, kann man dieses auch unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der a-Isomtroso-
bzw der a-Arylazogruppe zugeben Im Falle der Verwendung von nascierendem Wasserstoff, der aus
unedlen Metallen mit Hilfe von Sauren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel, ist es angebracht,
die Losung vor Zugabe des Acyherungsmittels mit
Natnumacetat abzustumpfen Das bei der Spaltung der a-Arylazoverbmdungen anfallende aromatische Amm
wird unter diesen Reaktionsbedmgungen erwartungsgemäß
ebenfalls acyliert Dieses Acyherungsprodukt ist im
allgemeinen leichter loslich als das gewünschte Verfahrensprodukt und wird durch fraktionierte Kristallisation von
diesem getrennt
Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgam m Gegenwart
von Alkoholen durchgeführt werden Man kann auch mit Lithiumaluminiumhydnd oder Natnumborhyd'id
sowie elektrolytisch arbeiten Mit besonderem Et folg ist
eine katalytisch^ Hydrierung durchfuhrbar, wobai beispielsweise
Katalysatoren der VIII. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Nickelkatalysatoicn, verwendet
werden können, mit Vorteil lassen sich auch die Raney Katalysatoren
einsetzen Als Lösungsmittel können organische Losungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische
Alkohole, gegebenenfalls m Anwesenheit von Wasser, verwendet werden Man arbeitet zweckmäßig bei
Zimmertemperatur oder maßig ei höhten Temperaturen,
vorzugsweise zwischen 50 und 100° C Die Abspaltung der Acylgruppe m den erhaltenen
α-Acylammo-zJ-oxy-carbonsaurea milden kann nach üb-
lichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit verdünnten Mineralsauren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsauren, insbesondere mit Chlorwasserstoffsaure
oder Bromwasserstoffsaure, erfolgen
Man kann nach der zuletzt beschriebenen Methode auch ohne Isolierung der α Isomtroso- bzw der a-Arylazojß-keto-carbonsaureamide
arbeiten, indem man das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert Durch Zugabe
des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird
m diesem Falle sofort das a-Acylammo-^-keto-carbonsaureanihd
erhalten
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung
mit anorganischen und organischen Sauren in die
entsprechenden Salze überfuhren Als anorganische
Sauren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsauren, wie Chlorwasserst off saure und Bromwasserstoffsaure,
Schwefelsaure, Phosphorsaure und Amidosulfonsaure, in
Betracht
Als organische Sauren seien beispielsweise genannt Ameisensaure, Essigsaure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Milchsaure, Apfelsaure, Weinsäure,
Zitronensaure, Oxathansulfonsaure, Acetursaure, Athylendiammtetraessigsaure, Benzoesäure und Salicylsäure
sowie deren Derivate oder Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaure
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltlichen
Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, von denen sich viele bei geringer Toxizitat durch besonders
gute analgetische sowie durch antiphlogistische und
antipyretische Wirksamkeit auszeichnen und außerdem eine sedative Komponente enthalten
g Acetessigsäure-(3-methyl-4-chloramlid) vom
Schmelzpunkt 108 bis 109° C, hergestellt aus 3-Methyl-4-chloranilm
und Diketen, werden in 875 ecm Eisessig
mit 58,5 g Natriummtrit entspiechend der im Beispiel 1
angegebenen Vorschrift mtrosiert Es werden 150 g α Isonitroso-acetessigsaure-(3-methyl-4-chloramlid) vom
Schmelzpunkt 142 bis 143° C erhalten
ίο Diese 150 g α - Isomtroso - acetessigsäure - (3 - methyl-4-chloramlid)
werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert und gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet
Nach Reinigung der kristallinen Base aus einer Mischung von Essigester und Petrolather, anschheßend
aus Toluol sowie aus Butylacetat, wird a-Ammo-/3-oxybuttersaure-(4-chlor-3
methylanihd) vom Schmelzpunkt
106 bis 107° C erhalten Ausbeute 115 g
445 g Acetessigsäure - (3 - chlor - 4 - methylanilid) vom
Schmelzpunkt 109° C, hergestellt aus 3-Chlor-4-methylamlm
und Diketen, werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in 2 1 Eisessig mit 150 g
Natriummtrit mtrosiert Es werden 350 g ct-Isonitrosoacetessigsäure-(3-chlor-4-methylanihd)
vom Schmelzpunkt 140 bis 141° C erhalten
g dieser Isomtroso verbindung werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert Nach
Einengen der filtrierten Losung wird em weißes kristallines
Produkt erhalten, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Toluol und Petrolather den Schmelzpunkt
bis 107° C hat · a-Ammo-/S-oxybuttersaure-(3-chlor-4-methylanihd)
Ausbeute 96 g
106 g Acetessigsäure-(p chloranihd), hergestellt aus
p-Chloranihn und Diketen, werden mit 530 ecm Eisessig
übergössen und bei 40° C mit einer konzentriert wäßrigen
Losung von 37,5 g Natriummtrit mtrosiert Die auskristalhsierte
α Isonitrosoverbmdung wird abgesaugt und mit Eisessig und Wasser gewaschen Sie hat einen
Schmelzpunkt von 177 bis 178° C
50 g dieser Verbindung werden m 500 ecm 85°/oigem
Methanol in Gegenwart eines Nickelkatalysators auf Kieselgur bei 95° C hydriert Nach Aufnahme der
theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wird filtneit
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt Der hinterbleibende helle Sirup kristallisiert nach einiger
Zeit Das α-Ammo /?-oxybuttersaure-(p-chloranihd) zeigt
nach Umkristallisieren aus Wasser den Schmelzpunkt 126 bis 127° C Ausbeute 26 g
205 g Acetessigsäure-(3,4 dimethylanilid) vom Schmelzpunkt
74 bis 75° C, hergestellt aus 1,2-Dimethyl-4-aminobenzol
und Diketen, werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in 410 g Eisessig mit 75 g Natriummtrit
mtrosiert Es werden 212 g α Isonitrosoacetessigsaure-(3,4-dimethylamlid)
vom Schmelzpunkt 95 bis 96° C erhalten
Diese 212 g o-Isonitroso-acetessigsaure-(3,4-dimethylanilid)
werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert Der nach Einengen der
filtrierten Losung erhaltene Ruckstand wird mit verdünnter
Salzsaure behandelt, vom Unlöslichen abfiltriert und aus dem klaren Filtrat durch Versetzen mit verdunnter
Natronlauge das ct-Amino-jS-oxybuttersaure-(3,4-dimethylamhd)
als bald erstarrendes Ol erhalten Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigester
und Petrolather schmilzt die Verbindung bei 98 bis 99° C
Ausbeute 100 g
Claims (3)
- Patentansprüche1 Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von α-Ammo-/? oxy-carbonsaureanihden gemäß Patent 963 776 und seinem Zusatzpatent 1 021 860, dadurch gekennzeichnet, daß man in α-Stellung von Verbindungen der allgemeinen FormelR-CO-CH9-CO-N-C=Xworm R eine Alkylgruppe, R1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R3 Halogen, eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkylgruppe bedeutet, wobei die aliphatischen Reste höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Isomtrosogruppe mit Hilfe von salpetriger Saure oder eine Arylazogruppe m üblicher Weise einfuhrt und m den erhaltenen a-Isonitroso- bzw α Arylazo /S-keto-carbonsaureaniliden die Isomtroso- bzw Arylazogruppe und die Ketogruppe reduziert
- 2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in den a-Isonitroso- bzw a-Arylazoverbindungen zunächst die Isomtroso- bzw Arylazogruppe mittels nascierendem Wasserstoff reduziert, die erhaltenen α-Aminoverbindungen mit acylierenden Mitteln umsetzt, die Ketogruppe katalytisch zur sekundären Alkoholgruppe reduziert und vorhandens Acylgruppen m üblicher Weise wieder abspaltet
- 3 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Losung der als Zwischenprodukte entstandenen a-Isonitroso- bzw a-Arylazo-/Mceto-carbonsaureanihde entweder diskontinuierlich7 8durch Einspritzen zu einer Suspension des Kataly- beitende Hydrierungsapparatur bei erhöhtem Wasser-sators bei erhöhtem Wasserstoffdruck und gegebenen- stoffdruck und gegebenenfalls bei erhöhter Temperaturfalls bei erhöhter Temperatur hydriert oder daß man hindurchpumpt, wobei der Katalysator in der Lösungeine Lösung der a-Isonitroso- bzw. a-Arylazo-ß-keto- suspendiert oder in stückiger Form bereits in dercarbonsäureanilide durch eine kontinuierlich ar- 5 Apparatur enthalten ist.© 909 508/435 4. 59
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|---|---|---|---|
| DEF19937A DE1056139B (de) | 1956-03-31 | 1956-03-31 | Verfahren zur Herstellung von alpha-Amino-beta-oxy-carbonsaeureaniliden |
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