CH615422A5

CH615422A5 -

Info

Publication number: CH615422A5
Application number: CH631475A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Ing Leinert; Alfred Dr Rer Nat Popelak; Kurt Dr Ing Stach; Vet Wolfgang Dr Med Bartsch; Karl Dr Med Dietmann
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1974-05-21
Filing date: 1975-05-16
Publication date: 1980-01-31
Also published as: GB1440058A; JPS50160270A; CH614703A5; FR2271817A1; DE2424523A1; FR2271817B1; AT340914B; US3976779A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,3,4-Tetrahydro-carbazol-derivate der Formel I

O-CH-CKQH-CH-NH-R. ^ 2 1

.-U

30 worin Rj einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen.

In diesen Verbindungen ist der Alkylrest Ri vorzugsweise verzweigt und kann 1 bis 8, insbesondere 3 bis 5, Kohlenstoff-35 atome aufweisen.

Entsprechende nichthydrierte Carbazolderivate sind in den CH-PS 598 215 und 598 216 beschrieben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen blockieren die Aktivität der ^-Rezeptoren des Sympathicus 40 und eignen sich dementsprechend zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzarterienerkrankungen.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Die Verbindungen der Formel I können ausserdem mit 45 Hilfe des in Patentanspruch 2 definierten Verfahrens hergestellt werden.

Als reaktive Gruppen Y, Y' und Z in den Verbindungen der Formeln II, II' und III kommen insbesondere Säurereste, z. B. diejenigen von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfon-50 säuren, in Betracht.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II bzw. II' mit Verbindungen der Formel III bzw. NH3 wird zweckmässigerweise in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol oder Dioxan, durchgeführt. Es besteht jedoch auch 55 die Möglichkeit, molare Mengen der Reaktionskomponenten zu mischen und die Mischung stehenzulassen. Durch kurzes Erhitzen, gegebenenfalls in einem Druckgefäss, lässt sich die Reaktion beschleunigen.

Die Reduktion einer gegebenenfalls vorhandenen Gruppe 60 >C=0 erfolgt zweckmässigerweise durch katalytische Hydrierung oder mittels anderer geeigneter Reduktionsmittel, z. B. komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid. Vorzugsweise kommt jedoch die katalytische Hydrierung mittels bekannter Katalysatoren, z. B. Edelmetall- oder Nickelkatalysatoren, in 65 üblichen Lösungsmitteln, z. B. Alkohol oder Dioxan, zur Anwendung.

Die nachträgliche N-Alkylierung im Falle der Verwendung von NH3 als Reaktionspartner kann in üblicher Weise durch-

À

3

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geführt werden, beispielsweise mit Hilfe von reaktiven Alkyl-verbindungen, wie Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten. Die Reaktion wird bevorzugt durchgeführt, indem man die Reaktionspartner in Gegenwart einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. 5 Äthanol, erhitzt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R: einen verzweigten Alkylrest bedeutet, verwendet man als Alkylierungsmittel zweckmässigerweise ein entsprechendes Keton und führt die Umsetzung unter reduzierenden Bedingungen durch. Bevorzugt bedient man sich dabei 10 der katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel oder Platinmetall-Katalysatoren. Die Hydrierung wird allgemein in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Über-schuss des Ketons durchgeführt. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart eines Alkaliborhydrids mit einem Überschuss an 15 Carbonylverbindung durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze übergeführt werden. Zu diesem Zweck setzt man die Verbin- 20 düngen der Formel I zweckmässigerweise mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure um, wobei man bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel als Reaktionsmedium arbeitet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefel- 25 säure, Essigsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Naphthoesäure, o-Acetoxybenzoesäure, Adipinsäure und Maleinsäure.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form 30 enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt bevorzugt Wasser, welches die üblichen Zusätze, wie Stabilisatoren, Lösungsvermittler und/oder Puffer, enthalten kann, in Betracht. Derartige Zusätze sind beispielsweise Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner, wie 35 Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, und hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyäthylenoxyd, wobei letztere zur Viskositätsregulierung dienen.

Geeignete feste Trägerstoffe sind Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare 40 Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette,

sowie feste hochmolekulare Polymere, wie Polyäthylenglykole.

Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls noch Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. 45

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

l,2,3,4-Tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-carbazol 19 g l,2,3,4-Tetrahydro-5-(2,3-epoxy-propoxy)-carbazol werden in einer Mischung aus 100 ml Äthanol und 50 ml tert.-Butylamin 2 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird eingedampft, der erhaltene Reaktionsrückstand in 150 ml Essigester gelöst und die Lösung mit 10 ml Eisessig versetzt, wobei das 1,2,3,4-Tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-carbazol-Hydroacetat auskristallisiert.

Ausbeute: 24,1 g (= 95% d. Th.).

Nach Umkristallisieren aus Methanol/Essigester schmilzt die Verbindung bei 203° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2,3,4-Tetrahydro-5-(2,3-epoxy-propoxy)-carbazol wurde wie folgt dargestellt: 10,8 g l,2,3,4-Tetrahydro-5-hydroxy-carbazol werden in einer Mischung aus 160 ml Dioxan und 69,5 ml ln-Natron-lauge gelöst und nach Zugabe von 45 ml Epichlorhydrin 8 Std. auf 40° C erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 1,5 1 Wasser verdünnt und viermal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert (500 g neutrales A1203; Aktivitätsstufe II; Elutionsmittel: Toluol/Methylenchlorid 1:1).

Nach dem Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 8,3 g eines öligen Rückstandes, der für die Weiterverarbeitung genügend rein ist.

Beispiel 2

l,2,3,4-Tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy )-carbazol 8,3 g l,2,3,4-Tetrahydro-5-(2,3-epoxy-propoxy)-carbazol werden in einer Mischung aus 100 ml Alkohol und 50 ml Iso-propylamin 7 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird eingedampft, der Rückstand in Toluol gelöst und zur Reinigung an einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert (500 g bas. A1203; Aktivitätsstufe V; Elutionsmittel: Toluol/Methylenchlorid 7:3).

Nach dem Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man einen öligen Rückstand. Dieser wird in Isopropanol gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene l,2,3,4-Tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-carbazol-Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Methanol/Äthanol-Gemisch umkristallisiert.

Ausbeute: 5,2 g (s 45% d. Th.), Schmp. 225-226° C.

s

Claims

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2. Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,3,4-Tetrahydro-carbazol-derivate der Formel I

O-CH -CHOH-CH -NH-R 2 2 1

(I)

worin Rj die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II'

0-CH_-X-CH~-Y'

(II*),

worin Y' einen reaktiven Rest, X > C=0 oder > CHOH be-deuten, oder -X-CH2-Y' den Rest der Formel -CH CH2

darstellt, mit Ammoniak umsetzt, das erhaltene primäre Amin anschliessend alkyliert und, falls man von einer Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe > C=0 bedeutet, ausgegangen ist, das Verfahrensprodukt reduziert.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,3,4-Tetrahydro-carbazol-derivate der Formel I

O-CH -CKOH-CH„-NH-R, 5 ^ 2 1

(I)

worin Rj einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

-CK„-X-CH„-Y

10

15

20

(II)

mit einer Verbindung der Formel III

Z-R,

(III)

umsetzt, wobei in den Formeln II und III entweder a) eines der Symbole Y und Z die Aminogruppe und das andere einen reaktiven Rest bedeutet und X die Gruppe

> C=0 oder eine Gruppe > CH-OH bedeutet, oder b) -X-CH2-Y die Gruppe -Cii—^CH2 und Z die Aminogruppe darstellen, und, falls man von einer Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe >C=0 bedeutet, ausgegangen ist, das Verfahrensprodukt reduziert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmakologisch unbedenkliches Salz überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmakologisch unbedenkliches Salz überführt.