DE963517C

DE963517C - Verfahren zur Herstellung von antipyretisch und analgetisch wirksamen, basisch substituierten Phenyldimethylpyrazolon-Derivaten

Info

Publication number: DE963517C
Application number: DEF17279A
Authority: DE
Inventors: Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1955-04-08
Filing date: 1955-04-08
Publication date: 1957-05-09

Description

Verfahren zur Herstellung von antipyretisch und analgetisch wirksamen, basisch substituierten Phenyldimethylpyrazolon-Derivaten Es ist bereits. bekannt, daB man durch Einwirkung von Diketen auf aliphatische oder aromatische Amine zu Acetessigsäureamid-Derivaten gelangt (vgl. beispielsweise Ind. Eng. Chem., 3a L19401, S. i8).
Es wurde nun gefunden, daB man basisch substituierte Phenyldimethylpyrazolon-Derivate mit überraschend guten therapeutischen Eigenschaften erhält, wenn man in Gegenwart eines Lösungsmittels Diketen auf Verbindungen der Formel worin R Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Aralkylreste bedeutet, einwirken läßt und gegebenenfalls die Carbonylgruppe in der Seitenkette der erhaltenen Verbindungen nach üblichen Methoden reduziert.
Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise folgende Pyrazolon-Derivate in Frage: i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5), i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-pyrazolon-(5), i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-äthylamino-pyra.zolon-(5) und i - Phenyl -:2, 3 - dimethyl - 4 - benzylamino - pyrazolon-(5).
Die Umsetzung mit Diketen wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt und als solches vorzugsweise Wasser verwendet. Man kann. sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei mäßig erniedrigter oder mäßig erhöhter Temperatur, vorteilhaft zwischen o und 2o°, arbeiten und die Umsetzung durch mehrstündiges Rühren vervollständigen.
Die so erhaltenem Acetessigsäure-Derivate lassen sich durch Behandeln mit reduzierenden Mitteln nach üblichen Methoden. in die entspre: chenden ß-Oxybuttersäure-Derivate überführen. Die Reduktion kann beispielsweise mittels Natrium-oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann. auch mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, Edelmetalle sowie vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können; mit Vorteil lassen sich auch die Raneykatalysatoren einsetzen.
Vorteilhaft arbeitet man bei der Reduktion in Gegenwart organischer Lösungsmittel; als solche eignen sich insbesondere niedere aliphatische Alkohole, die gegebenenfalls auch durch Wasser verdünnt sein können, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, oder, insbesondere bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Katalysator, indifferente Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran und Cyclohexan.
Es ist angebracht, die Reduktion bei Zimmertemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 8o°, durchzuführen,.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel bzw. die gegebenenfalls daraus erhältlichen Reduktionsprodukte, sind sehr leicht wasserlöslich und stellen, wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch sehr gute antipyretische und analgebische Wirksamkeit bei auffallend geringer Toxizität auszeichnen und damit bekannten Verbindungen überlegen sind. Beispiel i In 24oo Volumteile Wasser werden gleichzeitig unter Rühren ioo Gewichtsteile Diketen und eine Lösung von gio Gewichtsteilen i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-am_iio-pyrazolon-(5) in 42o Volumteilen Wasser bei etwa io° zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt. Aus denn. Rückstand wird nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Essigsäureäthylester in fast theoretischer Ausbeute i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(acetoacetylamino)-pyrazoIon-(5) vom Schmelzpunkt 178 bis i79° erhalten.
57,4 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in. 5oo Volumteilen Methanol in Gegenwart eines Nickelkatalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei 8o° hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Es wird in fast theoretischer Ausbeute i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(p-oxybutyrylamido)-pyrazolon-(5) vom Schmelzpunkt 2o2 bis 2o3° erhalten. Beispiel 2 In 2ioo Volumteilen Wasser werden gleichzeitig unter Rühren 195 Gewichtsteile Diketen und eine Lösung von 42o Gewichtsteilen i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-methylamino-pyrazolon-(5) in 8oo Volumteilen Wasser bei etwa io° zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt. Aus dem Rückstand wird nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester in fast theoretischer Ausbeute i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4- (acetoacetylmethylamino) -pyrazolon- (5) - vom Schmelzpunkt io2 bis 103 ° erhalten.
6o,6 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 5 Volumteilen Methanol in Gegenwart eines Nickellcatalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei etwa 8o° hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Es wird in fast theoretischer Ausbeute i -Phenyl -a, 3 - dimethyl -4 - (ß-oxYbutYryl-methylamido)-pyrazolon-(5) vom Schmelzpunkt 118 bis i i9° erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von antipyretisch und analgetisch wirksamen, basisch substituierten Phenyldimethylpyrazolon-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Ltisungsmittels Diketen auf Verbindungen der allgemeinen, Formel worin R Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Aralkylreste bedeutet, einwirken läBt und gegebenenfalls die Carbonylgruppe in der Seitenkette der erhaltenen Verbindungen nach üblichen Methoden; reduziert.