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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indazolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R'Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R2 Benzyl bedeuten, wobei für den Fall, dass R'eine Acylgruppe bedeutet, R2 auch Wasserstoff sein kann.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von nützlichen, pharmakologisch wirksamen Substanzen darstellen, beispielsweise gemäss der DE-OS 2619164.
So können zunächst aus Verbindungen der Formel (I) mit R2= Benzyl entsprechende 4-Hydroxy-Verbindungen hergestellt werden, die dann gegebenenfalls direkt mit reaktiven N-alkylierten Alkylaminen oder über geeignete Zwischenstufen zu z. B. 3-Indazolyl- (4)-oxypropanol- (2)-aminen umgesetzt werden, welche sich als Hemmsubstanzen der adrenergen ss-Rezeptoren zur Behandlung und Prophylaxe von Herz-und Kreislauferkrankungen eignen ; z. B. durch Umsetzung von l-Acetyl-4- (2, 3-epoxypropoxy)-indazol mit Isopropylamin das 1-[Tndazolyl- (4) -oxy]-3-isopropylamino-propanol- (2). Durch Umsetzungen mit andern Komponenten lassen sich aus ihnen auch kreislaufaktive und antiallergisch wirksame Substanzen herstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (J) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1 die vorher angeführte Bedeutung hat, R2'eine Benzylgruppe und R" eine Acylgruppe bedeuten, nitrosiert, cyclisiert und anschliessend gewünschtenfalls die Benzylgruppe oder die Acylgruppe abspaltet.
Die niederen Alkylgruppen des Substituenten R1 können 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten ; bevorzugt ist die Methylgruppe.
Unter"Acyl"R'und R"sind Gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Acetyl- oder Benzylgruppe zu verstehen.
Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B.
Toluol, S-Acyiamino-Z-methylphenyLbenzyläther der allgemeinen Formel (II), wie vorstehend definiert, in Gegenwart des Anhydrids und eines Alkalisalze der der Acylgruppe entsprechenden Säure nitrosiert, z. B.
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Verbindungen leicht hydrogenolytisch in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren abgespalten werden.
Eine dem erfindungsgemässen Verfahren analoge Indazolsynthese ist in der DE-OS 2155545 beschrieben.
Die nachträgliche Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R'eine Acylgruppe bedeutet, lässt sich diese unter milden Bedingungen durchAminolyse oder Hydrolyse selektiv, d. h. ohne Veränderung der andern funktionellen Gruppen, entfernen.
Im folgendenwird die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel l : l-Acetyl-4-benzyloxy-indazoL
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hydrid, 50 ml Isoamylnitrit und 2 1 Toluol wird 15 bis 20 h bei 80 bis 900C gereiht Nach Abkühlen auf 100 C saugt man die Salze ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit 300 ml Methanol werden 47,5 g fast farblose Kristalle, Fp. 97 C, erhalten.
Der als Ausgangsmaterial verwendete (3-Acetamino-2-methyl-phenyl)-benzyläther wird in 2 Reaktions- schritten wie folgt erhalten : (3-Amino-2-methyl-phenyl)-benzyläther
Durch Reduktion von (2-Methyl-3-nitro-phenyl)-benzyläther mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in
Methanol wird als Rohprodukt ein grünes Öl erhalten.
(3-Acetamino-2-methyl-phenyl)-benzyläther I Acetylierung des vorher beschriebenen Produktes mitAcetanhydrid in Toluol : farblose Kristalle, Fp. 142 bis 1430C (aus Toluol).
Beispiel2 :1-Acetyl-4-benzyloxy-6-methyl-indazol
Man rührt ein Gemisch aus 149 g (3-Acetamino-2,5-dimethyl-phenyl)-benzyläther, 50 g Natriumace- tat, 138 ml Essigsäureanhydrid, 50 ml Isoamylnitrit und 3 1 Toluol 15 bis 20 h bei 80 bis C. Nach dem
Erkalten saugt man ab, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in etwa 300 ml
Methanol auf, worauf das Produkt in der Kälte kristallisiert.
Ausbeute : 103 g gelbliche Kristalle, Fp. 91 bis 930C.
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ein, giesst den Rückstand auf 4 1 Eis/Wasser und erhält nach Absaugen und Trocknen an der Luft 668 ggelbliche Kristalle, Fp. 66 bis 68 C.
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bis 1710C (aus Toluol).
In analoger Weise erhält man : a) aus (3-Acetamino-2,6-dimethyl-phenyl)-benzyläther (Fp. 161 bis 1620C) hergestellt über (2, 6-Dimethyl-3-nitro-phenyl)-benzyläther, und (3-Amino-2,6-dimethyl-phenyl)-benzyläther, 1-Acetyl-4-benzyloxy- -5-methyl-indazol,Fp.108bis109 C ; b) aus (3-Acetamino-2,4-dimethyl-phenyl)-benzyläther (Fp. 160 bis 1620C) hergestellt über (2, 4-Dimethyl-3-nitro-phenyl)-benzyläther (Fp. 65 bis 67 C) und (3-Amino-2,4-dimethyl-phenyl)-benzyläther, l-Acetyl-4-benzyloxy-7-methyl-indazol, Fp. 90 bis 920C ;
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Verwendung von Aktivkohle um.
Ausbeute : 0, 2 g farblose Kristalle, Fp. 105 bis 1070C.
In analoger Weise erhält man :
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In analoger Weise erhält man : a) 1-Acetyl-4-hydroxy-5-methyl-indazol, Fp. 185 bis 186oC ; b) l-Acetyl-4-hydroxy-7-methyl-indazol, Fp. 135 bis 1360 C ; c) 1-Acetyl-4-hydroxy-6-äthyl-indazol, Fp. 161 bis 163 C.