AT324344B - Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und ihren salzenInfo
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Aza-3H-1, 4-benzodiazepine und 6-Aza-1, 2- dihydro-3H-1. 4-benzodiazepine der allgemeinen Formel :
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worin die Symbole Ri ein Halogenatom, R, und Rus dite gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogenatome, die Trifluormethylgruppe.
die Ni- trogruppe, die Nitrilgruppe, die Hydroxygruppe, niedermolekulare Alkylgruppen oder niedermolekulare
Alkoxygruppen und Ri eine Hydroxygruppe, eine durch aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen acylierte Hydroxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe bedeuten, Rs ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sub- stituierte niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe, eine Benzylgruppe.
eine ali- phatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch niedrig- molekulare Alkylreste ein-oder zweifach substituierte Aminoalkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei 2 Alkylreste zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen 5-bis 7-gliedrigen heterocyclischen
Ring bilden können, der auch ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, und A die Gruppe = NOR 5 oder die Gruppe = N-NHR bedeutet, sowie ausserdem auch die Gruppe = NRs oder
EMI1.2
kann, und deren Salze.
Bei den Halogenatomen handelt es sich um Chlor, Fluor, Brom, insbesondere Chlor und Fluor. Bei den oben genannten niedrigmolekularen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkylgruppen handelt es sich um solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Aminoalkylgruppe kann aus 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bestehen und kann gerade oder verzweigt sein.
Insbesondere besteht sie aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bei den aliphatischen Acylgruppen handelt es sich um solche mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere kommen die gesättigten Acylgruppen in Frage. Bei den Dicarbonsäuren handelt es sich insbesondere um solche mit 3 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiefür sind Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure. Die Alkylgruppen als solche oder als Bestandteil anderer Gruppen können ebenfalls gerade oder verzweigt sein. Beispiele für die zuletzt genannten Bedeutungen sind : Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Isobutyl, Cyclopropyl. Cyclohexyl.
Cyclohexyl-propyl, Cyclopropyl-methyl, Cyclohexyl-pentyl, Methoxy. Äthoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy. Amyloxy, Hexyloxy, Oxyäthyl, Oxypentyl, Dimethylamin, Diäthylamino, Dibutylamin Ace-
EMI1.3
äthyl, Morpholinoäthyl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Beispielsweise besitzen sie psychosedative und insbesondere anxiolytische Eigenschaften. Darüberhinaus ist auch eine antiphlogistische Wirkung vorhanden.
Die Herstellung erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
worin alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung aufweisen, gegebenenfalls bzw. erforderlichenfalls in 1und/oder 2-und/oder 3-Stellung entsprechend der jeweils möglichen Bedeutung der dort befindlichen Substituenten acyliert oder alkyliert oder erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin A Sauerstoff ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen behandelt, die Sauerstoff gegen Schwefel austauschen, oder Verbindungen der Formel (I), worin A Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Ammoniak, Hydroxylaminen der Formel H, NOR.,
Hydrazinen der Formel H2N-NHRs oder Aminen der Formel NH2Rs umsetzt oder in Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A Sauerstoff oder Schwefel ist, diese Oxo- bzw. Thiogruppe zur CH,-Gruppe reduziert oder in einer Verbindung der Formel (I) vorhandene Acylgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia) wird entweder in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Methanol-Wassergemischen, Dioxan-Methanolgemischen, Äthanol usw. mit Alkali (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) oder in niedrigmolekularen aliphatischen Säureanhydriden (z. B. Acetanhydrid), gegebenenfalls im Gemisch mit andern inerten Lösungsmitteln, durchgeführt. Das Verfahren besteht in einer Umlagerung, nach der das N-ständige Sauerstoffatom am benachbarten Kohlenstoffatom eine Hydroxylgruppe bildet. Diese Umlagerung vollzieht sich bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C, insbesondere 0 bis IOOOC.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Azabenzo-diazepine (la) werden erfindungsgemäss erforderlichenfalls bzw. gegebenenfalls noch wie angeführt substituiert oder weiter umgesetzt. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), worin R, ein Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise am Stickstoff alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht : Ester der Formel RHal, ArS02 OR, und SO2 (OR.) 2, wobei Hal ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie z. B. ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebenen Bedeutungen haben kann.
Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-alkylester, niedere Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder andern üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.
Die Gruppe A in einer Verbindung der Formel (I) kann auf verschiedene Weise ausgetauscht werden. So kann, falls A = Sauerstoff ist, dieses Atom mittels Phosphorpentasulfid durch ein Schwefelatom ersetzt werden.
Diese Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Pyridin oder Chlorkohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C. Die so erhaltene Schwefelverbindung (cyclisches Thioamid) kann wieder in polaren Medien mit Alkylaminen der Formel NRg reagieren (Bedeutung von R, wie oben angegeben), wobei Verbindungen der Formel (I) entstehen, in denen A die Gruppen = NH oder = NRe bedeutet.
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Diese Reaktionen werden in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol oder überschüssigem Amin bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C ausgeführt.
Verbindungen der Formel (I), in denen R4 eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, werden aus den entsprechenden Hydroxy-Verbindungen durch Alkylierung oder Acylierung hergestellt. Bei der Alkylierung erfolgt Umsetzung mit Estern der Formel HalR", SO (OR") oderArSO OR", wobei Hal ein Halogenatom, insbesondere Cl, Br oder J, Ar ein aromatischer Rest (insbesondere ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest) und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Die Verfahrensbedingungen sind dieselben wie bei der vorstehend beschriebenen entsprechenden Einführung des Restes Rs.
Weiterhin können die Verfahrensprodukte in 1-, 2- und/oder 3-Stellung acyliert werden. Die Acylierung kann in inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 bis 2000C erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht : Aliphatische Säuren bzw. deren Derivate wie Ketene sowie Säurehalogenide, Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. von Kohlensäurehalbesterhalogeniden mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat oder eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen.
Bei der Alkylierung und Acylierung kann man auch so vorgehen, dass man zuerst von einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin Rs = H oder R4 = OH ist, eine Alkali Verbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem
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raturen zwischen 0 und 1500C umsetzt, und dann das alkylierende oder acylierende Agens zufügt.
An Stelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe z. B. auch : L. F. und Mary Fieser"Reagents for Organic Syntheses", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471). Selbstverständlich können in Verbindungen der Formel (I) vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen A ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, können auch durch Reduktion in solche Verbindungen der Formel (I) überführt werden, in denen A zwei H-Atome bedeutet.
Diese Reduktion kann zum Beispiel in einem Lösungs-oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht : Wasser, niederealiphatischeAlkohole, cyclischeÄtherwie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff usw. sowie Mischungen dieser Mittel miteinander. Vorzugsweise wird diese Reduktion durch katalytische Hydrierung vorgenommen. Als Katalysatoren kommen hiefür übliche feinverteilte Metallkatalysatoren wie beispielsweise Nickel (Raney-Nickel) oder Cobalt (Raney-Cobalt) in Frage. Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger eingesetzt werden. Es kann bei Normaldruck oder erhöhtem Druck gearbeitet werden.
Diese Reduktion der Keto- bzw. der Thiogruppe kann aber auch durch Metallhydride bzw. komplexe Metallhydride wie LiH, LiAlH, Alkyliborhydride, NaMum-triäthoxy-aluminiumhydrid. Nat-iumdlhydro-bis- (2-methoxyäthoxy) aluminat, erfolgen.
BasischeVerbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden in die Salze überführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Fra-
EMI3.2
Enthalten die Verbindungen der Formel (I) saure Gruppen, so können sie auf die übliche Weise in ihre Alkali-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalze überführt werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere in Betracht : Salze von tertiären Alkylaminen, niederen Aminoalkoholen sowie bis-und tris- (Hydroxyalkyl)-aminen (Alkylreste jeweils mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) wie Triäthylamin, Aminoäthanol und Di (hydroxyäthyl) amin.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicherweise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol), mit Soda oder Natronlauge.
Diejenigen Verbindungen der Formel (I), die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendetwerden. Diese Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual
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angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z.
B. in Frage : Ölige oder wässerige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
Beispielsweise kommen solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Betracht, worin die Symbole Ri bis Rs und A die folgenden Bedeutungen haben : RI : Chlor.
EMI4.1
:Rs : Die Benzylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die
Methylgruppe, Isopropylgruppe, Allylgruppe oder Butenyl- (2) -gruppe oder eine Oxyalkylgruppe mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Oxyäthylgruppe, oder eine Dialkylaminoäthyl-oder Dialkylaminopropyl-oder Dialkylaminoisopropylgruppe, oder eine Morpholino- alkyl-bzw. Piperidinoalkylgruppe, wobei die Alkylreste vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten (z. B.
Diäthylaminoäthylgruppe, Morpholinoäthyl-oder Piperidinoäthylgruppe), oder die Cyclopropyl- methyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-oder Cyclohexylmethylgruppe, insbesondere Wasser- stoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methylgruppe.
A : insbesondere Sauerstoff, darüberhinaus auch Schwefel oder zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe = NH, = NRs oder = N-NHR'oder in der tautomeren Form zusammen mit R ,-SR'oder-NHRg', wobei Rg' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-oder Äthylgruppe ist.
Besonders günstigewirkung besitzen solche Verbindungen der Formel (I), worin Rl Chlor, R ; und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor oder Chlor vorzugsweise in o-Stellung bedeuten, A ein Sauerstoffatom ist, R eine Hydroxygruppe ist und Rs eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise nach der im nachstehenden Ausführungsbeispiel angegebenen Methode erhalten werden.
Beispiel :1-Acetyl-3-acetoxy-5-(o-chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodia- zepinon- (2)
EMI4.2
Eine Mischung von 23 g5- (o-Chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinon- (2)-4- oxyd und 120 ml Acetanhydrid wird 30 min am Rückfluss gekocht. Dann wird in 700 ml Eiswasser eingegossen.
Die auskristallisierte Substanz wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 15 g ; Fp. 203 bis 2070C.
Die Ausgangssubstanz 5- (o-Chlorphenyl)-6-aza-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin- (2)-4-oxyd wird wie folgt hergestellt :
Zirka 70 g 2- (o-Chlorbenzoyloximino)-3-amino-6-chlor-pyridin (Rohprodukt) werden in 400 ml 99%igem Eisessig gelöst und 45 ml Chloracetylchlorid zugefügt. Dann wird HCl-Gas eingeleitet, wobei allmählich 2- (oChlor-benzoyloximino)-3-chloracetyl-amino-6-chlorpyridin auskristallisiert (Ausbeute 53 g : Fp. 134 bis 138 C). 36 g dieser Verbindung werden nun in 150 ml70%igem Äthanol gelöst und unter Rühren und Eisbadkühlung 40 g 50% ige KOH hinzugefügt. Man lässt 30 min bei 200C reagieren. Die klare Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und mit 100 ml HO 0 versetzt.
Der weisse kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol nachgewaschen und aus Dioxan/Benzin umkristallisiert. Ausbeute : 14 g ; Fp. 241 bis 243 C.
Die Oximin-Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten : Eine Mischung von 70 g 2- (o-Chlorbenzoyl)-3- amino-6-chlor-pyridin, 30 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 200 ml Pyridin wird in 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden weitere 30 g Hydroxylamin-HCl zugefügt und weitere 20 h gerührt. Dann wird das Pyridin im Rotationsverdampfer abgedampft, der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung
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mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird kurz getrocknet und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird kurz getrocknet, die gewünschte Substanz kristallisiert zum Teil aus der trockenen Lösung aus. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand unmittelbar weiter umgesetzt.
Die 2- (o-Chlorbenzoyl)-Ausgangsverbindung kann gemäss folgendem Schema erhalten werden :
EMI5.1
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aza-3H-l, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI5.2 worin die Symbole Rl ein Halogenatom, R ; und Rs, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogenatome, die Trifluormethylgruppe, die Ni- trogruppe, die Nitrilgruppe, die Hydroxygruppe, niedermolekulare Alkylgruppen oder niedermolekulare Alkoxygruppen und R4 eine Hydroxygruppe, eine durch aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen acylierte Hydroxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe bedeuten, Rs ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sub- stituierte niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine ali- phatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch niedrig- molekulare Alkylreste ein-oder zweifach substituierte Aminoalkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 2 Alkylreste zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen 5-bis 7-gliedrigen heterocy- clischen Ring bilden können, der auch ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, und A die Gruppe = NOR oder die Gruppe = N-NHRs bedeutet sowie ausserdem auch die Gruppe = NR oder ein Sauerstoff- oder Schwefelstoffatom oder zwei Wasserstoffatome sein kann, falls R eine aliphatische Acyl- gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,während die Symbole Ri bis Rdie angegebene Bedeutunghaben. wobei die Gruppierung -N(R5)-C(=A)- auch in der tautomeren Form -N = C (ARs) - vorliegen kann, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in der Ri bis R ;, Rg und A die obige Bedeutung haben, mit Alkali in polaren Lösungsmitteln oder mit niederen alipha- tischen Säureanhydriden behandelt und erhaltene Produkte der allgemeinen Formel EMI6.2 worin alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung aufweisen, gegebenenfalls bzw. erforderlichenfalls in 1und/oder 2-und/oder 3-Stellung entsprechend der jeweils möglichen Bedeutung der dort befindlichen Substituenten acyliert oder alkyliert oder erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin A Sauerstoff ist und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen behandelt, die Sauerstoff gegen Schwefel austauschen, oder Verbindungen der Formel (I), worin A Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Ammoniak, Hydroxylaminen der Formel H ;NORs, Hydrazinen der Formel H2N-NHR5 oder Aminen der Formel NH2R5 umsetzt oder in Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A Sauerstoff oder Schwefel ist, diese Carbonyl-bzw.Thiocarbonylgruppe zur CH ;-Gruppe reduziert oder in einer Verbindung der Formel (I) vorhandene Acylgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
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