DE2632400C2

DE2632400C2 -

Info

Publication number: DE2632400C2
Application number: DE2632400A
Authority: DE
Inventors: Nariman Bomanshaw Mehta; Lawrence Edward Raleigh N.C. Us Brieaddy
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1975-07-21
Filing date: 1976-07-19
Publication date: 1988-06-09
Also published as: ATA530976A; AU1602076A; CA1081696A; US4091100A; SU697050A3; ZA764267B; SE428296B; US4061863A; SE8007171L; HK14483A; US4103020A; FR2378026B1; US3997540A; SG4683G; IE43278B1; GB1561072A; FR2378026A1; US4095027A; IL50062A; FR2318622B1

Description

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Im einzelnen betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I

oder ihre Säureadditionssalze, worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R und R¹ eine Kette (CH₂)_x bilden, wobei x 4 oder 5 bedeutet, oder NRR¹ den Rest

worin R² Wasserstoff oder ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, oder den Rest

bedeutet, worin _y 3 oder 4 und R³ Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, und n und m gleich oder verschieden sind und jeweils 1, 2 oder 3 bedeuten.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R bzw. R¹ Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sind.

Die Salze einer Verbindung der allgemeinen Formel I sollen bei Anwendung in der Medizin pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sein, jedoch können auch toxische Salze zur Herstellung der Basen oder Salze verwendet werden.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören beispielsweise die aus Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, Toluolsulfon-, Malein-, Fumar-, Wein-, Zitronen-, Bernstein- und Salpetersäure hergestellten Salze.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze bei der Behandlung von Depressionen bei Säugern, einschließlich Menschen, brauchbar sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle Eigenschaften als Antidepressiva, wie übliche Standardtests zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit, z. B. der Tetrabenazin-induzierte Sedationstest bei Ratten, ergeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner wegen ihrer geringen Toxizität bemerkenswert.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird wegen seiner hohen antidepressiven Wirksamkeit 2-N,N-Dimethylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid besonders bevorzugt.

Weitere Verbindungen mit bemerkenswerter Wirksamkeit sind:

2-N-Methylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid
2-Aminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid
2-N,N-Diäthylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid
2-N-Äthylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I von besonderem Interesse sind:

2-Pyrrolidinomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid
2-Piperidinomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid
2-N-Methylpiperazinomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit allen bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit analogen Strukturen hergestellt werden.

Insbesondere können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Bildung der Sulfidbrücke hergestellt werden, wie aus dem folgenden Reaktionsschema ersichtlich ist:

worin R, R¹, n und m die oben angegebene Bedeutung haben und worin entweder A oder A¹ eine Mercaptogruppe und das jeweils andere ein Halogenatom wie Brom oder Chlor bedeutet. Die Umsetzung kann unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von Natriummethanolat und einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur von 20 bis 200°C erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden:

worin (II) Q¹-(CH₂)_mOH oder -(CH₂)_m-1CO₂R″, und Q²-(CH₂)-NRR¹ oder -(CH₂)_n-1CONRR¹ bedeutet, R″ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R, R¹, n und m die oben angegebene Bedeutung haben, vorausgesetzt, daß mindestens entweder Q¹ oder Q² im oxidierten Zustand vorliegt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner hergestellt werden durch Ersetzen einer Abgangsgruppe an einem der Methylen-Substituenten entsprechend der allgemeinen Formel III:

worin n und m die oben angegebene Bedeutung haben, X eine Hydroxy- oder eine Abgangsgruppe und X¹ -NRR¹ oder eine Abgangsgruppe bedeuten, vorausgesetzt X¹ oder X ist eine solche Gruppe. Geeignete Abgangsgruppen sind Halogen (z. B. Brom oder Chor) oder der Tosyl-, Mesyl- oder Azidrest.

Ist X eine Hydroxygruppe, wird die Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem sekundären Amin RR¹NH in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Toluol, Dioxan oder Acetonitril und in einem Temperaturbereich von 20°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt.

Bedeutet X¹ -NRR¹ und ist X eine Abgangsgruppe mit der oben angegebenen Bedeutung oder eine Carboxylatestergruppe, dann kann die Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkalihydroxid umgesetzt werden, und zwar vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Acetonitril oder Dimethylformamid und bei erhöhter Temperatur.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

worin R, R¹, n und m die oben angegebene Bedeutung haben und Q eine Sulfon- oder eine Sulfoxidgruppe darstellt. Reduktionsmittel wie Triphenylphosphin oder Metallhydrid-Derivate wie Lithiumaluminiumhydrid können in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, verwendet werden.

Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I können leicht durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt werden:

worin n und m die oben angegebene Bedeutung haben und X″

darstellt, wobei R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, ausgenommen Wasserstoff, R⁷ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen und R³ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Umsetzung kann leicht in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Triphenylphosphin oder von Metallhydrid-Derivaten wie Lithiumaluminiumhydrid in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R und R¹ Alkylreste bedeuten, können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI durch reduktive Alkylierung (einschließlich einer Leuckart-Reaktion) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

worin m und n die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden, und zwar Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, vorausgesetzt, daß, wenn R⁵ und R⁶ beide Alkyl bedeuten, die Gesamtzahl ihrer Kohlenstoffatome nicht größer als 5 ist. Die Umsetzung kann ausgeführt werden in Gegenwart von Wasserstoff, Adams Katalysatoren, Ameisensäure oder Ameisensäure-Derivaten wie Ammoniumformiat, oder Metallhydrid-Derivaten wie Natriumcyanoborhydrid; vgl. Org. Reactions, 1948, (4), 174 und Org. Reactions, 1949, (5), 301. Die Umsetzung kann in inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. polaren Lösungsmitteln wie Äthanol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und bei einer erhöhten Temperatur erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können bei der Behandlung der drei häufigsten Depressionsarten verwendet werden: neurotischer oder reaktiver Depression mit Angstzuständen, somatischen Beschwerden und Spannungszuständen, psychotischer oder endogener Depression mit emotionaler Verarmung, motorischer Gehemmtheit, Affektschwächung, Schuldgefühlen und geistiger Desorientiertheit und einer Formengruppe, die sowohl Symptome der neurotischen und der psychotischen Depression mit Feindseligkeit und Ängstlichkeit aufweist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden.

Die bevorzugte Dosierung zur parenteralen Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (auf die Base bezogen) liegt bei etwa 0,3 mg/kg bis 75 mg/kg Körpergewicht, wobei die am meisten bevorzugte Dosierung 2 mg/kg bis 35 mg/kg Körpergewicht beträgt.

Für die orale oder rektale Verabreichung liegt die bevorzugte antidepressive Dosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (bezogen auf die Base) bei etwa 0,6 mg/kg bis 150 mg/kg Körpergewicht, während die bevorzugteste Dosierung (bezogen auf die Base) bei etwa 3 mg/kg bis 70 mg/kg Körpergewicht liegt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Säureadditionssalze wird vorzugsweise viermal täglich verabreicht, allerdings wird Art und Menge der Dosierung variieren.

Bei der Behandlung von Depressionen bei Menschen beträgt die bevorzugte Einzeldosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Säureadditionssalze (bezogen auf die Base) bei oraler Verabreichung oder Verabreichung als Suppositorium etwa 15 bis 1500 mg, wobei eine Einzeldosis von etwa 100 bis 500 mg vorgezogen und eine Einzeldosis von etwa 125 bis 360 am meisten bevorzugt wird. Die obigen Dosen sind auf das Gewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihrer Base bezogen, wie jedoch aus dem vorhergehenden zu ersehen ist, wird sie vorzugsweise in Form eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht.

Eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthält, kann in einzelnen Einheiten wie Tabletten, Kapseln, Ampullen oder Suppositorien angeboten werden, von denen jede eine wirksame antidepressive nicht-toxische Menge der Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe enthält.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können als oral einzunehmende Einheiten die Form von Cachets, Tabletten oder Kapseln haben. Zu den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägern für solche Zubereitungen gehören feste Streckmittel wie Laktose, Stärke, feingemahlenes Silikagel, oder nur die Kapselhülle sowie andere für diesen Zweck bekannte Zusätze.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können ferner Suppositorien sein, hergestellt unter Verwendung der üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger wie Kakaobutter. Zu den Zubereitungen für die parenterale Verabreichung gehört als Träger eine Ampulle mit einer sterilen Lösung oder Suspension mit Wasser oder einer anderen pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, oder eine Ampulle mit einem sterilen Pulver zur Auflösung in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit.

Außer den oben genannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungs-, Gleit- und Konservierungsmittel enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, wobei alle Temperaturen in °C angegeben sind (Beispiele 1 und 5: Vorprodukte).

Beispiel 1 a) 2-Carbäthoxy-2′-carboxydiphenylsulfid

120 g 2,2′-Dicarbäthoxydiphenylsulfid wurden einer Lösung von 22 g Kaliumhydroxid in 1 Liter Äthanol zugegeben und bei Zimmertemperatur 4 Tage gerührt. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und filtriert. Nach Konzentration des Filtrats bis zur Trockene wurde das erhaltene Produkt zwischen Äther und 5%iger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das nach Ansäuern erhaltene Gemisch von doppelsauren und halb estersauren Verbindungen wurde mit warmem Benzol verrieben, um die unlösliche zweibasige Säure abzutrennen. Das Produkt wurde durch Zugabe von n-Hexan zu dem Benzolextrakt ausgefällt. Umkristallisation aus Aceton/n-Hexangemisch ergab 2-Carboxy-2′-carbäthoxydiphenylsulfid (43 g; 37%) Fp. 122-123°C.

b) 2-Carbäthoxy-2′-dimethylaminocarbonyldiphenylsulfid

Das durch Umsetzen von 30,2 g 2-Carbäthoxy-2′-carboxydiphenylsulfid mit Thionylchlorid im Überschuß erhaltene 32 g Halbester-Säurechlorid wurde in 150 ml trockenem Dioxan gelöst und einem Überschuß von eiskalter Dimethylaminlösung in trockenem Dioxan zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, angesäuert und filtriert. Der nach Konzentration des Filtrats im Vakuum erhaltene Rückstand wurde in 250 ml Chloroform gelöst und nacheinander mit 10%iger Säure, 5%igem Bicarbonat und Wasser ausgewaschen. Nach Trocknung und nachfolgender Entfernung des Lösungsmittels wurden 32 g (97%) des Amidoesters als orangefarbenes Öl erhalten.

c) und d)

Die folgenden Verbindungen wurden mit dem Verfahren gemäß Beispiel 1b) hergestellt:
2-Carbäthoxy-2′-aminocarbonyldiphenylsulfid, Fp. 126-129°C (80% Ausbeute).
2-Carbäthoxy-2′-methylaminocarbonyldiphenylsulfid, Fp. 92-94°C (96% Ausbeute).

Beispiel 2 2-N,N-Dimethylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Einer Aufschlämmung aus 15,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von 32,9 g 2-Carbäthoxy- 2′-dimethylaminocarbonyldiphenylsulfid in 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde wie üblich durchgeführt und die freie Base als gelbes Öl erhalten. Das Hydrochloridsalz wurde aus Äthanol/Äthergemischen umkristallisiert und ergab 19 g 2-N,N-Dimethylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl; Fp. 162-164°C.

Beispiele 3 und 4

Die folgenden Verbindungen wurden mit den Verfahren der Beispiele 1b) und 2 hergestellt.
(1) 2-Aminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl; Fp. 188-189°C.
(2) 2-N-Methylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl, Fp. 218-220°C.

Beispiel 5 a) 2,2′-Dicarboxydiphenylsulfid

40 g 2-Brombenzoesäure und 32 g 2-Mercaptobenzoesäure wurden in 140 ml Wasser gelöst, das 56 g Kaliumcarbonat enthielt. Nach Auflösung wurden 13 g pulverisiertes Cu zugegeben. Diese homogene Lösung wurde in einen Druckbehälter aus rostfreiem Stahl gegeben und 3 Stunden auf 130-140°C erhitzt. Der Behälter wurde abgekühlt, der Inhalt filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Filtration ergab 52,8 g (97%) 2,2′-Dicarboxydiphenylsulfid; Fp. 225-230°C. (Lit. Fp. 233°C, C. A. 54, 9815d (1960)).

b) 2,2′-Dicarbäthoxydiphenylsulfid

54,8 g (0,20 Mol) 2,2′-Dicarboxydiphenylsulfid wurden mit 100 ml Thionylchlorid im Überschuß bei 60°C behandelt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde dann mit 200 ml Äthylalkohol unter Rückfluß 30 Minuten behandelt. Die äthanolische Lösung wurde einem Liter Eiswasser zugegeben. Der Diester wurde filtriert und getrocknet, was 62 g (90%) ergab; Fp. 56-57°C. (Lit. Fp. 58-59°C, C. A. 54, 9815d (1960)).

c) 2-Carbäthoxy-2′-N-methylpiperazincarbonyldiphenylsulfid

Einer Lösung von 3,6 g 2-Carbäthoxy-2′-chlorcarbonyldiphenylsulfid in 100 ml Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von 11,6 g N-Methylpiperazin in 50 ml Triäthylamin zugegeben. Nach 3stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 250 ml Chloroform aufgenommen. Er wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure, Natriumbicarbonat und Wasser ausgewaschen. Nach Konzentration wurden 13 g (94% Ausbeute) eines orangefarbenen Öls erhalten.

d) 2-Carbäthoxy-2′-pyrrolidinocarbonyldiphenylsulfid

Der gerührten Lösung von 4,8 g Pyrrolidin in 50 ml Triäthylamin wurden bei Zimmertemperatur 20 g 2-Carbäthoxy-2′-chlorcarbonyldiphenylsulfid in 150 ml trockenem Acetonitril zugegeben. Nach 3stündigem Rühren wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 250 ml Chloroform aufgenommen. Er wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure, 5%igem Bicarbonat und Wasser behandelt. Nach Trocknung, Konzentration und Umkristallisation aus Aceton-Hexan wurden 17 g (72% Ausbeute) reines Produkt, Fp. 117-119°C, erhalten.

e) 2-Carbäthoxy-2′-piperidincarbonyldiphenylsulfid

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5d) wurde 2-Carbäthoxy-2′-piperidincarbonyldiphenylsulfid mit einem Schmelzpunkt von 111-113°C und einer Ausbeute von 75% hergestellt.

Beispiel 6 2-N-Methylpiperazinomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Einer Aufschlämmung aus 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur eine Lösung von 12,6 g 2-Carbäthoxy-2′- N-methylpiperazincarbonyldiphenylsulfid in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde wie üblich durchgeführt und ergab 9,2 g (85%) der freien Base als gelbes Öl. Das Hydrochlorid wurde aus 50% wäßrigem Äthanol kristallisiert, was 9 g des Produkts in Form eines Dihydrats ergab; Fp. 243-244°C.

Beispiel 7

Einer Aufschlämmung aus 13,3 Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 25 g 2-Carbäthoxy-2′-pyrrolidinocarbonyldiphenylsulfid in 150 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur zugegeben. Es wurde 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit dem üblichen Verfahren aufgetrennt und 17 g des Hydrochlorides der Base mit einem Schmelzpunkt von 190-192°C wurden erhalten. Die erhaltene Verbindung war 2-Pyrrolidinomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl.

Beispiel 8

2-Piperidinomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl (4), Fp. 172-173°C.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 wurde 2-Piperidinomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid als Hydrochlorid, Fp. 172-173°C, hergestellt.

Beispiel 9 2-N-Neopentylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid

Eine Lösung von 5,1 g Pivaloylchlorid in 50 ml Triäthylamin wurde unter Rühren einer Lösung von 5 g 2-N-Methylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid in 100 ml Acetonitril bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2½ Stunden gerührt und dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 250 ml Chloroform wurden dem Rückstand zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde nacheinander mit 250 ml 10%iger Salzsäure, 250 ml 5%igem Natriumbicarbonat und 250 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, was ein dunkelrotes Öl ergab, das nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 zu 2-N-Neo pentylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid reduziert wurde. Dieses wurde als Hydrochlorid isoliert und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 196-198°C.

Die Verbindungen der folgenden Beispiele 10 bis 17 wurden gemäß den Verfahren der Beispiele 5d) und 7 hergestellt.

Beispiel 10 2-N-Butylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Fp. 138-140°C.

Beispiel 11 2-N-(n-Butyl)-N-methylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Fp. 154-155°C.

Beispiel 12 2-N-Propylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Fp. 156-157°C.

Beispiel 13 2-N-Äthyl-N-methylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Fp. 135-138°C.

Beispiel 14 2-N-Isopropylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Fp. 171-172°C.

Beispiel 15 2-N-Cyclohexylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Fp. 203-205°C.

Beispiel 16 2-N,N-Diäthylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Fp. 148-150°C.

Beispiel 17 2-N-Äthylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl

Fp. 186-187°C.

Formulierungsbeispiele

Tablettenzusammensetzung
150 mg 2-N,N-Dimethylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl
85 mg Laktose
50 mg Maisstärke
10 mg feingemahlenes Silikagel
5 mg Polyvinylpyrrolidon

Herstellung der Tabletten: Laktose, Maisstärke und Salz werden gemischt und mit einem Bindemittel, nämlich Polyvinylpyrrolidon in alkoholischer Lösung, granuliert. Die Granula werden durch ein 16-20er Drahtsieb passiert, an der Luft getrocknet, mit feingemahlenem Silikagel als Gleitmittel versehen und zu Tabletten gepreßt. Nach Wunsch kann dann noch ein Überzug aufgebracht werden.

Kapselzubereitung

150 mg 2-N-Methylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · Hydrochlorid werden mit 125 mg Laktose und 125 mg Maisstärke gemischt. Das Gemisch wird in eine zweiteilige harte Gelatinekapsel gefüllt.

Parenterale Lösung

150 mg 2-N,N-Diäthylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl werden in sterilisiertem Wasser nach USP gelöst, so daß 1 ml erhalten wird. Eine Mehrfachdosenzubereitung kann Bakteriostatika wie z. B. 0,2 bis 0,5 Gew.-% Phenol enthalten.

Suppositorien

150 mg 2-Aminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl werden mit 250 mg erweichter oder geschmolzener Kakaobutter gemischt und durch Abkühlen in Gußformen zu Suppositorien geformt.

Kapseln

200 mg 2-N-Äthylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid · HCl werden in eine zweiteilige harte Gelatinekapsel gegeben.

Anti-Tetrabenazintest

Jeweils sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 130 g wurden in einen Käfig gegeben. Verbindungen der allgemeinen Formel I als Hydrochloridsalz in Salzlösung wurden parenteral injiziert und zwar 30 Minuten vor parenteraler Verabreichung von 20 mg/kg Tetrabenazin. Die Tiere wurden nach der Methode von Sulser und Soroko, Psychopharamacology 8, 191 (1965) bewertet.

Ergebnisse

Die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 3 erwies sich in diesem Test bei leicht verringerter Toxizität den aus den Beispielen 4 und 6 der DE-OS 20 46 512 bekannten Verbindungen als überlegen, wobei aber über eine psychotrope Wirksamkeit der dort lediglich als Antiarrhythmika vorgeschlagenen Stoffe nichts gesagt wird.

Claims

1. Substituierte Diphenylsulfide der allgemeinen Formel I oder ihre Säureadditionssalze, worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, worin R oder R¹ eine Kette (CH₂)_x bilden, wobei x 4 oder 5 bedeutet, oder NRR¹ den Rest worin R² Wasserstoff oder ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder den Rest bedeutet, worin _y 3 oder 4 und R³ Wasserstoff oder ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und n und m gleich oder verschieden sind und jeweils 1, 2 oder 3 bedeuten.

2. 2-N,N-Dimethylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. 2-N-Methylaminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

4. 2-Aminomethyl-2′-hydroxymethyldiphenylsulfid oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei R, R¹, n und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin A oder A¹ eine Mercaptogruppe und das jeweils andere ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Q¹-(CH₂)_mOH oder -(CH₂)_m-1CO₂R″, und Q²-(CH₂)_nNRR¹ oder -(CH₂)_n-1CONRR¹ bedeutet und R″ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß mindestens entweder Q¹ oder Q² eine andere Bedeutung als -(CH₂)_mOH oder -(CH₂)_nNRR¹ hat, reduziert, oder
c) eine abspaltbare Gruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin X eine Hydroxy- oder eine Abgangsgruppe bzw. X¹ -NRR¹ oder eine Abgangsgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur entweder X oder X¹ eine Abgangsgruppe bedeutet, durch eine Hydroxygruppe bzw. eine Gruppe -NRR¹ ersetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin Q eine Sulfon- oder Sulfoxidgruppe darstellt, reduziert, oder
e) wenn R und R¹ beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin bedeutet, wobei R³ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R⁷ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert, oder
f) wenn R und R¹ beide Alkyl bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR⁵R⁶C = 0reduktiv alkyliert, worin R⁴ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß sie gemeinsam nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome besitzen; und daß man anschließend gegebenenfalls das Produkt zur Base oder ein Säureadditionssalz umwandelt.

6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze nach Anspruch 1 in Kombination mit einem verträglichen Trägerstoff.