JP2000500444A - ３−フェニル−１−メチレンジオキシフェニル−インダン−２−カルボン酸誘導体の製造プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は芳香族環縮合シクロペンタン誘導体の改良された製法を提供する。本発明により調製される好ましい化合物は、インダン・カルボキシレートおよびシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体である。本発明により調製される最も好ましい化合物は、（＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒドロキシエト−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩ならびに（＋）（1S,2R,3S）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩である。本発明はまたこれら化合物の調製に有用な新規中間体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ３-フェニル−１−メチレンジオキシフェニル−インダン−２−カルボン酸誘導 体の製造プロセス 発明の分野 本発明は、芳香族環縮合シクロペンタン誘導体の製造のための改良されたプロ セスに関する。好ましくは、本発明は、インダンカルボキシレートおよびシクロ ペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体の製造のための改良されたプロセスに関する。有 利には、本発明は、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ エチ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 およびその医薬上許容される塩、ならびに、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３− （２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン 酸およびその医薬上許容される塩の製造のための改良されたプロセスに関する。 該化合物は、国際特許出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ９４／０４６０３−国際公開番号 ＷＯ９４／２５０１３（１９９４年１１月１０日発行）および米国特許第５，３ ８９，６２０号に、エンドセリンレセプターアンタゴニストとして有用であるも のとして記載されている。また、本発明は、これらの化合物の製造において有用 な新規な中間体に関する。 背景技術 インダンカルボキシレート、特に、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２− （２−ヒドロキシエチ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン −２−カルボン酸および（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメ トキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル） − ５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸の製造方法について は、すでに記載されている。特に、メチル３−（プロプ−１−イルオキシ）ベン ゾイルアセテートからの全体の収率（ラセミ分離工程を含まない）が６％である （＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフ ェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イ ルオキシ）インダン−２−カルボン酸の製造の多段階プロセス、および、メチル ３−（プロプ−１−イルオキシ）ベンゾイルアセテートからの全体の収率（ラセ ミ分離工程を含まない）が２％である（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２− （２−ヒドロキシエチ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン −２−カルボン酸の製造の多段階プロセスが国際公開番号ＷＯ９４／２５０１３ (１９９４年１１月１０日発行)において報告されている。これらの分子の合成は 各々の化合物中の３個のキラル中心の存在のため、複雑である。 シクロペンタノピリジン誘導体の製造方法はすでに記載されている。とくに、 全体の収率が低い、シクロペンタノピリジン誘導体の製造の多段階プロセスが、 米国特許第５，３８９，６２０号に報告されている。 それゆえ、インダンカルボキシレートおよびシクロペンタノピリジン誘導体、 特に、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエチ−１−イ ルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医 薬上許容される塩、ならびに、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボ キシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその 医薬上許容される塩の経済的な製造方法が当該分野において必要とされている。 本発明のプロセスおよび中間体の多数の有利な点が以下の記述により明らかと なるであろう。発明の要約 本発明は、芳香族環縮合シクロペンタン誘導体の製造のための改良されたプロ セスに関する。 また、本発明は、芳香族環縮合シクロペンタン誘導体の製造において有用な新 規中間体に関する。 本発明は、インダンカルボキシレートの製造のための改良されたプロセスに関 する。 また、本発明は、インダンカルボキシレートの製造において有用な新規中間体 に関する。 本発明は、シクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体の製造のための改良されたプ ロセスに関する。 また、本発明は、シクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体の製造において有用な 新規中間体に関する。 本発明は、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエチ− １−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシ フェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸および その医薬上許容される塩（好ましくはエチレンジアミン２：１塩）の製造のため の改良されたプロセスに関する。 また、本発明は、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ エチ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 の製造において有用な新規中間体に関する。 本発明は、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医薬上許容される 塩（好ましくは、二ナトリウム塩）の製造のための改良されたプロセスに関する 。 また、本発明は、（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキ シ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５ −（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸の製造において有用な 新規中間体に関する。 発明の詳説 特に規定しない限り、本明細書における「芳香族環縮合シクロペンタン誘導体」 なる用語は、式（１）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるかまたはＡ、Ｂ、ＣおよびＤの３ 個が炭素原子で１個が窒素原子であり； Ｒ¹は、 （式中、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｆ、ＣＦ₃ またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ である）であり； Ｒ²は、 （式中、Ｒ³およびＲ⁴は、前記と同意義である）であり、 Ｚは水素、ＯＨ、またはＣ_1-5アルコキシ基である］ で示されるラセミ化合物またはそれらの医薬上許容される塩を意味する。 式（１）のラセミ化合物のうち、好ましい化合物は式（１７）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは式（１）における記載と同意義で ある） の化合物またはその医薬上許容される塩である。 本明細書におけるインダンカルボキシレートなる用語は、式（２）： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは式（１）における記載と同意義である） のラセミ化合物またはその医薬上許容される塩を意味する。 式（２）のラセミ化合物のうち、好ましい化合物は式（１８）： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは式（１）における記載と同意義である） の化合物またはその医薬上許容される塩である。 本明細書におけるシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体なる用語は、式（３） ： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子、１個が窒素原子であり、Ｒ¹、 Ｒ²およびＺは式（１）における記載と同意義である） のラセミ化合物またはその医薬上許容される塩を意味する。 式（３）のラセミ化合物のうち、好ましい化合物は式（１９）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子、１個が窒素原子であり、Ｒ¹、 Ｒ²およびＺは式（１）における記載と同意義である） の化合物またはその医薬上許容される塩である。 式（３）の化合物、式（１９）の化合物および式（１）の化合物において、Ａ 、Ｂ、ＣまたはＤの１個が窒素原子であるとき、好ましくはＡが窒素である。 式（１）、（２）、（３）、（１７）、（１８）および（１９）の化合物の医 薬上許容される塩は、当業者に周知の方法によって適切に形成される。 （＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエチ−１−イルオ キシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸および（＋）（１ Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）− １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ） インダン−２−カルボン酸の医薬上許容される塩は、当業者に周知の方法によっ て適切に形成される。 本明細書における「Ｐｒ」は、ｎ−プロピルを意味する。 本明細書における「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。 特に限定しない場合、明細書および請求の範囲において用いる、Ｘｃなる用語 は、キラル助剤を意味する。本明細書における「キラル助剤」なる用語は、分子 のリモート（remote）プロキラルセンターにおいてジアステレオ選択的反応を行 う非ラセミ官能基を意味する。本明細書におけるキラル助剤は、式ＨＸｃ（式中 、Ｘｃは上記と同意義である）の化合物と反応させることで形成する。本発明で 用いるＨＸｃの例には：８-フェニルメントール(D．Cominsら、J．Org．Chem.， vol． 58，4656(1993)中に記載など)、Ｎ−置換ボラン−２，１０−サルタン類（W．Op polzer J．Am．Chem．Soc.，112，2727(1990)中に記載など）、好ましくは、フ ェニルグリシノールまたはバリノールなどのアミノ酸誘導体由来の４-置換また は４，５−置換２−オキサゾリジオン類(D．Evansら、J．Am．Chem．Soc.，109， 6881(1987)およびD．Evansら、Tet．Lett.，28，1123(1990)中に記載など)、お よび、もっとも好ましくは、エフェドリンなどの化合物由来の４−置換または４ ，５−置換２−イミダゾリジオン類（S．E．Drewesら、Chem．Ber.，126，2663( 1993)中に記載など）である。本発明で用いるもっとも好ましい「Ｘｃ」は、優 勢的に光学的に純粋な式： の置換基である。 それゆえ、本発明で用いるキラル助剤のもっとも好ましい形態は、式（ｕ）： の化合物である。 加えて、式（１）、（２）および（３）のラセミ化合物は、本発明で用いるよ うなキラルＸｃ置換基をアルコキシまたはアミノ基などのアキラル基で置換する ことにより、本明細書中に記載するように製造する。 本明細書における「活性化反応」なる用語は、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃また は−ＯＳＯ₂Ｆ置換基の導入に作用する当業者に周知のさまざまな反応および反 応条件を意味する。 本明細書における（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ エチ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 なる用語は、標準的な化学技術用語を用いており、化合物（ｒ）： を意味する。 本発明における（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエ チ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオ キシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸エ チレンジアミン塩（２：１）なる用語は、標準的な化学技術用語を用いており、 化合物（ｓ）： を意味する。 本明細書における（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキ シ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５ −（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸なる用語は、標準的な 化学技術用語を用いており、化合物（ｊ）：を意味する。 本発明における（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ −４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５− （プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸二ナトリウム塩なる用語 は、標準的な化学技術用語を用いており、化合物（ｋ）： を意味する。 本発明の式（１８）のインダンカルボキシレートは、以下のスキームおよび実 施例において概説される方法により式（ａ）： ［式中、Ｒは水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ（好ましくはｎ−ＰｒＯ）または保 護されたオキシ基（ベンジルオキシなど）である］ の化合物から製造される。式（ａ）の化合物は、公知であるか、または、当業者 により容易に利用可能な出発物質から製造できる。 本明細書における「保護されたオキシ基」、「保護されたＯＨ」なる用語は、 「Protective Groups in Organic Synthesis」(Theodora W．Greene，Wiley-Int erscience，1981，New York)に記載されるような当業者におけるいずれの通常の 遮断基をも意味する；ただし、かかる保護されたオキシ基、保護されたＯＨ基は 本発明のプロセスが作用しなくなるような部分を含有しない。本発明の使用にお いて好ましい保護されたオキシ基は、ベンジルオキシである。本発明の使用にお いて好ましい保護されたＯＨは、ベンジルオキシである。 さらに、必要または所望により、Ｒは置換基Ｚに変換できる。ＲからＺへ変換 する反応は、本明細書に開示されまたはクレームされる合成経路の生成物に対し てなされるか、または適宜もしくは好ましくはこれらの合成経路の特定の中間体 に対してなされる。たとえば、ヒドロキシ基は、アルキル化によりＣ_1-5アルコ キシ基に変換できる。保護されたオキシ基は、脱保護され、さらに、置換基Ｚを 形成するように反応させることができる。 本発明は、以下のスキーム１および２に示されるような式（１８）のインダン カルボキシレートの製造のための改良されたプロセスを提供する。 スキーム１ スキーム１は、インダン・カルボン酸塩（Ｒ⁵が−OCH₂CO₂Hである）、好まし くは二ナトリウム塩である、化合物（ｋ）の形成を示すものである。スキーム１ にて用いる場合、Ｒ³およびＲ⁴は式(１)における記載と同じであり、Ｒは式(ａ) における記載と同じであり、Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−OSO₂CF₃または−OSO₂Fである。式 （ｃ）の化合物は、式（ａ）の化合物を、活性化反応にて、好ましくは塩化メチ レン中、臭素で処理し、置換基Ｒ⁷を導入することにより１またはそれ以上の工 程で調製される。式（ｄ）の化合物は、式（ｃ）の化合物を塩化チオニルなどの 酸塩化物と反応させ、この生成物を、第３２頁に定義されている式（ｔ）の化合 物とのグリニャール（Grignard）反応、または実施例１の工程（iii）に記載さ れているフリーデル・クラフト(Friedel-Crafts)反応などの反応にてアシル化剤 として用いることにより調製される。式（ｅ）の化合物は、式（ｄ）の化合物を 、 酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン触媒の存在下でキラル助剤と反 応させることにより調製される。式（ｅ）の化合物を、テトラヒドロフラン中、 適宜置換した臭化３,４−（メチレンジオキシ）フェニルマグネシウム（市販さ れている出発物質より容易に調製できる）および銅複合体、例えば、臭化銅（Ｉ ）−ジメチルスルフィド複合体（ウィスコンシン州、ミルウォーキーにあるAldr ich Chemical Co.より市販されている）と反応させ、つづいて結晶化させて、優 勢的に純粋なジアステレオマーとして式（ｆ）の化合物を得る。式（ｆ）の化合 物をナトリウムメトキシド／メタノールで処理し、式（ｇ）の化合物を得る。式 （ｈ）の化合物は、メタノール中の式（ｇ）の化合物を酸無水物と反応させるこ とにより調製される。式（ｉ）の化合物は、式（ｈ）の化合物を炭素上パラジウ ムを介して水素添加することにより調製される。式（ｉ）の化合物を、アセトン ／メタノール中、ブロモ酢酸メチルおよび炭酸カリウムと反応させ、つづいて水 酸化リチウム・一水和物を用いてケン化／エピマー化に付して酸後処理すること により、式（６）の対応する二酸（好ましくは、本明細書で用いる化合物（ｊ） ）を得る。式（６）の化合物を水酸化ナトリウムと反応させて式（４）の化合物 （好ましくは、本明細書で用いる化合物（ｋ））を得る。加えて、式（ｉ）の化 合物を、トルエン中、エチレンカルボネート／炭酸カリウムと９０−１１５℃で 反応させ、つづいて水酸化リチウムを用いてケン化／エピマー化し、酸後処理に 付すことも式（７）の化合物の好ましい製法である。前記したスキームにて置換 基−OCH₂Phが保護ＯＨとして機能しており、もう一つ別の保護ＯＨ基をその代わ りに利用することができ、または適当な環境下で保護されていないＯＨを利用で きることも当業者にとって明らかである。スキーム２ スキーム２は、インダン・カルボン酸塩（Ｒ⁵は−OCH₂CH₂OHである）、好まし くはエチレンジアミン塩（２：１）である、化合物（ｓ）の形成を示す。スキー ム２にて用いる場合、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同じであり、Ｒは 式（ａ）における記載と同じであり、Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−OSO₂CF₃または−OSO₂Fで ある。スキーム１の式（ｃ）の化合物の酸塩化物を、アシル化反応、好ましくは グリニャール反応にて、３３頁の記載に従って調製した式（ｖ）の化合物と反応 させ、式（１）の化合物を得る。式（ｍ）の化合物は、式（１）の化合物を、酢 酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン触媒の存在下でキラル助剤と反応 させることにより調製される。式（ｍ）の化合物を、テトラヒドロフラン中、適 宜置換した臭化３,４−(メチレンジオキシ)フェニルマグネシウム(市販されてい る出発物質より容易に調製できる)および銅複合体、好ましくはCuCl、CuBr、CuC Nなどの銅（Ｉ）塩または最も好ましくは臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複 合体(ウィスコンシン州、ミルウォーキーにあるAldrich Chemical Co．より市販 されている)と反応させ、優勢的に純粋なジアステレオマーとして式(ｎ)の化合 物を得る。式（ｎ）の化合物をナトリウムメトキシド／メタノールで処理し、式 （ｏ）の化合物を得る。式（ｐ）の化合物は、メタノール中の式（ｏ）の化合物 を酸無水物と反応させることにより調製される。式（ｑ）の化合物は、式(ｐ)の 化合物を炭素上パラジウムを介して水素添加することにより調製される。式（ｑ ）の化合物を、水酸化リチウム・一水和物と反応させ、つづいて酸後処理に付す ことにより、式（７）の酸（好ましくは、本明細書で用いる化合物（ｒ））を得 る。式（７）の化合物をエチレンジアミンと反応させて式（８）の化合物（好ま しくは、本明細書で用いる化合物（ｓ））を得る。前記したスキームにて置換基 −OCH₂Phが保護ＯＨとして機能しており、もう一つ別の保護ＯＨ基をその代わり に利用することができ、または適当な環境下で保護されていないＯＨを利用でき ることも当業者にとって明らかである。 式（１）、（２）および（３）のラセミ化合物は、スキーム（１）および（２ ）におよび実施例に概説する方法に従って、式（ａ）の化合物の代わりに式（９ ）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、またはＡ、Ｂ、ＣおよびＤの ３個は炭素原子であり、他の１個は窒素原子であり、 ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ（好ましくはｎ−PrO）または保護オキシ基、 例えば、ベンジルオキシを意味する］ で示される化合物を用い、キラル助剤のＸ_c置換基の代わりにアルコキシまたは アミノ基などのアキラル基を用いることによって調製される。 式（９）の化合物は公知であるか、または当業者が容易に利用可能な出発物質 より調製できる。 かくして、アキラル基をスキーム１および２のキラル助剤のＸ_c置換基の代わ りに用いて、式（２）の化合物および式（２）の化合物の調製に有用な中間体を 調製する。式（９）の化合物は、スキーム１および２において、キラル助剤のキ ラルＸｃ置換基に代わってアキラル基を用いることにより利用され、式（１）の 化合物および式（１）の化合物を調製するのに有用な中間体を調製する。式（９ ）の化合物（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３つは炭素原子であり、１個は窒素原子であ る）は、スキーム１および２において、キラル助剤のキラルＸｃ置換基に代わっ てアキラル基を用いることにより利用され、式（３）の化合物および式（３）の 化合物を調製するのに有用な中間体を調製する。 本発明の式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を、スキーム１お よび２ならびに実施例において概説される方法に従い、式（９）の化合物（式中 、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子である）から調製 する。式（９）の化合物のうちで好ましいものは、窒素が存在する場合、Ａが窒 素である化合物である。 本発明の式（１７）の芳香族環縮合シクロペンタン誘導体をスキーム１および ２ならびに実施例において概説される方法に従い、式（９）の化合物（式中、Ａ 、 Ｂ、ＣおよびＤが炭素原子であるか、または、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素 原子であり１個が窒素原子である）から調製する。式（９）の化合物のうちで好 ましいものは、窒素が存在する場合、Ａが窒素である化合物である。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）および化 合物（ｓ）を合成するにおいて、式（ｃ）： （式中、Ｒは式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁷はＢｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の新規な中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）お よび化合物（ｓ）を合成するにおいて、式： （式中、Ｒは式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁷はＢｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の新規な中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）を 合成するにおいて、式（ｄ）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨであり、Ｒ⁷はＢｒ 、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の新規な中間体が調製される 。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）を 合成するにおいて、式（ｅ）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｘｃは上記と同 意義であり、Ｒは式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護 されたＯＨである）の新規な中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）を 合成するにおいて、式（ｆ）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な 中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）を 合成するにおいて、式（ｇ）：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な 中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）を 合成するにおいて、式（ｈ）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な 中間体が調製される。 また、式（２）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）を合 成するにおいて、式（２７）：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な ラセミ中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｋ）お よび化合物（ｓ）を合成するにおいて、式（ｉ）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義である）の新規な中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｓ）を 合成するにおいて、式（１）：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨであり、Ｒ⁷は、Ｂ ｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の新規な中間体が調製され る。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｓ）を 合成するにおいて、式（ｍ）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な 中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｓ）を 合成するにおいて、式（ｎ）：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な 中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｓ）を 合成するにおいて、式（ｏ）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な 中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｓ）を 合成するにおいて、式（ｐ）：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な 中間体が調製される。 また、式（２）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｓ）を合 成するにおいて、式（２８）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な ラセミ中間体が調製される。 また、式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは、化合物（ｓ）を 合成するにおいて、式（ｑ）：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）に おける記載と同意義である）の新規な中間体が調製される。 式(１)の芳香族環縮合シクロペンタン誘導体を合成するにおいて、式(１０)： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるかまたはＡ、Ｂ、ＣおよびＤの３ 個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒは式（ａ）における記載と同意義 である）の新規な中間体が調製される。 式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて、式（ １０）（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であ り、Ｒは式（ａ）における記載と同意義である）の中間体が調製される。 また、式（１）の芳香族環縮合シクロペンタン誘導体を合成するにおいて、式 （１１）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるかまたはＡ、Ｂ、ＣおよびＤの３ 個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒは式（ａ）における記載と同意義 であり、Ｒ⁷はＢｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の新規な中 間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（１１）（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原 子であり、Ｒは式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁷はＢｒ、Ｉ、−ＯＳ Ｏ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の中間体が調製される。 また、式（１）の芳香族環縮合シクロペンタン誘導体を合成するにおいて、式 ： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるかまたはＡ、Ｂ、ＣおよびＤの３ 個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒは式（ａ）における記載と同意義 であり、Ｒ⁷はＢｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の新規な中 間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ は式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁷はＢｒ、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃また は−ＯＳＯ₂Ｆである前述の中間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（１２）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨであり、Ｒ⁷はＢｒ、Ｉ、− ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の中間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（１３）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｘ ｃは上記と同意義であり、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり 、Ｒは式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨ である）の新規な中間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（１４）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｘ ｃは上記と同意義であり、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり 、Ｒは式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨ である）の新規な中間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、 式（１５）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な中間体が調 製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（１６）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な中間体が調 製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、 式（２９）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規なラセミ中間 体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（２０）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義である）の新規な中間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（２１）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨであり、Ｒ⁷はＢｒ、Ｉ、−Ｏ ＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆである）の、新規な中間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（２２）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｘ ｃは前記と同意義であり、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり 、Ｒは式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨ である）の新規な中間体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（２３）：（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｘ ｃは前記と同意義であり、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり 、Ｒは式（ａ）における記載と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨ である）の新規な中間体が製造される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（２４）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な中間体が調 製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（２５）：（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規な中間体が調 製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（３０）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨである）の新規なラセミ中間 体が調製される。 また、式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を合成するにおいて 、式（２６）：（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子であり１個が窒素原子であり、Ｒ³ およびＲ⁴は式（１）における記載と同意義であり、Ｒは式（ａ）における記載 と同意義である）の新規なラセミ中間体が調製される。 本発明の化合物を合成するにおいて、優勢的に光学的に純粋な化合物： の新規な中間体が調製される。 本発明の化合物を合成するにおいて、優勢的に光学的に純粋な化合物： の新規な中間体が調製される。 本明細書において用いられるすべての出発物質および試薬は、公知であり、容 易に入手可能であるか、公知の容易に入手可能な試薬から簡便に調製できる。 たとえば、式（ｔ）の化合物は、以下の工程に従って調製される（以下に用い るＲ³およびＲ⁴は、式（１）における記載と同意義である）： ａ）de Paulisら(J．Med．Chem.，28，1236(1985))に記載されるような方法によ り調製される適宜置換された２-ブロモ−５−メトキシフェノールをベンジルブ ロマイドおよび炭酸カリウムと反応させ、化合物： を形成し、 ｂ）工程ａ）の生成物をテトラヒドロフラン中マグネシウムと反応させ、化合物 ： を形成する。 たとえば、式（ｖ）の化合物は、以下の工程に従って調製される： ｃ）上記の工程ａ）からの適宜置換された２−ブロモ−５−メトキシフェノール をトルエン中、エチレンカーボネートおよび炭酸カリウムと反応させ、化合物： を形成させ、 ｄ）工程ｃ）の生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムおよび ベンジルクロライドと反応させ、化合物： を形成させ、 ｅ）工程ｄ）の生成物をテトラヒドロフラン中マグネシウムと反応させ、化合物 ： を形成させる。 たとえば、もっとも好ましい化合物（ｕ）を以下の工程にしたがって調製する ： ｅ）商業的に利用可能な（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン塩酸塩を尿素と 反応させ、加熱し、化合物： を形成させ、 ｆ）工程ｅ）の生成物を塩基の存在下アクロイルクロライドと反応させ、化合物 （ｕ）を形成させる。好ましくは、工程ｅ）の生成物は、３−クロロプロピルク ロライドおよび塩基の存在下反応させ、優勢的に光学的に純粋な化合物（ｕ）： を形成させる。 さらに工夫することなく、当業者においては、前述の記載を用い、本発明を最 大限にまで利用することができるものと考えられる。それゆえ、以下の実施例は 、単に例を示すのみであり、本発明の範囲を限定するものではない。実施例 実施例１−スキーム１に対応 （＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸二ナトリウム塩 （ｉ） １２Ｌ三口フラスコに1.1Lの水中の、500ｇ(3.62mol)の３−ヒドロキシ安息香 酸、４Ｌのアセトニトリル、および、435ｇ(10.88mol)の水酸化ナトリウムを充 填した。得られた混合物を４０分にわたり６０℃に加熱した。反応温度を６５− ７０℃に保ちながら、滴下漏斗を介して、６０分にわたり、ｎ−ジプロピルスルフ ェート（2.5eq）を添加した。６時間後、６５−７０℃で３０分にわたり、1.0L Ｈ₂Ｏ中の水酸化ナトリウムの２番目の部分を添加した。６５−７０℃で、さら に1.0Ｌ後、アセトニトリルをその元の容積の１／２にまで蒸発させた。１．０ Ｌの水を添加し、８５０ｍｌの濃ＨＣｌを用いて、ｐＨを３．０に合わせた。７ Ｌの酢酸エチルを添加し、混合物を外界温度で３０分間攪拌した。このとき、反 応混合物を２２Ｌの分液漏斗に移し、１Ｌの水を添加し、無機粒子を溶解させた 。有機層を分離し、有機物を水（２×４Ｌ）および塩水（１×４Ｌ）で洗浄した 。溶媒を６００−７００ｍＬのみが残るように除去した。７００ｍＬのヘキサン を添加し、溶液を３時間０−５℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、２７４ｇ （１．５２ｍｏｌ）を得た。２５４ｇ（１．４１ｍｏｌ）の２つの収量を得、上 記の化合物の全収率は８１％であった；融点６９−７１℃。 （ｉｉ） ２２Ｌの三口フラスコに、１．０３７ｋｇ（５．７０ｍｏｌ）の工程（ｉ）の 化合物、１４．２Ｌのメチレンクロライドおよび５７９ｇの酢酸ナトリウムを充 填した。この攪拌溶液に、温度を３４℃以下に保ちながら、臭素をゆっくりと添 加した。臭素（１．１５ｅｑ）を暗赤みがかった茶色の臭素色が残存するまで添 加した。ＨＰＬＣによるモニタリングで、出発物質が＜１．５％であると示され たとき、反応は完全であると考えた。溶媒を、反応物容積が〜３．０Ｌになるま で除去した。４Ｌの酢酸エチルを添加し、反応物容積を２．５−３Ｌに減じた。 ６Ｌの酢酸エチルを添加し、３００ｍＬの５０％濃ＨＣｌ（ｖ／ｖ）を用いて、 ｐＨを〜２に合わせた。２Ｌの水を添加し、有機層を分離した。水層を水（１× ４Ｌ）および塩水（１×３Ｌ）で洗浄した。溶液を２Ｌにまで減じると、白色の スラリーが得られた。８００ｍＬのヘキサンを添加し、フラスコを攪拌しながら ３時間０−５℃に冷却した。固体を濾過して収集し、上記化合物を得た（１１７ １．８ｇ、４．５ｍｏl）。全量５．２３ｍｏｌの２つの収量が得られた（１８ ９．８ｇ、０．７３ｍｏｌ）、９１％収率；融点１００−１０２℃ （iii） ３Ｌの三口フラスコに、１Ｋｇ（３．８６ｍｏｌ）の工程（ｉｉ）の化合物を 充填し、塩化チオニル（１１４．７、７００ｍＬ、９．２６ｍｏｌ、２．４９ｅ ｑ）をすべて一度で加えた。混合は吸熱的であり、反応温度は１２℃にまで下が る。スラリーを５および３／４時間またはＨＰＬＣにより出発物質が検出されな くなるまで２０−３０℃に加熱する。反応混合物を外界温度に冷却し、１Ｌのト ルエンを添加する。反応混合物を真空蒸留により約７００ｍＬにまで濃縮し、さ らに５００ｍＬのトルエンを添加した。真空蒸留を２５０ｍＬのトルエンが回収 されるまで続けた。 １２Ｌの三口フラスコに、上記の溶液（推定３．８６ｍｏｌ）および１，３− ジメトキシベンゼン（５３３ｇ、３．８６ｍｏｌ）を充填した。溶液を１０℃に 冷却し、窒素雰囲気下においた。ボロントリクロライド（キシレン中１ｍ溶液、 ４．２Ｌ、４．２ｍｏｌ、１．０８８ｅｑ）を温度が１６℃を超えない速度で添 加した。添加を４時間にわたり行い、反応は添加終了後、９１％終了している。 反応混合物をさらに１時間攪拌し、氷浴で１０℃に冷却し、温度を１５℃以下に 保ちながら、３Ｌの水で注意深くクエンチする。ついで、反応スラリーを５０℃ に加熱し、すべての固体を溶解し、分液漏斗に移し、有機相を分離し、２×２Ｌ のＨ₂Ｏ、１Ｌの５０％塩水で洗浄する。有機可溶物を真空下濃縮し、ヘキサン でチェースし、粗固体を得、これを２８００ｍＬの１９０標準強度のＥｔＯＨか ら再結晶する。１２０２．８ｇの標記化合物の４−メトキシ−２−ヒドロキシ前 駆体が得られる（８５％、ＨＰＬＣ純度、９７．０％ by area） ３Ｌの三口フラスコに１．５Ｌのアセトニトリル、上記の４−メトキシ−２− ヒドロキシ前駆体（２７７．４ｇ、０．７６ｍｏｌ）および２１４．４ｇ（１． ５５ｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃を添加した。室温で窒素下ベンジルブロマイド（１３２ ．６ｇ、０．７６ｍｏｌ）を添加した。反応物を２−４時間加熱して還流し（８ ０−８１℃）、ＨＰＬＣにより出発物質の消失を測定した。ついで、反応混合物 を５０℃に冷却し、濾過し、無機物を除去した。溶媒を真空下除去し、標記化合 物を白色固体として得た；３４７．０ｇ（０．７６２ｍｏｌ）；融点４６−５１ ℃；収率１００％ （ｉｖ） １２Ｌの三口フラスコに、６００．０ｇ（１．３１６ｍｏｌ）の工程(iii)の 化合物、３１２ｇの化合物(ｕ)（この実施例で用いる化合物（ｕ）の製造は、明 細書第３５頁および実施例４において記載される。）、７．４ｇのパラジウムア セテート（０．０３３ｍｏｌ）、２０．２ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン（０ ．０６６ｍｏｌ）、３．３ＬのＤＭＦおよび１０７．９ｇ（１．３１６ｍｏｌ） の酢酸ナトリウムを添加した。反応混合物を窒素で脱気し、ついで、１３５−１ ４０℃に加熱した。反応をＨＰＬＣにより出発物質の消失をモニターした。反応 混合物を１１５℃に冷却し、２Ｌの水および２Ｌのトルエンを注意深く添加した 。溶液を窒素下７時間攪拌した。反応溶液を４０−４５℃に加温しＨ₂Ｏ（３． ３Ｌ）およびトルエン（３．３Ｌ）を５０℃で添加し、ついで、１２Ｌ分液漏斗 に移した。有機層を分離し、水層を水(２×３．３L)で洗浄した。有機層を濃縮 し、湿潤固体を得た。この物質を３．２Ｌの１９０エタノールに溶解した。この 溶液を０−５℃に冷却した。沈殿した固体を濾過して回収し、５８６ｇ（０．９ ５ｍｏｌ、７２％）の標記化合物を得た。 （ｖ） ２５０ｍＬの三口フラスコに５ｍＬのＴＨＦ／ジメチルスルフィド（３／１比 ｖ／ｖ）中の臭化銅−ジメチルスルフィド複合体（３１９ｇ、０．１９ｍｏｌ） を充填した。懸濁液を−３５℃に冷却し、グリニャード（０．０４ｍｏｌ）をこ の温度で添加した。暗茶色の懸濁液を−５℃に加温し、２−３分攪拌し、ついで −３５℃に冷却した。全攪拌時間が３５分となった後、ＴＨＦ（３３ｍＬ）に溶 解した工程（ｉｖ）からの化合物（１０．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を３０分に わたり添加した。反応物を−３５℃で２時間、−１０℃で１時間攪拌した。水性 アンモニウムアセテート（１００ｍＬの飽和溶液）を０℃で添加し、懸濁液を外 界温度で３０分攪拌した。有機層を分離し、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで 抽出した（３×１００ｍＬ）。合した有機相を青色が残存しなくなるまで、水酸 化アンモニウム（２５％溶液）で洗浄した。溶媒を減圧下除去し、ついで、５０ ｍＬのトルエンを添加し、また、減圧下除去した。残った油を５０ｍＬのＩＰＡ に溶解し、１５０ｍＬのヘキサンを添加した。溶液を１８時間攪拌し、このとき 、懸濁液が得られた。１５０ｍＬのヘキサンをさらに添加し、フラスコを０℃に 冷却し、３０分攪拌し、ついで濾過した。固体生成物を真空下乾燥させ、上記の 化合物を優勢的に単一のジアステレオマーとして得た；融点１６４−１６６℃； ９．７２ｇ（０．０１３ｍｏｌ、８１％収率）。 （ｖｉ） ２．０Ｌの三口丸底フラスコに、１．５Ｌのトルエンおよび８０．０ｇ（０． １０８ｍｏｌ）の工程（ｖ）の化合物を充填した。溶液を加熱し、〜７００ｍＬ の溶液が残るまで還流した。ついで、溶液を窒素下室温に冷却した。ナトリウム メトキシド（３．０ｅｑ、２５％溶液）を１０分にわたり、ゆっくりと添加した 。溶液をＨＰＬＣにより残存する出発物質が＜１．０％となるまで攪拌した。反 応混合物を−２０℃に冷却し、ついで、２００ｍＬのメタノールで希釈した。こ の溶液に、反応温度を−１０℃に保ちながら、１５分にわたり、４．５ｅｑのア セチルクロライド（純粋）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌 した。ついで、これをはげしく攪拌しながら、２００ｍＬのＴＢＭＥおよび５０ ０ｍＬの水で希釈した。有機層を除去し（ｐＨ＝１）、２０％エタノールで洗浄 し（３×６００ｍＬ）、キラル助剤を除去し、上記化合物を優勢的に単一のエナ ンチオマーとして得た。 （ｖｉｉ） 工程（vi）の化合物の酢酸エチル溶液（１５０ｍｌ）（３０ｇ；０.０５３モ ル）をメタノール（１００ｍｌ）で希釈した。この溶液に炭素上水酸化パラジウ ム(４.０ｇ)を、つづいて濃塩酸（０.５ｍｌ）をｐＨ２−３にまで加えた。還元 容器を７５ｐｓｉに加圧し、〜１.５時間またはHPLCが出発物質の消滅を示すま で保持した。反応物を濾過し、濃縮し、優勢的に単一のエナンチオマーとして１ ８ｇ（収率７０％）の上記化合物を得た。 （viii） 空気駆動攪拌機および窒素流入口／流出口を備えた５リットルの三つ口丸底フ ラスコに、２１２.０ｇ（９８.４％wt／wt、４３７.８ミリモル）の工程（vii） の化合物、２１２０ｍｌのアセトンおよび２１２ｍｌのメタノールを充填した。 得られたスラリー／溶液を、常圧下で約１０分間ガス抜きした。真空を解除し、 フラスコに窒素を流した後、３０２.５ｇ（２.１９モル）の炭酸カリウムを、つ づいて８７.１ｇ（５４６.６ミリモル）のブロモ酢酸メチルを一度に加えた。反 応の進行をHPLCでモニターしながら、得られたスラリーを、窒素雰囲気下、外界 温度で攪拌した。すべての出発物質が標記化合物に変わった時に、反応は終了し たと見なした。スラリーを酸化アルミニウム（３００ｇ）を介して濾過し、アセ トン（１２５０ｍｌ）でリンスした。得られた濾液を減圧下で約５００ｍｌの体 積にまで濃縮した。その濃縮物を２０００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル(TBM E)で希釈し、ついで２ｘ１０００ｍｌ部の５％水性クエン酸、つづいて１０００ ｍｌの飽和水性ブラインで洗浄し、TBME中溶液として、１７２０ｇの（＋）−（ 1S,2S,3S）−５−プロポキシ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３ −（２−カルボメトキシ）メトキシ−４−メトキシフェニル）インダン−２−カ ルボン酸メチル（上記化合物に対するシスアルキル化ジエステル中間体）を得た 。HPLCによる分析で、１５.６％ｗｔ／ｗｔ、９８.５％PARであった。分析用試 料は、濃縮物をヘキサンおよびTBMEの混合液から結晶化させることで得ることが できた。¹ H NMR（CDCl₃）δ７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．７３− ６．８８（ｍ，５Ｈ）、６．４９（ｑ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、５．９ ４（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ）、４．６８−４．７４（ｍ，３Ｈ）、４ ．０２（ｔ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７５ （ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１． ０（ｔ，３Ｈ）ppm。 （＋）−(1S,2S,3S)−５−プロポキシ−１−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−３−（２−カルボメトキシ）メトキシ−４−メトキシフェニル）インダ ン−２−カルボン酸メチルの（＋）−（1S,2R,3S）−５−プロポキシ−１−（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（２−カルボメトキシ）メトキシ−４ −メトキシフェニル）インダン−２−カルボン酸へのケン化／エピマー化は、TB ME溶液を濃縮し、２−プロパノールおよび水で希釈し、その後、過剰な５０％水 酸化ナトリウム水溶液（２５当量）で処理することにより行った。ケン化／エピ マー 化が完了したと思われたならば、その混合物を６N水性塩酸で酸性化した。その 後、抽出後処理を行い、TBME中溶液として標記化合物のジ酸中間体を得た。該ジ 酸を水酸化ナトリウムで処理し、優勢的に単一のエナンチオマーとして標記化合 物を得た。 実施例２−スキーム２に対応 （＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒドロキシエト−１−イルオキシ）−４ −メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・エチレンジアミン塩（２： １） （ｉ）標記化合物を、実施例１、工程（ｉ）ないし（vii）に従い、工程（iii） にて１−ブロモ−４−メトキシ−２−（２−ベンジルオキシ）エトキシベンゼン の代わりに１，３−ジメトキシベンゼンを用い、工程（iii）のフリーデル−ク ラフツ条件の代わりにグリニャール反応を利用して、スキーム２に記載の、化合 物（ｑ）のモノエステルを調製することで製造した。モノエステルをTHF中、水 酸化リチウムでケン化／エピマー化し、前記した化合物（ｒ）の遊離酸を得た。 化合物（ｒ）をエチレンジアミンで処理し、標記化合物を得た。 実施例３−スキーム１に対応 （＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒドロキシエト−１−イルオキシ）−４ −メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・エチレンジアミン塩（２： １） （ｉ）５００ｍLのフラスコに、１５０ｍLのトルエンを、つづいてエチレンカー ボネート（２９．４ｇ、９８％、３２７ミリモル）および１５．９ｇ（９７．４ ％、３２．６ミリモル）の（1S,2S,3S）−１−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−３−（４−メトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−５−プロポキシイン ダン−２−カルボン酸メチル（実施例１の工程（vii）にて調製した式（ｉ）の 化合物） を加えた。外界温度で中程度で攪拌しながら、炭酸カリウム（２３．１ｇ、９８ ％、１６３．８ミリモル）を加えた。窒素雰囲気下、中程度で攪拌しながら、フ ラスコの中身を約１１２℃に加熱した。１１２℃でまたはその付近で約３時間経 過した後、反応物を２０分間にわたって２５−３０℃に冷却し、ＤＩ水（１２０ mL）を加えた。混合物を攪拌し、ついで水層を分離した。有機相を、減圧下でガ ムにまで濃縮し、ついでメタノール（５０ｍL）およびテトラヒドロフラン（８ ０ｍL）で希釈した。ついで、水（５０ｍL）に溶かした水酸化リチウム・一水和 物（４．５ｇ、４７７．８ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を約１５分間 にわたって加熱還流(内部温度６２−６５℃)し、反応の進行をHPLCでモニターし ながら、還流温度に維持した。HPLC分析により中間体が検出されない場合、反応 は終了したと考えられた。還流温度で約６０分間経過した後、反応は完了したと みなし、フラスコの中身を外界温度にまで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮し た。得られた溶液に、トルエン（１５０ｍL）、水（１５０ｍL）を加え、つづい てクエン酸（１５ｇ）を添加して、その混合物を約１５分間攪拌した。底部にあ る水層をドレインし、有機層をブライン水溶液（１００ｍL）で洗浄した。有機 層を該フラスコよりドレインし、ついで真空下で濃縮し、泡沫体として標記化合 物の遊離酸（１６．２ｇ）を得た。 HPLC wt／wtアッセイは８８．８％の修正収率で９０・５％純度を示した。 分析用試料は、２−プロパノールより再結晶することにより得ることができた 。融点１２５−１２７℃。 （ii）（＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒドロキシエト−１−イルオキ シ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸（８６８．８ｇ，＠ １１．２％ wt／wt、１９２．５ミリモル）のトルエン溶液を、減圧下で約２０ ０ｍLの容量に濃縮した。蒸留を停止し、２−プロパノール（５００mL）を該濃 縮物に加えた。有機溶液を減圧下で再び約２００ｍLの容量にまで濃縮した。蒸 留を停止し、２−プロパノール（５００ｍL）を該濃縮物に加えた。得られた２ −プロパノール中溶液を外界温度で約１５分間攪拌して均一な混合物を得、つい で１００ ０ｍLの２−プロパノールを添加して希釈した。得られた溶液を、窒素を穏やか に流しながら、約６０℃で１５−２０分間にわたって加熱した。加熱を止め、エ チレンジアミン（１１．６ｇ、９９・５＋％、１９２．５ミリモル）を添加した 。反応混合物を４時間にわたって３０−３５℃に冷却した。該溶液を５７℃に冷 却すると、標記化合物の沈殿が生じた。得られたスラリーを外界温度で約１２時 間攪拌し、ついで０℃にさらに３時間冷却し、濾過により標記化合物を単離した 。生成物を３回の２−プロパノール（３００mL）、つづいてヘキサン（６００mL ）で洗浄し、０−５℃に冷却した。生成物を、真空下、２０−２５℃で約１６時 間にわたって乾燥し、標記化合物（９１．６ｇ、８７％）を得た。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₄ＮＯ₈として、計算値（％）：Ｃ，６７．１５；Ｈ，６．３ ９；Ｎ，２．６１；測定値（％）：Ｃ，６７．２；Ｈ，６．４８；Ｎ，２．６７ ． 実施例４−キラル助剤 ｉ） 三つ口の１２リットルの丸底フラスコに、５リットルのトルエンおよびエフェ ドリン・塩酸塩（１．６２５ｍｇ、８．０６モル）を加えた。該溶液を窒素で連 続的にパージしながら、フラスコを機械攪拌と共に１１０℃に加熱した。トルエ ンを蒸留冷却器を用いて留去し、溶液を１６４−１７０℃に３時間加熱した。HPL Cは大部分の生成物が消失したことを示した。そこで４リットルの水を添加し、 反応混合物を１２０℃に冷却した。混合物を攪拌し、室温に冷却して濾過した。 白色固体生成物を２リットルのアセトニトリルに溶かし、乾固近くまで濃縮した 。その時点で固体生成物の大部分が溶液より結晶化した。フラスコを冷蔵庫中で 一夜、０℃で貯蔵した。固体を濾過し、１５％アセトニトリル／水（１リットル ） で洗浄し、真空下、６０℃で２４時間乾燥させた。前記した優勢的に光学的に純 粋な化合物を白色固体として得た：６６４．８ｇ（収率４３．４％）；融点１７ ７−１７９℃。 ii） ５リットルの三つ口フラスコに、３００ｇ（１．５４モル）の工程ｉ）の化合 物、３−クロロプロピオニルクロリド（２００mL）および３リットルのアセトニ トリルを加えた。溶液を７５℃で８時間加熱し、ついで室温に冷却した。炭酸カ リウム（４３５ｇ、３．１５モル、２当量）を加え、懸濁液を再び７５℃に７時 間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却して濾過した。溶媒を真空下で除 去し、６８０ｍLのｎ−プロパノールを添加し、溶媒を０℃に冷却し、そこに１ 時間保持した。前記した優勢的に光学的に純粋な化合物を濾過により単離し、ヘ キサン（１５０mL）で洗浄し、乾燥させた：３２６ｇ（収率８５％）；融点１４ ９．５−１５１．０℃。 本発明の好ましい具体例を上記に示すが、本発明は該明細書に開示されている 教示そのものに限定されるものではなく、添付する請求の範囲内となるすべての 修飾する権利も保持するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 317/54 Ｃ０７Ｄ 317/54 405/04 ２２１ 405/04 ２２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベイン，ニール・ハワード アメリカ合衆国19066ペンシルベニア州 メリオン、エッジヒル・ロード216番 (72)発明者 クラーク，ウィリアム・モロー アメリカ合衆国19103−5556ペンシルベニ ア州 フィラデルフィア、ローカスト・ス トリート2429番、アパートメント307 (72)発明者 コワルスキー，コンラッド・ジョン アメリカ合衆国19301ペンシルベニア州 パオリ、ジェニングズ・ウェイ1724番 (72)発明者 マクガイア，マイケル・アンソニー アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 ノーリスタウン、ステイブル・ロード129 番 (72)発明者 ミルズ，ロバート・ジョン アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 ノーリスタウン、リッテンハウス・ブール バード441番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、またはＡ、Ｂ、ＣおよびＤの うち３つは炭素原子であり、他の１つは窒素原子であり； Ｒ¹は、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｆ、ＣＦ₃ま たはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを意味する） であり； Ｒ²は、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） であり； ＺはＨ、ＯＨまたはＣ_1-5アルコキシを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩のラセミ混合物の製法であって 、 （１）式（１０）：（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは前記と同意義であり；ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アル キルまたは保護されたオキシ基を意味する） で示される化合物を、活性化反応において処理し、式（１１）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＲは前記と同意義であり、Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−ＯＳ Ｏ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） で示される化合物を形成し； （２）工程（１）の生成物を、酸塩化物と反応させ、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＲおよびＲ⁷は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ；および式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨ であり、Ｒ⁸はＭgＢrまたはＨを意味する） で示される化合物と反応させて、式（１２）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義であり、Ｒ⁷は Ｂr、Ｉ、‐ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） を形成させ； （３）工程（２）の生成物を、触媒の存在下、式： （式中、Ｘｃはアキラル基を意味する） で示される化合物と反応させ、式（１３）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは前記と同意義である ） で示される化合物を形成させ； （４）工程（３）の生成物を、銅複合体と共に、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物で処理し、式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは前記と同意義である ） で示される化合物を形成させ； （５）工程（４）の生成物を、メタノール中、ナトリウムメトキシドと反応さ せ、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （６）工程（５）の生成物を、酸性条件下、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （７）工程（６）の生成物を、パラジウム上で水素添加し、式（２９）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （８）工程（７）の生成物を、アセトン／メタノール中、ブロモ酢酸メチル、 炭酸カリウムと反応させ、つづいて水酸化リチウム・一水和物でケン化し、酸後 処理して、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （９）工程（８）の生成物を、水酸化ナトリウムと反応させて最終生成物、式 ：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させる ことからなる方法。 ２．式（１）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、またはＡ、Ｂ、ＣおよびＤの うち３つは炭素原子であり、他の１つは窒素原子であり； Ｒ¹は、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｆ、ＣＦ₃ま たはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを意味する） であり； Ｒ²は、式：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） であり； ＺはＨ、ＯＨまたはＣ_1-5アルコキシを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩のラセミ混合物の製法であって 、 （１）式（１１）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは前記と同意義であり；ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アル キルまたは保護されたオキシ基であり；Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃または− ＯＳＯ₂Ｆを意味する） で示される化合物を、酸塩化物と反応させ、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＲおよびＲ⁷は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ；および式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨ であり、Ｒ⁸はＭgＢrを意味する） で示される化合物と反応させて、式（２１）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義であり、Ｒ⁷は Ｂr、Ｉ、‐ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） を形成させ； （２）工程（１）の生成物を、触媒の存在下、式： （式中、Ｘｃはアキラル基を意味する） で示される化合物と反応させ、式（２２）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは前記と同意義である ） で示される化合物を形成させ； （３）工程（２）の生成物を、銅複合体と共に、式：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物で処理し、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは前記と同意義である ） で示される化合物を形成させ； （４）工程（３）の生成物を、メタノール中、ナトリウムメトキシドと反応さ せ、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （５）工程（４）の生成物を、酸性条件下、式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （６）工程（５）の生成物を、パラジウム上で水素添加し、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （７）工程（６）の生成物を水酸化リチウム・一水和物で処理し、ケン化およ びエピマー化を行い、つづいて酸後処理して、式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （８）工程（７）の生成物をエチレンジアミンと反応させて最終生成物、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させる ことからなる方法。 ３．式（１１）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＲおよびＲ⁷は請求項１の記載と同意義である） で示される化合物。 ４．式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＲおよびＲ⁷は請求項１の記載と同意義である） で示される化合物。 ５．式（１２）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１の記載と同意 義である） で示される化合物。 ６．式（１３）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは請求項１の記載と同 意義である） で示される化合物。 ７．式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは請求項１の記載と同 意義である） で示される化合物。 ８．式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項１の記載と同意義で ある） で示される化合物。 ９．式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項１の記載と同意義で ある） で示される化合物。 １０．式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１の記載と同意義である） で示される化合物。 １１．式（２１）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は請求項１の記載と同意 義である） で示される化合物。 １２．式（２２）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは請求項１の記載と同 意義である） で示される化合物。 １３．式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは請求項１の記載と同 意義である） で示される化合物。 １４．式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項１の記載と同意義で ある） で示される化合物。 １５．式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項１の記載と同意義で ある） で示される化合物。 １６．式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項１の記載と同意義で ある） で示される化合物。 １７．構造式（ｋ）： で示される化合物の製法であって、 （１）式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を、活性化反応にて、式：（式中、ＲおよびＲ⁷は請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （２）工程（１）の生成物を酸塩化物と反応させて、式： （式中、ＲおよびＲ⁷は請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （３）工程（２）の生成物を、アシル化反応において、式： （式中、Ｒ⁸はＭgＢrであり、Ｒ⁶はベンジルであるか、またはＲ⁸はＨであり、 Ｒ⁶はＯＭeを意味する） で示される化合物と反応させて、式： （式中、ＲおよびＲ⁷は請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （４）工程（３）の生成物を、パラジウム触媒の存在下で、式： （式中、Ｘｃは、式： を意味する） の化合物と反応させ、式： （式中、Ｒは請求項1の記載と同意義であり、Ｘｃは前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （５）工程（４）の生成物を、臭化３,４−（メチレンジオキシ）フェニルマ グネシウムおよび銅複合体と反応させて、式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （６）工程（５）の生成物を、メタノール中、ナトリウムメトキシドと反応さ せて、式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （７）工程（６）の生成物を、酸性条件下で処理して、式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （８）工程（７）の生成物を、炭素上パラジウムを介して水素添加し、式：（式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （９）工程（８）の生成物を、アセトン／メタノール中、ブロモ酢酸メチル、 炭酸カリウムと反応させ、つづいて水酸化リチウム・一水和物でケン化し、酸後 処理に付して、式： で示される化合物を形成させ； （１０）工程（９）の生成物を水酸化ナトリウムで処理し、最終生成物である 、式：の化合物を形成させる ことからなる請求項１記載の方法。 １８．構造式（ｓ）： で示される化合物の製法であって、 （１）式： （式中、ＲおよびＲ⁷は請求項１７の記載と同意義である） で示される化合物を、式：の化合物と反応させて、式： の化合物を形成させ； （２）工程（１）の生成物を、パラジウム触媒の存在下で、式： （式中、Ｘｃは、式： を意味する） の化合物と反応させ、式： （式中、Ｒは請求項1の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （３）工程（２）の生成物を、臭化３,４−（メチレンジオキシ）フェニルマ グネシウムおよび銅複合体と反応させて、式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （４）工程（３）の生成物を、メタノール中、ナトリウムメトキシドと反応さ せて、式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （５）工程（４）の生成物を、酸性条件下で処理して、式：（式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （６）工程（５）の生成物を、炭素上パラジウムを介して水素添加し、式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義である） で示される化合物を形成させ； （７）工程（６）の生成物を、水酸化リチウム・一水和物で処理し、つづいて 酸後処理に付して、式：で示される化合物を形成させ； （８）工程（７）の生成物をエチレンジアミンで処理し、最終生成物である、 式： の化合物を形成させる ことからなる請求項２記載の方法。 １９．式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義であり、Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たは−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） で示される請求項３記載の化合物。 ２０．式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義であり、Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たは−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） で示される請求項４記載の化合物。 ２１．式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義であり、Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たは−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） で示される請求項５記載の化合物。 ２２．式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義であり、Ｘｃは請求項１７の記載と同意義 である） で示される請求項６記載の化合物。 ２３．優勢的に単一のジアステレオマーとして示されている、構造式：で示される請求項７記載の化合物。 ２４．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、構造式： で示される請求項８記載の化合物。 ２５．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、構造式： で示される請求項９記載の化合物。 ２６．式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義であり、Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たは−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） で示される請求項１１記載の化合物。 ２７．式： （式中、Ｒは請求項１の記載と同意義であり、Ｘｃは請求項１７の記載と同意義 である） で示される請求項１２記載の化合物。 ２８．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、構造式： で示される請求項１３記載の化合物。 ２９．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、構造式： で示される請求項１４記載の化合物。 ３０．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、構造式： で示される請求項１５記載の化合物。 ３１．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、構造式：で示される請求項１６記載の化合物。 ３２．式（１９）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であり、他の１つは窒素原子 であり； Ｒ¹は、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｆ、ＣＦ₃ま たはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを意味する） であり； Ｒ²は、式：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） であり； ＺはＨ、ＯＨまたはＣ_1-5アルコキシを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、 （１）式（１０）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは前記と同意義であり；ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アル キルまたは保護されたオキシ基を意味する） で示される化合物を、活性化反応において処理し、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＲは前記と同意義であり、Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−ＯＳ Ｏ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） で示される化合物を形成させ； （２）工程（１）の生成物を、酸塩化物と反応させ、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＲおよびＲ⁷は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ；および式（ｔ）： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨ であり、Ｒ⁸はＭgＢrまたはＨを意味する） で示される化合物と反応させて、式（１２）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義であり、Ｒ⁷は Ｂr、Ｉ、‐ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） を形成させ； （３）工程（２）の生成物を、パラジウム触媒の存在下、式： （式中、Ｘｃは、式： を意味する） で示される化合物と反応させ、式（１３）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは前記と同意義である ） で示される化合物を形成させ； （４）工程（３）の生成物を、銅複合体と共に、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物で処理し、式（１４）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは前記と同意義である ） で示される化合物を形成させ； （５）工程（４）の生成物を、メタノール中、ナトリウムメトキシドと反応さ せ、式（１５）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （６）工程（５）の生成物を、酸性条件下で処理して、式（１６）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （７）工程（６）の生成物を、パラジウム上で水素添加し、式（２０）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （８）工程（７）の生成物を、アセトン／メタノール中、ブロモ酢酸メチル、 炭酸カリウムと反応させ、つづいて水酸化リチウム・一水和物でケン化し、酸後 処理して、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （９）工程（８）の生成物を、水酸化ナトリウムと反応させて最終生成物の、 優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させる ことからなる請求項1記載の方法。 ３３．式（１９）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であり、他の１つは窒素原子 であり； Ｒ¹は、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｆ、ＣＦ₃ま たはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを意味する） であり； Ｒ²は、式：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） であり； ＺはＨ、ＯＨまたはＣ_1-5アルコキシを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、 （１）式（１１）： （式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは前記と同意義であり；ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アル キルまたは保護されたオキシ基であり；Ｒ⁷はＢr、Ｉ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃または− ＯＳＯ₂Ｆを意味する） で示される化合物を、酸塩化物と反応させ、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＲおよびＲ⁷は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ；および式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義であり、Ｒ⁶はＯＨまたは保護されたＯＨ であり、Ｒ⁸はＭgＢrを意味する） で示される化合物と反応させて、式（２１）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義であり、Ｒ⁷は Ｂr、Ｉ、‐ＯＳＯ₂ＣＦ₃または−ＯＳＯ₂Ｆを意味する） を形成させ； （２）工程（１）の生成物を、触媒の存在下、式： （式中、Ｘｃは、式： を意味する） で示される化合物と反応させ、式（２２）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは前記と同意義である ） で示される化合物を形成させ； （３）工程（２）の生成物を、銅複合体と共に、式： （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物で処理し、式（２３）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは前記と同意義である ） で示される化合物を形成させ； （４）工程（３）の生成物を、メタノール中、ナトリウムメトキシドと反応さ せ、式（２４）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （５）工程（４）の生成物を、酸性条件下で処理して、式（２５）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （６）工程（５）の生成物を、パラジウム上で水素添加し、式（２６）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （７）工程（６）の生成物を水酸化リチウム・一水和物で処理し、ケン化およ びエピマー化に付し、つづいて酸後処理して、式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させ； （８）工程（７）の生成物を、エチレンジアミンと反応させて最終生成物の、 優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同意義である） で示される化合物を形成させる ことからなる請求項２記載の方法。 ３４．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式（１４）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは請求項３２の記載と 同意義である） で示される請求項７記載の化合物。 ３５．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式（１５）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項３２の記載と同意義 である） で示される請求項８記載の化合物。 ３６．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式（１６）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項３２の記載と同意義 である） で示される請求項９記載の化合物。 ３７．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項３２の記載と同意義である ） で示される化合物。 ３８．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式（２３）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸｃは請求項３２の記載と 同意義である） で示される請求項１３記載の化合物。 ３９．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式（２４）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項３２の記載と同意義 である） で示される請求項１４記載の化合物。 ４０．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式（２５）：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項３２の記載と同意義 である） で示される請求項１５記載の化合物。 ４１．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式（２６）： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁶は請求項３２の記載と同意義 である） で示される請求項１６記載の化合物。 ４２．式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１の記載と同意義である） で示される化合物。 ４３．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、構造式： で示される化合物。 ４４．構造式： の化合物の製法であって、 構造式： の化合物を、塩化３−クロロプロピオニルおよび塩基と反応させることからなる 方法。 ４５．優勢的に単一のエナンチオマーとして示されている、式：（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項３３の記載と同意義である ） で示される化合物の製法であって、式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項３３の記載と同意義である ） で示される化合物を、エチレンカーボネートおよび塩基、好ましくは炭酸カリウ ムと、９０−１１５℃で反応させ、つづいて水酸化リチウム・一水和物で処理し 、遊離酸を形成させ、つづいてエチレンジアミンを添加する ことからなる方法。 ４６．請求項１に従って製造される化合物。