JPH05194501A

JPH05194501A - 抗炎症剤及び抗変性剤として有用な置換アゼチジノン類の製法

Info

Publication number: JPH05194501A
Application number: JP4247507A
Authority: JP
Inventors: Guy R Humphrey; ギユイ・アール・ハンプレイ; Ann M Madar; アン・マリー・マダー; Andrew S Thompson; アンドリユウ・エス・トンプソン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-09-20
Filing date: 1992-09-17
Publication date: 1993-08-03
Also published as: CA2078360A1; EP0533265A1; US5149838A

Abstract

(57)【要約】【目的】有効なエラスターゼ阻害剤で従って抗炎症剤
及び抗変性剤として有用な置換アゼチジノン類を、所望
の絶対立体化学配置を高い比率で保持しながら高収率で
得る新規製法の提供。【構成】ベンゾフラニルカルボキサルデヒドを合成
し、絶対立体化学配置を調節しながらベンジリックアミ
ン官能基を導入し、アゼチジノン骨格を準備してこれを
ベンゾフラニルアミン部分とカップリングする。アリル
エステルを不均一パラジウム触媒でデアリル化すること
により、式【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症剤及び抗変性剤
として有用な置換アゼチジノン類の新規製法に関する。
より具体的には、本発明はかかる化合物類の絶対立体化
学の優れた制御を実現する新規製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記の一般式：

【０００３】

【化１９】

【０００４】で表される置換アゼチジノン類は、抗炎症
剤及び抗変性剤として有用であることが知られている。
これらのヒト白血球エラスターゼ媒介症状の治療におけ
る性能並びにそれらの合成法は、1989年10月19日付欧州
特許出願第0 337 549 号（特開平2-6471号）に示されて
おり、その開示を参照して本明細書に組み入れる。

【０００５】公知例として、次のようなものがある。Te
trahedron Letters, 1977 (1977)には、アゾジカルボン
酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの中性条件下での
処理の際の、アルコールと対象分子の酸性部分との間で
起こる分子間脱水反応、即ちミツノブ反応を開示してい
る。Tetrahedron Letters, vol.30(13) 1657-60 (1989)
は、キラル触媒の使用を示している。Chem. Ber. vol.1
17, 2988-2997 (1984); Bull. Chem. Soc. Jpn., vol.5
6, 2762 (1983); 及びOrg. Syn. Coll. Vol. 5, 251
は、パーキン反応を経由してのベンゾフラン合成を開示
している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来例に比
べ重大な前進をなすものである。例えば、本出願人らは
富電子ベンジリックアルコールとのミツノブアジド転位
において、絶対立体化学の驚くべく優れた制御を達成し
た。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明では、式II：

【０００８】

【化２０】

【０００９】の化合物、中でも式Ｉ：

【００１０】

【化２１】

【００１１】の化合物の立体特異的合成法が開示され
る。

【００１２】本法は、ベンゾフラニルカルボキサルデヒ
ドの合成；絶対立体化学を調節しながらのベンジリック
アミン官能基の導入；アゼチジノン部分の合成及びそれ
とベンゾフラニルアミン部分のカップリング；不均一パ
ラジウム触媒によるデアリル化から成る。これらの化合
物は、有効なエラスターゼ阻害剤であり、それ故に抗炎
症剤及び抗変性剤として有用である。

【００１３】本発明の製法の第一の態様は、式Ｉ：

【００１４】

【化２２】

【００１５】を有する化合物の製法であって、 a)化合物Ｃ：

【００１６】

【化２３】

【００１７】の塩酸塩を、芳香族溶媒、酢酸Ｃ₁−Ｃ₆
アルキル又はエーテルから選ばれた溶媒中でホスゲンと
反応させ、化合物Ｄ：

【００１８】

【化２４】

【００１９】を得る段階、及びb)化合物Ｄを非プロトン
性溶媒中で化合物Ｅ：

【００２０】

【化２５】

【００２１】と反応させ、脱保護の後に式Ｉ：

【００２２】

【化２６】

【００２３】の化合物を得る段階を含むような製法であ
る。

【００２４】a)段階につき具体化の目的からいうと、芳
香族溶媒は非限定的にベンゼン、トルエン及びキシレン
を含み、好ましいものはトルエンである。同様に酢酸Ｃ
₁−Ｃ₆アルキルとしては、非限定的に酢酸エチルを意
図する。同じく具体化の目的からいうと、エーテル性溶
媒には、非限定的にジエチルエーテル、ジn-ブチル-及
びジイソペンチルエーテル、アニソール等のエーテル
類、テトラヒドロピラン、4-メチル-1,3- ジオキサン、
ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルメチル- 及び
エチルエーテル、フラン、テトラヒドロフラン及び2-エ
トキシテトラヒドロフランを含む。反応完結のために
は、塩酸塩のホスゲンに対するモル比は約1:1 以上で、
好ましくは約1:3 である。反応は50〜125 ℃、好ましく
は80〜100 ℃で実施することができる。約１〜２時間
で、反応はほぼ完結に至る。

【００２５】b)段階につき具体化の目的からいうと、非
プロトン性溶媒は非限定的にN,N-ジメチルホルムアミド
（DMF ）等のN,N-ジＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミ
ド、或いはトルエン、テトラヒドロフラン（THF ）及び
ジクロルメタンを含む。DMFが好ましい。化合物Ｄの化
合物Ｅに対するモル比は、ほぼ1:1 であるべきである。
約0.5 〜２時間で、反応はほぼ完結に至る。反応は、-2
0 〜+80 ℃で実施することができる。

【００２６】アルキル基の脱保護の手法は当業者に知ら
れている。Protective Groups In Organic Synthesis,
T. Greene, 1981 参照。出願人の知見したところによれ
ば、均一系及び不均一系触媒脱保護がよい。よく知られ
ているように、均一系脱保護は酢酸又はアミン存在下に
おいてPd(PPh₃）₄を用いて達成し得る。PalladiumRea
gents In Organic Synthesis, R.F. Heck, 423-433 (19
85)参照。本出願人は、不均一系触媒が驚くほど優れて
いることを知見した。例えば、均一系触媒では反応が完
結しない恐れがあり、パラジウム供給源は不安定で高価
な資源であり、容器にパラジウム沈着が起こる。

【００２７】これに対して、容易に入手可能なPd（Ｃ）
を使用する不均一系反応では、反応は完結し、容器への
パラジウム残渣沈着もない。不均一系でのデアリル化は
例が少なく、本例ではベンゾフラン部分に還元性オレフ
ィン結合が含まれている。

【００２８】具体化の目的からいうと、不均一系触媒は
非限定的に炭素又はアルミナ等の不活性担体に担持され
たパラジウム、白金又はロジウム等の金属を、水素ガ
ス、蟻酸又は蟻酸アンモニウム等の水素供給体の存在下
に使用するものを含むと定義する。Chem. Rev., 1985,
85, 129-170 参照。

【００２９】本方法の第一の態様の一クラスでは、
ａ′) アルコール化合物Ｂ：

【００３０】

【化２７】

【００３１】のアミン化合物Ｃ：

【００３２】

【化２８】

【００３３】へのミツノブ変換段階をさらに含む。

【００３４】具体化の目的からいうと、ミツノブ変換段
階とは化合物Ｂの水酸基にフタルイミド又はアジドを導
入するものと定義され、この部分が後に化合物Ｃのアミ
ンになる。この経路は、図式IIに要約されている。

【００３５】

【化２９】

【００３６】化合物Ｂのアジドに対するモル比はほぼ1:
1 である。化合物Ｂのアゾジカルボン酸ジエチルに対す
るモル比はほぼ1:2 である。反応は-25 〜+25 ℃におい
て実施され、実質的に完結するまで続けられる。

【００３７】ジフェニルホスホリルアジドをアジド源と
するミツノブ反応の研究では、標準試薬付加過程に多く
の制限のあることがわかった。よって、これらの制限に
見合う二段法が検討された。第一の段階では、トリフェ
ニルホスフィンが化合物Ｂ、DEAD及びアジド試薬の混合
物に添加された。容器内でのイミノホスホラン生成と加
水分解の後、アミンＣが単離され、そのエナンチオ過剰
度（ee）がHPLC又はメチルカーバメートのガスクロによ
り定量された。THF 中では、収率範囲は40〜50％でその
eeは56〜76％であった。トルエン中では、収率はやや低
く（24％）そのeeは84％であった。

【００３８】第二の段階では、THF 中でミツノブ試薬
（DEAD及びトリフェニルホスフィン）を予め調製し、生
じたスラリーにアジド化試薬を添加し、次いでゆっくり
とアルコールＢを加える。不飽和副生物の量及び単離ア
ミンＣのeeは、添加速度に著しく影響される。

【００３９】製品のアミンＣをシリカゲルクロマトグラ
フィーで単離すると、ee 88 ％のものが71％の収率で得
られた。同じ反応条件で単離操作を酸／塩基抽出にする
と、アミンＣの収率は40〜50％となった（eeは 88 ％で
同じ）。

【００４０】第一の態様のこのクラスには、アルデヒド
化合物Ａ：

【００４１】

【化３０】

【００４２】と前記と同義の芳香族溶媒中でのジＣ₁−
Ｃ₆アルキル亜鉛との反応によるのキラル触媒付加によ
り、アルコール化合物Ｂ：

【００４３】

【化３１】

【００４４】を得る段階をさらに含む製法がある。

【００４５】この反応のためのジＣ₁−Ｃ₆アルキル亜
鉛は、非限定的に市販のジn-プロピル亜鉛を含むものと
される。

【００４６】アルデヒドのジＣ₁−Ｃ₆アルキル亜鉛に
対するモル比は、約1:1 又はそれ以下とすべきである。
反応は、-25 〜25℃で実施される。

【００４７】不斉ジプロピル亜鉛付加文献には、アルデヒドへのジアルキル亜鉛付加によるキ
ラル二級アルコール生成の速度を上げる、多くのキラル
触媒が例示されている。トランスジアミノシクロヘキサ
ン誘導体に基づく触媒系は、ヨシオカ（T. L., 1989 ）
によって記載されている。我々はこの方法を改良するこ
とにより、予期せざる程の利点のあることを知見した：
特に、触媒負荷を0.05モル％にまで減じても、優れたエ
ナンチオ選択性（ee 98 ％）がある。

【００４８】本発明の第二の態様には、改良パーキン反
応による化合物Ｘ：

【００４９】

【化３２】

【００５０】の製法であって、該改良が酸Ｙ：

【００５１】

【化３３】

【００５２】の調製溶液に対し、無水酢酸をコントロー
ルしつつ添加することから成る製法がある。

【００５３】本出願人は、無水酢酸を少量ずつ長期間か
けて加えたときには、化合物Ｘの収率が85％と劇的にま
で増加するという、予期しない事実を知見した。全試薬
を添加して指定時間加熱することを要する従来法で得ら
れた40％と対比のこと。６時間かけて滴下すると、特に
よいことが示された。無水酢酸の使用に代わるものとし
ては、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム及び無水
プロピオン酸を含む。さらに、無水酢酸（２〜４部）を
酢酸（５部）中の酸Ｙ（１部）及び酢酸ナトリウム（２
部）に極度に遅く添加すると、ブロモフラン収率が高い
（80〜85％）。唯一の副生物は、5-ブロモ-2- ベンゾフ
ランカルボン酸である。純製品のヘキサンへの抽出は、
簡単で魅力的である。

【００５４】第二の態様の一クラスでは、5-ブロモサリ
チルアルデヒドＺ：

【００５５】

【化３４】

【００５６】をブロモ酢酸とエーテル溶媒中で塩基存在
下にアルキル化して、式Ｙ：

【００５７】

【化３５】

【００５８】を得る段階をさらに含む。

【００５９】具体化の目的からいうと、塩基は非限定的
にナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属水
酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを含む。

【００６０】反応は20〜100 ℃で実施でき、実質的に完
結するまで続けられる。化合物Ｚのブロモ酢酸に対する
モル比は、約1:1 で、好ましくは酸をやや過剰にする。
化合物Ｚの塩基に対するモル比は、約1:2 である。

【００６１】本発明の第三の態様では、以下に示す反応
中間体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがある。

【００６２】

【化３６】

【００６３】化合物Ｉ

【００６４】

【化３７】

【００６５】製造の全体図式は、図式１に示されてい
る。

【００６６】

【化３８】

【００６７】

【化３９】

【００６８】

【化４０】

【００６９】

【化４１】

【００７０】

【化４２】

【００７１】

【化４３】

【００７２】

【実施例】本発明の方法並びに中間体を以下実施例によ
りさらに説明するが、これらをもって特許請求の範囲に
定義される本発明を制限するものと解してはならない。

【００７３】実施例１ 4-((3,3-ジエチル-4- オキソ-2- アゼチジニル) オキ
シ) ベンゼン酢酸アリルの合成ステップＡ 4-ヒドロキシフェニル酢酸ベンジルの合成

【００７４】

【化４４】

【００７５】量モルＭＷ 4-ヒドロキシフェニル酢酸 2.0 kg 13.16 152 炭酸リチウム 1.07 kg 14.46 74 臭化ベンジル（d=1.438 g/ml） 1.88 L 15.81 171 ＤＭＦ（KF, 25μg/ml） 8 L 2N 塩酸 10 L 20 飽和重曹水 6 L 酢酸エチル 10 L トルエン 18 L ヘキサン 12 L 4-ヒドロキシフェニル酢酸（2.0 kg）をＤＭＦ（8 L ）
に溶かし、炭酸リチウム（1.07 kg ）を一度に添加し次
いで臭化ベンジル（1.88 L）を加えて混合物を100 ℃に
１時間熱し、３時間熟成した。混合物を85℃に冷やし、
50 L容器に移して2N 塩酸（10 L）で停止した。

【００７６】混合物を酢酸エチル（2 x 5 L ）で抽出し
た。有機抽出液を合わせ、飽和重曹水（6 L ）及び脱イ
オン水（3 x 6.5 L ）で洗った。脱イオン水で洗うたび
にエマルジョンになるので、トルエン（約1.5 L ）でこ
れを破壊した。

【００７７】溶媒を減圧除去して生じたオフホワイト固
体を、トルエン（4 L ）中で60℃に熱して溶かす。溶媒
1 L を減圧除去した後、温度は45℃に低下し析出が始ま
った。トルエン（4 L ）で稀釈（温度は40℃に低下）し
た。ヘキサン（8 L ）を加え、スラリーを25℃に冷やし
て18時間撹拌した。10℃に冷却して瀘過し、瀘上物を冷
1:1 ヘキサン／トルエン（2 x 3 L ）で洗い風乾した。
生じたオフホワイト固体を真空オーブンで窒素放出の下
に20時間50℃で乾燥すると、2.37 kg のオフホワイト固
体（個別収率76％）が得られた。

【００７８】ステップＢ 1-(2- エチルプロピオニルオ
キシ)-2-エチル-1- ブテンの合成

【００７９】

【化４５】

【００８０】量モルＭＷ無水物（d=0.927 ） 4.34 L 18.8 214 アルデヒド（d=0.814 ） 2.28 L 18.55 100 4-ジメチルアミノピリジン 210 g 1.72 122 トリエチルアミン（d=0.726 ） 2.62 L 18.8 101 脱イオン水 5 L ヘキサン 2.5 L 酢酸エチル 1.3 L 2N 塩酸 3 L 6.0 飽和重曹水 6 L 窒素導入口及び上部からの撹拌機を付した22 Lフラスコ
に、無水2-エチル酪酸（4.34 L）、2-エチルブチラルデ
ヒド（2.28 L）、トリエチルアミン（2.62 L）及び4-ジ
メチルアミノピリジン（210 g ）を仕込んだ。混合物を
約1.5 時間かけて120 ℃にまで暖めた。混合物の温度を
８時間かけて140 ℃に調整した。次いで混合物を140 ℃
で10時間撹拌した。次に混合物を90℃に冷やした。脱イ
オン水（2 L ）を加えて、混合物を１時間還流加熱（95
〜96℃）した。混合物を+25 ℃に冷やした。

【００８１】混合物を22 Lの抽出器に注ぎ、これに脱イ
オン水（2 L ）及び3:1 ヘキサン／酢酸エチル（3 L ）
を加えた。混合物を撹拌し、水層を除いた。有機層を冷
2N塩酸（3 L ）及び飽和重曹水（3 x 2 L ）で順次洗浄
した。有機層を減圧で濃縮し、酢酸エチル（500 ml）で
洗い流した。黄色油状物3.7 kgが得られた。製品を単蒸
溜（沸点80℃／1 mm）で精製し、3.3 kgの透明無色油状
物（89％収率）を得た。

【００８２】ステップＣ 4-(2- エチルプロピオニルオ
キシ)-3,3-ジエチルアゼチジン-2- オンの合成

【００８３】

【化４６】

【００８４】量モルＭＷビニルエステル 3.3 kg 16.7 198 クロルスルホニルイソシアネート（d=1.626 ） 2.1 L 24.2 141 トルエン 6.5 L 固体重炭酸ナトリウム 13 kg 155 84 固体亜硫酸ナトリウム 7.5 kg 59.5 １２
６酢酸エチル２０Ｌセライト 1.8 kg 水 70 L 塩水 8 L ビニルエステルを窒素導入口及び上部からの撹拌機を付
した22 L容器に仕込んだ。+5℃のこのビニルエステル
に、クロルスルホニルイソシアネート（2.1 L ）を１時
間かけて加えた。混合物を+8℃で窒素下に撹拌した。45
時間後、反応物を０℃に冷やし、トルエン（5 L ）で稀
釈した。脱イオン水（60 L）、氷（20 L）、固体重炭酸
ナトリウム（13 kg ）及び固体亜硫酸ナトリウム（7.5
kg）を入れた250 L の開口容器に、混合物を移送した。
混合物を４時間20℃で撹拌し、セライト（1.8 kg）を通
じて瀘過しセライトを酢酸エチル（7 L ）ですすいだ。
瀘液を集め、有機層を除いた。水層を酢酸エチル（12
L）で抽出した。有機物を集め、塩水（8 L ）で洗って
減圧濃縮した。トルエン（2 L ）を加え溶液を減圧濃縮
すると、淡黄色油状物4.57 kg （純分収率3.153 kg; 78
% ）が得られた。

【００８５】ステップＤ 4-((3,3-ジエチル-4- オキソ
-2- アゼチジニル) オキシ) ベンゼン酢酸ベンジルの合
成

【００８６】

【化４７】

【００８７】量モルＭＷフェノール（未精製） 2.6 kg 10.74 242 β−ラクタム（純度69％、純分3.15 kg ） 4.57 kg 13.08 241 破砕炭酸カリウム 4.5 kg 32.6 ＤＭＦ 24 L 水 2.8 L + 10 L 酢酸エチル 38 L 2N 塩酸 30 L 60 飽和重曹水 25 L 塩水 10 L フェノール（2.6 kg）をＤＭＦ（20 L）に溶かす。水
（2.8 L ）及び破砕炭酸カリウム（4.5 kg）を次に加え
る。混合物を+35 ℃に冷やし、ＤＭＦ（4 L ）中の溶液
としたβ−ラクタム（3.15 kg ）を加える。温度は+31
℃に低下し、混合物を30〜31℃で窒素下に１時間撹拌す
る。反応物を１時間かけて+18 ℃に冷やし、次に2N 塩
酸（15 L）及び酢酸エチル（15 L）で停止する。混合物
を250 L の抽出器に移し、反応容器は2N 塩酸（15 L）
及び酢酸エチル（15 L）ですすぐ。これも抽出器に移
す。

【００８８】有機層を分け、水層（pH = 8.2）を酢酸エ
チル（18 L）で抽出する。有機抽出物を集め、飽和重曹
水（13 L）、脱イオン水（10 L）及び塩水（10 L）で洗
う。溶媒を減圧除去すると、5.4 kgの黄褐色油状物が得
られた。

【００８９】ステップＥ 4-((3,3-ジエチル-4- オキソ
-2- アゼチジニル) オキシ) ベンゼン酢酸の合成

【００９０】

【化４８】

【００９１】量モルＭＷベンジルエステル（未精製、純分3.8 kg） 5.4 kg 10.35 365 エタノール（punctilious ） 24 L シクロヘキサン 7 L 5% Pd／Ｃ 403 g Solka floc（瀘材） 1.2 kg 10% 炭酸カリウム 9 L 酢酸エチル 25 L 6N 塩酸 1.7 L 脱イオン水 5 L メタノール 0.7 L ベンジルエステルをエタノール（20 L）及びシクロヘキ
サン（7 L ）中に溶かし、Pd／Ｃ（403 g ）及びエタノ
ール（4 L ）を加える。反応物を30分還流温度（70℃）
に熱する。２時間かけて反応物を+30 ℃に冷やし、次い
でSolka floc（1.2 kg）を通じて瀘過する。瀘上物及び
フラスコを酢酸エチル（8 L ）で洗う。瀘液を減圧濃縮
すると、淡黄色油状物が得られた。この粗酸を酢酸エチ
ル（８Ｌ）中に溶かし、１０％炭酸カリウム（8 L
）に分配する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（5
L ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を合わせ、10% 炭
酸カリウム（1 L ）で洗う。炭酸カリウム洗液を合わ
せ、pH = 1.6に6N 塩酸（計1.7 L ）で調整した。酸性
化した水層を酢酸エチル（2 x 5 L ）で抽出し、酢酸エ
チル抽出液を合わせ脱イオン水（4 L ）で洗う。

【００９２】有機層を減圧濃縮し、酢酸エチル（2 L ）
で稀釈して再濃縮する。淡黄色油状物3.1 kgが得られ
た。

【００９３】ステップＦ (+)4-((3,3- ジエチル-4- オ
キソ-2- アゼチジニル) オキシ) ベンゼン酢酸の分割

【００９４】

【化４９】

【００９５】量モルＭＷ酸 253 g 0.91 277 R(+)- α- メチルベンジルアミン（d=0.940 ） 117.7 ml 0.91 122 S(-)- α- メチルベンジルアミン 87.6 ml 0.67 酢酸エチル 5.2 L 2N 塩酸 1.05 L 塩水 0.35 L ラセミ酸（253 g ）を酢酸エチル（1.27 L）に溶かし、
R(+)- α- メチルベンジルアミン（117.7 ml）で処理す
る。溶液に純（ＲＲ）塩を種晶する。得られた混合物を
+23 ℃で18時間撹拌し、１時間０〜５℃に冷やす。混合
物を瀘過し、冷酢酸エチル（2 x 150 ml）で洗い乾燥す
る。塩124 g が得られた。この塩を次に60℃で酢酸エチ
ル（1.2 L ）に１時間スラリー化する。混合物を1.5 時
間０℃に冷やし、瀘過し、酢酸エチル（2 x 150 ml）で
洗って40℃で減圧乾燥すると、91gの（ＲＲ）塩が得ら
れた。瀘液を全て集め、2N 塩酸（3 x 350 ml）で洗
う。有機層を粘稠な油状物となるまで減圧濃縮する。こ
の油状物を酢酸エチル（935ml）に溶かし、上記と同様
にS(-)- α- メチルベンジルアミン（ 87.6 ml）で処理
し、（ＳＳ）塩（119 g ）を得た。

【００９６】ステップＧ 4-((3,3-ジエチル-4- オキソ
-2- アゼチジニル) オキシ) ベンゼン酢酸アリルの合成

【００９７】

【化５０】

【００９８】量モルＭＷ塩 80 g 0.201 398 酢酸エチル 1.3 L 2N 塩酸 0.3 L 臭化アリル（d=1.398 ） 25.8 ml 0.298 121 炭酸カリウム 30.1 g 0.218 138 ジメチルホルムアミド 300 ml 水 0.66 L 飽和重曹水 360 ml 0.05N 塩酸 1.1 L 酸塩（80 g）を酢酸エチル（570 ml）と2N 塩酸（92 m
l ）の間に分配し、混合物を20〜30分撹拌する。水層を
除いた後、有機層を2N 塩酸（2 x 91 ml ）で洗う。酢
酸エチル溶液を減圧濃縮すると、粘稠油状物62.2 gが得
られた。この油状物をＤＭＦ（300 ml）に溶かし、温度
計及び撹拌機構を付した１リットル三ツ口フラスコに仕
込む。この混合物に炭酸カリウム（30.1 g）及び臭化ア
リル（25.8 ml ）を加える。反応物を５時間撹拌し、次
いで酢酸エチル（360 ml）と水（360 ml）の間に分配す
る。水層を除き、酢酸エチル（360 ml）で抽出する。有
機層を集め、飽和重曹水（2 x 180 ml）、水（2 x 150
ml）及び0.05N 塩酸（3 x360 ml）で洗う。酢酸エチル
を減圧除去すると、重量で78％純度の油状物67.6 gが得
られた。製品収率は52.7 g（83％）である。

【００９９】実施例２ (R)-5-[(1-イソシアネート）ブタン-1- イル〕ベンゾ
〔β〕フランステップＡ (4- ブロモ-2- ホルミル）フェノキシ酢酸
一水和物

【０１００】

【化５１】

【０１０１】量モルＭＷ 5-ブロモサリチルアルデヒド 5.0 kg 24.87 201 ブロモ酢酸 3.8 kg 27.42 139 水酸化ナトリウム 2.09 kg 52.29 40 テトラヒドロフラン 12.1 L 水 100 L 酢酸イソプロピル 30 L 濃塩酸 3.4 L 窒素雰囲気下40℃のテトラヒドロフラン（12.1 L）中の
5-ブロモサリチルアルデヒド（5.0 kg, 24.87 モル）溶
液に、水（8.1 L ）中のブロモ酢酸（3.8 kg,27.42 モ
ル）の溶液を加えた。混合物を40℃で撹拌し、水（50
L）中の水酸化ナトリウム（2.09 kg, 52.29モル）溶液
を20分かけて添加した。深赤色溶液を暖め、静かに18時
間還流させた。

【０１０２】テトラヒドロフラン（〜7 L ）を常圧で反
応混合物から留去し、生じた黄色溶液を室温（25℃）に
冷やした。飽和重曹水の添加により、pHを8 ± 0.2に調
整した。生じた混合物を酢酸イソプロピル（2 x 15 L）
で抽出し、水層を濃塩酸（2.4 L ）によりpH 3± 0.2ま
で酸性化した。生じたスラリーを20℃で１時間熟成し、
瀘過して瀘上物を水（7 L ）で洗った。この製品を３時
間風乾し一夜減圧乾燥すると、淡黄色固体としての製品
（3.77 kg, 55%収率）が得られた。

【０１０３】ステップＢ 5-ブロモベンゾフラン

【０１０４】

【化５２】

【０１０５】量モルＭＷフェノキシ酢酸 3.70 kg 14.29 277 酢酸ナトリウム 7.40 kg 90.21 82 酢酸（d=1.049 ） 18.5 L 323 60 無水酢酸（d=1.082 ） 7.4 L 78.5 102 水 35 L ヘキサン 30 L 飽和重曹水 15 L 酢酸（18.5 L）中のフェノキシ酢酸（3.70 kg, 14.29モ
ル）及び酢酸ナトリウム（7.40 kg, 90.21モル）のスラ
リーを、窒素雰囲気下にて穏やかに還流加熱した。無水
酢酸（7.4 L, 78.5 モル）を６時間かけて滴下した。反
応混合物を、出発物質残存がHPLCで認められなくなるま
で還流加熱した。

【０１０６】反応物を80℃に冷やし、水（11.1 L）を１
時間かけて滴下した。混合物を再加熱して１時間穏やか
に還流させ、25℃に冷やして分液漏斗に移した。水（15
L）及びヘキサン（15 L）を加え、層を分離して下の水
層をヘキサン（15 L）で再抽出した。有機層を集め、水
（2 x 10 L）及び飽和重曹水（15 L）で洗って硫酸ナト
リウムで脱水した。溶媒を蒸発させると、5-ブロモベン
ゾフラン（2.40 kg, 85%）が得られた。

【０１０７】ステップＣ 5-ホルミルベンゾ〔β〕フラ
ン

【０１０８】

【化５３】

【０１０９】量モルＭＷブロモベンゾフラン 90 g 0.45 197 マグネシウム 11.44 g 0.48 24 ヨード 0.12 g 0.0005 254 ジメチルホルムアミド（d=0.944 ） 45 ml 0.58 73 ＴＨＦ 120 ml 3N 塩酸 300 ml 2N 塩酸 100 ml 塩水 350 ml 酢酸エチル 350 ml ＴＨＦ（120 ml）中の粉末化マグネシウム（11.44 g ）
及びヨード（0.12 g）のスラリーを窒素下50℃に0.5 時
間熱する。ＴＨＦ（225 ml）中の臭化物（90 g）の一部
（30 ml ）をこのマグネシウムスラリーに50℃で撹拌な
しで加える。混合物を0.5 時間熟成し、残余の臭化物溶
液を撹拌しながら1.5 時間かけて加え、この間穏やかな
還流を維持する。添加終了後、このグリニヤール溶液を
１時間50℃で熟成する。生じた暗色溶液を+5℃に冷や
し、純ＤＭＦ（45 ml ）を30分かけて滴下し、反応温度
をこの間+5〜+10 ℃に保つ。混合物を+10 ℃で１時間熟
成し、+5℃に冷やす。この反応物に3N 塩酸（300 ml）
及び50% 飽和塩水（225 ml）を加え、反応温度を15℃未
満に保つ。水層のpHがpH=6に下がったら、酢酸エチル
（200 ml）を加え、残りの3N 塩酸／塩水混合物を加え
て最終pHを1.2 とする。混合物を１時間撹拌する。水層
を除き、酢酸エチル（150 ml）で抽出する。有機物を集
め、2N 塩酸（100 ml）及び塩水（3 x 80 ml ）で洗
う。有機層を脱水（硫酸ナトリウム）・濃縮して、オレ
ンジ色油状物63.6 g（96% ）を得た。

【０１１０】ステップＤ (S)-1-( ベンゾ〔β〕フラン
-5- イル)-1-ブタノールの合成

【０１１１】

【化５４】

【０１１２】量モルＭＷアルデヒド 40 g 0.273 146 ジ-n- プロピル亜鉛（d=1.080 ） 52 ml 0.371 151 ジトリフラミド 1.92 g 0.0051 378 テトライソプロピルチタネート（d=0.955 ） 15 ml 0.050 284 ヘキサン 400 ml トルエン 230 ml 2N 塩酸６００ｍｌ酢酸エチル２５０ｍｌ塩水 300 ml 窒素下23℃における無水トルエン（80 ml ）中のジトリ
フラミド（1.92 g）に対して、テトライソプロピルチタ
ネート（15 ml ）を一度に加え、スラリーを20分間40℃
に暖め、次いで０℃に冷やす。

【０１１３】別容器の無水ヘキサン（400 ml）に、ジ-n
- プロピル亜鉛（52 ml ）を添加する。生じた均一溶液
をトリフラミドの溶液に加え、温度を-5〜０℃の範囲に
維持する。この０℃の混合物に、トルエン（150 ml）中
のアルデヒド（40 g）溶液を30分かけて加える。生じた
黄色混合物を０℃で18時間撹拌する。得られた赤色混合
物を-5℃に冷やし、2N 塩酸（500 ml）で1.5 時間かけ
て停止し、この間1.2時間は反応温度を-5〜０℃に保
つ。この混合物に酢酸エチル（100 ml）を加え、水層を
除く。この水層を酢酸エチル（150 ml）で抽出し、有機
物を集めて2N 塩酸（100 ml）及び塩水（2 x 150 ml）
で洗う。有機層を脱水（硫酸ナトリウム）・濃縮する
と、50 gの黄色油状物が得られ、これを放置すると固化
した。このものの光学純度は、95.5% eeであった。

【０１１４】ステップＥ (R)-1-( ベンゾ〔β〕フラン
-5- イル)-1-アミノブタンの合成

【０１１５】

【化５５】

【０１１６】量モルＭＷアルコール 47.7 g 0.251 190 トリフェニルホスフィン 228.5 g 0.872 262 アゾジカルボン酸ジエチル（d=1.106 ） 79.2 ml 0.503 174 ジフェニルホスホリルアジド（d=1.277 ） 54.2 ml 0.251 275 ＴＨＦ 1380 ml 50% 水酸化ナトリウム 20 ml 20% 水酸化ナトリウム 580 ml 2N 塩酸 90 ml 飽和塩水 1000 ml t-ブチルメチルエーテル 1000 ml ジエチルエーテル 200 ml シリカゲル 1.5 kg ヘキサン 4000 ml 酢酸エチル 1200 ml トリエチルアミン 160 ml ＴＨＦ（960 ml）中のトリフェニルホスフィン（132.3
g ）の０℃溶液に、アゾジカルボン酸エチル（79.2 ml
）を加える。生じた溶液を０℃で粘稠なスラリーが得
られるまで撹拌する。この０℃スラリーに、ジフェニル
ホスホリルアジド（54.2 ml ）を一度に加える。この混
合物にＴＨＦ（125 ml）中のアルコール（47.7 g）溶液
を1.5 時間かけて添加し、反応温度を-3〜-2℃に保つ。
生じた均一溶液を０℃で0.5 時間撹拌する。この混合物
にトリフェニルホスフィン（96.2 g）を一度に加え、溶
液を１時間かけて+23 ℃まで昇温させる。この混合物を
+50℃に2.5 時間暖める。混合物に20% 水酸化ナトリウ
ム（580 ml）を加え、反応物を50℃で１時間撹拌する。
二層混合物を+23 ℃に冷やし、下の水層を分離してＴＨ
Ｆ（300 ml）で抽出する。有機物を集め塩水（2 x 500
ml）で洗い、減圧濃縮してオレンジ色油状物460 g を得
た。この油状物をt-ブチルメチルエーテル（1L ）に溶
かし、18時間放置する。混合物を瀘過し、瀘上物をＭＴ
ＢＥ（100 ml）で洗う。瀘液を減圧濃縮してオレンジ色
油状物302 g を得た。この油状物をさらにシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製する。油状物をシリカゲル（60
〜200 メッシュのもの1.5 kg）に充填し、1:1 ヘキサ
ン：酢酸エチル（8 L ）で、次いで純酢酸エチル（4 L
）で、さらに1%のトリエチルアミンを含む酢酸エチル
で溶出する。製品（及びトリフェニルホスフィンオキサ
イド）を含有する画分を減圧濃縮する。得られた油状残
渣を5:1 ヘキサン：酢酸エチル（200 ml）と振り回し、
瀘過する。瀘液を減圧濃縮すると、油状物35.3 gが得ら
れた。この油状物を酢酸エチル（80 ml ）に溶かし、2N
塩酸（2 x 45 ml ）で洗う。酸性の水層を+5℃に冷や
し、50% 水酸化ナトリウム（20 ml ）で中和してジエチ
ルエーテル（2 x50 ml ）で抽出する。有機層を脱水
（硫酸ナトリウム）・減圧濃縮すると、オレンジ色油状
物20.3 g（45% ）が得られた。このものの光学純度は88
% eeであった。

【０１１７】ステップＦ (R)-5-[(1-イソシアネート）
ブタン-1- イル〕ベンゾ〔β〕フラン

【０１１８】

【化５６】

【０１１９】量モルＭＷ (R)-1-( ベンゾ〔β〕フラン-5- イル)-1-ブチルアミン（ee=88%） 19.2 g 0.10 189 トルエン 392 ml 濃塩酸 12.7 ml ０．１５トルエン中のホスゲン（１．９３Ｍ） 150 ml 0.29 酢酸エチル 300 ml 飽和重曹水 400 ml 飽和塩水 200 ml 室温トルエン（192 ml）中の(R)-1-( ベンゾフラン-5-
イル)-1-ブチルアミン（19.2 g, 0.10モル）溶液に濃塩
酸（12.7 ml, 0.15 モル）を滴下し、反応温度を20〜25
℃の範囲に保つ。この白色粘稠スラリーを20℃で30分撹
拌する。トルエン（200 ml）を添加し、スラリーを還流
加熱して水を共沸除去する。

【０１２０】乾いたスラリーを100 ℃に冷やし、トルエ
ン中のホスゲン（1.93M, 150 ml, 0.29 モル）を１時間
かけてゆっくりと加える。さらに１時間後、完全な溶液
が得られる。

【０１２１】この溶液を10℃に冷やし、飽和重曹水（20
0 ml）を、次いで酢酸エチル（300ml）を添加する。有
機層を分離し、飽和重曹水（200 ml）及び塩水（200 m
l）で洗い、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒を蒸発
し、オレンジ色油状物としてのイソシアネート21.5 g
（98% ）を得た。

【０１２２】実施例３ (4S,1R)-4-[3,3- ジエチル-1-{１′-(ベンゾ〔β〕フラ
ン-5- イル)-ブチルアミノカルボニル｝-2- オキソ-4-
アゼチジニル] オキシベンゼン酢酸ステップＡ (4S,1R)-4-[3,3- ジエチル-1-{１-(ベンゾ
〔β〕フラン-5- イル)-ブチルアミノカルボニル｝-2-
オキソ-4- アゼチジニル] オキシベンゼン酢酸2-プロペ
ニル

【０１２３】

【化５７】

【０１２４】量ミリモルＭＷアリルエステル（ee=98.6%） 26.5 g 83.7 317 イソシアネート（ee=88%） 19.0 g 88.4 215 ジメチルホルムアミド 150 ml 炭酸カリウム 1.22 g 8.84 136 酢酸エチル 250 ml 2N 塩酸 200 ml 0.1N 塩酸 200 ml 塩水 200 ml ＤＭＦ（50 ml ）中のイソシアネート（19.0 g, 88.4ミ
リモル）の室温の溶液に、ＤＭＦ（100 ml）中のアリル
エステル（１）（26.5 g, 83.7ミリモル）を添加する。
炭酸カリウム（1.22 g, 8.84ミリモル）を加えてスラリ
ーを１時間撹拌する。

【０１２５】反応混合物を酢酸エチル（250 ml）と2N
塩酸（100 ml）の間で分配する。有機層を分離し、2N
塩酸（100 ml）、0.1N 塩酸（2 x 100 ml）及び塩水
（2 x100 ml）で順次洗い、溶媒を蒸発すると52.8 gの
カップリング製品（ee=85%）が得られた。

【０１２６】ステップＢ (4S,1R)-4-[3,3- ジエチル-1
-{１′-(ベンゾ〔β〕フラン-5- イル)-ブチルアミノカ
ルボニル｝-2- オキソ-4- アゼチジニル] オキシベンゼ
ン酢酸

【０１２７】

【化５８】

【０１２８】量ミリモルＭＷアリルエステル 10.0 g 18.8 532 ジメチルホルムアミド 180 ml 10% パラジウム／炭 2.0 g 蟻酸アンモニウム溶液（55 w/w %） 15 ml 133 63 1N 塩酸 100 ml 酢酸エチル 200 ml 0.1N 塩酸 200 ml 塩水 200 ml 窒素下20℃におけるＤＭＦ（150 ml）中のアリルエステ
ル（10.0 g, 18.8ミリモル）溶液に、10% パラジウム／
炭素（2.0 g ）を添加する。黒色スラリーに蟻酸アンモ
ニウム55 %水溶液（15.0 ml ）を30分かけて加える。混
合物を30分45℃に暖める。反応混合物を20℃に冷やし、
瀘過し、残渣をＤＭＦ（30 ml ）で洗浄する。瀘液を1N
塩酸（100 ml）と酢酸エチル（200 ml）との間で分配
し、有機抽出物を分離して0.1N 塩酸（2 x 100 ml）及
び塩水（2 x 100 ml）で洗う。溶媒を蒸発すると、9.25
g（100 % 収率）の淡黄色粘稠ゴム状物が得られた。

【０１２９】

【化５９】

【０１３０】量ミリモルＭＷ酸 39.0 g 79.3 492 トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン 9.6 g 79.3 121 イソプロパノール 500 ml ヘキサン 2 L イソプロパノール／ヘキサン（1:4 ） 80 ml イソプロパノール（500 ml）中の酸（39.0 g, 79.3ミリ
モル）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（9.6 g, 79.3 ミリモル）のスラリーを60℃に暖め、完
全に溶解させる。ヘキサン（1.3 L ）を滴下して加え、
やや濁った混合物とする。この混合物にL-683,845 トリ
ス塩（200 mg）を種晶し、一夜冷やして20℃とする。ヘ
キサン（700 ml）を加えスラリーを５℃で２時間熟成し
て瀘過し、製品をイソプロパノール／ヘキサン（1:4, 8
0 ml）で洗う。製品を20℃で減圧乾燥すると、29.9 g
（61.5% ）の標題化合物が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アン・マリー・マダーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07065、ラーウエイ、ラザフオード・ストリート・1788 (72)発明者アンドリユウ・エス・トンプソンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07092、マウンテンサイド、ソウミル・ロード・1144

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】を有する化合物の製法であって、 a)化合物Ｃ：【化２】の塩酸塩を、芳香族溶媒、酢酸Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は
エーテルから選ばれた溶媒中でホスゲンと反応させ、化
合物Ｄ：【化３】を得る段階、及びb)化合物Ｄを非プロトン性溶媒中で化
合物Ｅ：【化４】と反応させ、脱保護の後に式Ｉ：【化５】の化合物を得る段階を含む製法。
【請求項２】前記脱保護を不均一触媒により行なう、
請求項１記載の製法。
【請求項３】前記芳香族溶媒がトルエンであり、前記
非プロトン性溶媒がN,N-ジＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニ
ルアミドである請求項２記載の製法。
【請求項４】前記芳香族溶媒がトルエンであり、前記
非プロトン性溶媒がN,N-ジメチルホルムアミドである、
請求項３記載の製法。
【請求項５】さらにアルコール化合物Ｂ：【化６】のアミン化合物Ｃ：【化７】へのミツノブ変換段階を含む、請求項１記載の製法。
【請求項６】前記ミツノブ変換が、a)式Ｂ：【化８】の化合物を、式Ｂ′：【化９】の化合物に変換する段階、b)式Ｂ′の化合物を、式
Ｂ″：【化１０】の化合物に変換する段階及びc)式Ｂ″の化合物を、式
Ｃ：【化１１】の化合物に変換する段階から成る、請求項５記載の製
法。
【請求項７】芳香族溶媒中でのアルデヒド化合物Ａ：【化１２】へのキラル触媒付加により、アルコール化合物Ｂ：【化１３】を得る段階をさらに含む、請求項１記載の製法。
【請求項８】改良パーキン反応による化合物Ｘ：【化１４】の製法であって、該改良が酸Ｙ：【化１５】及び酢酸ナトリウムの酢酸中の調製溶液に、無水酢酸を
コントロールしつつ添加することから成る製法。
【請求項９】 5-ブロモサリチルアルデヒドＺ：【化１６】をブロモ酢酸とエーテル溶媒中で塩基存在下にアルキル
化して、式Ｙ：【化１７】を得る段階をさらに含む、請求項８記載の製法。
【請求項１０】Ｂ、Ｃ及びＤ：【化１８】から成る群から選ばれる反応中間体。