JP4427661B2 - 2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬等の中間体、具体的には、例えば特許第2618119号公報に記載の抗生物質の側鎖部分の中間体として有用な2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の従来の製造方法として特許第2618119号公報に4−クロロアセト酢酸メチルとプロピオンアルデヒドをピペリジンおよび酢酸を触媒として縮合して得られる2−プロピリデン−4−クロロアセト酢酸メチルを臭化ナトリウムによりハロゲン交換して製造する方法が記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法では原料の4−クロロアセト酢酸メチルが高価であり、またハロゲン交換の転化率が十分ではないなど、必ずしも満足し得るものではなく、新たな製造方法の開発が望まれていた。
そこで本発明者らは、2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の新規な製造方法を開発するべく鋭意検討した結果、アセト酢酸エステル類から容易に誘導可能な4−ブロモアセト酢酸エステル類を原料とすることで目的とする2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類が得られることを見出し、さらに原料および触媒の仕込方法についても検討を加え、優れた収率でかつ工業的にも実施容易な方法を見出し本発明の完成に至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式(1)
(式中、R1は炭素数1〜5の低級アルキル基を示す。)
で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類と一般式(2)
(式中、R2は炭素数1〜5の低級アルキル基を示す。)
で表されるアルデヒド類とを、アミンおよびカルボン酸を触媒として反応させることを特徴とする一般式(3)
(式中、R1およびR2は前記と同じ意味を示す。)
で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類の製造方法に関する。
【0005】
【発明の実施の形態】
以下本発明について詳細に説明する。
本発明の原料の一般式(1)で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類は、J.Org.Chem., 12,342(1947)あるいはHelvetica Chemica Acta, 66,1475(1983)等に記載の方法に準じて、一般式(4)
(式中、R1は前記と同じ意味を示す。)
で表されるアセト酢酸エステル類と臭素を有機溶媒の存在下に反応させることにより容易に製造することができる。かかる反応後、蒸留等の操作により4−ブロモアセト酢酸エステル類を精製して本発明の原料としてもよいが、反応混合物から溶媒を一部または全部留去した未精製の反応混合物を本反応の原料として使用することもできる。
【0006】
一般式(1)で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類におけるR1で示される炭素数1〜5の低級アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基が例示される。
【0007】
かかる一般式(1)で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類として具体的には、4−ブロモアセト酢酸メチル、4−ブロモアセト酢酸エチル、4−ブロモアセト酢酸n−プロピル、4−ブロモアセト酢酸i−プロピル、4−ブロモアセト酢酸n−ブチル、4−ブロモアセト酢酸t−ブチル、4−ブロモアセト酢酸n−ペンチル等があげられる。
【0008】
本発明の原料の一般式(2)で表されるアルデヒド類におけるR2で示される炭素数1〜5の低級アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基が例示される。
【0009】
かかる一般式(2)で表されるアルデヒド類として具体的には、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、トリメチルアセトアルデヒド、ヘキサナール等があげられる。
【0010】
これらの一般式(2)で表されるアルデヒド類の使用量は、一般式(1)で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類に対して、通常、1〜10モル倍程度、好ましくは1.2〜5モル倍程度の範囲である。
【0011】
本発明の反応は、アミンおよびカルボン酸を触媒として用いて行われる。アミンとしては具体的には、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンまたはn−プロピルアミン等の第1級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンまたはモルホリン等の第2級アミン、トリエチルアミンまたはピリジン等の第3級アミンの単独または混合物があげられ、特に好ましくは第2級アミンが使用される。
【0012】
カルボン酸として具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸またはカプロン酸の単独または混合物があげられる。
【0013】
アミンの使用量は、一般式(1)で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類に対して、通常、0.001〜1モル倍程度、好ましくは0.01〜0.5モル倍程度の範囲である。
カルボン酸の使用量は、アミンに対して、通常、0.1〜10モル倍程度、好ましくは0.5〜5モル倍程度の範囲である。
【0014】
反応は通常、有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、反応に影響を与えないものであれば特に制限されないが、具体的には、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、1−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類などがあげられる。
これらの有機溶媒は単独もしくは2種類以上を混合して用いられ、その使用量は特に制限されるものではないが、通常、一般式(1)で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類に対して0.5〜100重量倍、好ましくは1〜30重量倍程度の範囲である。
【0015】
反応温度は、生成物の安定性の観点から比較的低温が好ましく、通常、−80〜30℃程度、好ましくは−50〜0℃程度の範囲である。反応時間は、反応温度にも影響され特に限定されないが、通常、0.5〜20時間程度の範囲である。
【0016】
反応の原料および触媒の仕込方法は、一般式(2)で表されるアルデヒド類の自己縮合等の副反応を抑制し、好収率を得るために重要である。収率的な観点からのみ考えれば、通常、一般式(1)の4−ブロモアセト酢酸エステル、一般式(2)のアルデヒド類および触媒のカルボン酸の有機溶媒溶液に触媒のアミンを添加して反応を行うのが好ましい。もちろん、本発明の反応においてこの仕込方法で反応を行っても差し支えないが、反応温度の制御を容易にし、より工業的に有利な方法としては、有機溶媒および触媒のカルボン酸の混合液中に、一般式(1)で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類、一般式(2)で表されるアルデヒド類および触媒のアミンの3成分を併注する方法、あるいは、有機溶媒中に、一般式(1)で表される4−ブロモアセト酢酸エステル類、一般式(2)で表されるアルデヒド類、触媒のアミンおよびカルボン酸の4成分を併注する方法があげられる。
【0017】
かかる反応後、反応混合物を酸水溶液および水等で洗浄し、溶媒を濃縮すれば目的とする一般式(3)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類が得られるが、通常、一般式(3)で表される2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類は熱的に不安定であるため、洗浄後の溶液のままで使用することが特に好ましい。
【0018】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬等の中間体として有用な2−アルキリデン−4−ブロモアセト酢酸エステル類を優れた収率かつ工業的有利に製造することができる。
【0019】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0020】
製造例1
アセト酢酸メチル116gをジクロロメタン679gに溶解し、−5℃に冷却した。この混合物に0〜5℃で臭素160gを1時間かけて滴下し、その後、同温で1時間保温した後、20℃まで昇温し2時間保温した。反応混合物に1時間空気を吹き込んだ後に減圧濃縮して油状物212gを得た。この油状物を減圧蒸留して純度95.6%の4−ブロモアセト酢酸メチル54.5gを得た。
【0021】
製造例2
アセト酢酸メチル523gを1−クロロブタン2613gに溶解し、0℃に冷却した。この混合物に5±5℃で臭素719gを1時間かけて滴下し、その後、同温で4時間保温した。反応混合物に10%食塩水1161gを加えて洗浄し、分液後、有機層を40℃以下で減圧濃縮して粗4−ブロモアセト酢酸メチル782.9gを得た。ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、この中の4−ブロモアセト酢酸メチルの含量は72%(564g、収率64%)であった。
【0023】
実施例1
メチルイソブチルケトン39.9gおよび酢酸2.61gの混合液を−27℃まで冷却し、これに−27±2℃で製造例2で得た粗4−ブロモアセト酢酸メチル38.1g(純分27.43g)、プロピオンアルデヒド25.44g、ピペリジン2.30gをメチルイソブチルケトン2.63gに溶解した溶液を同時にそれぞれ6時間かけて滴下した。滴下終了後、同温で2時間保温した後、1.4%塩酸水68.85gおよびメチルイソブチルケトン85.13gを加え、3℃まで昇温し、分液した。有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル29.56g(収率89.4%、E/Z比=54/46)が含まれていた。
【0024】
実施例2
メチルイソブチルケトン39.9gを−27℃まで冷却し、これに−27±2℃で製造例2で得た粗4−ブロモアセト酢酸メチル38.1g(純分27.43g)、プロピオンアルデヒド25.44g、ピペリジン2.30gをメチルイソブチルケトン2.63gに溶解した溶液、酢酸2.61gを同時にそれぞれ6時間かけて滴下した。滴下終了後、同温で2時間保温した後、1.4%塩酸水68.85gおよびメチルイソブチルケトン85.13gを加え、3℃まで昇温し、分液した。有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル29.17g(収率88.2%、E/Z比=53/47)が含まれていた。
【0025】
製造例3
アセト酢酸メチル22.7部を1−クロロブタン113.3部に溶解し、0℃に冷却した。この混合物に5℃で臭素31.4部を2時間かけて滴下し、その後、同温度で8時間保温した。反応混合物を−10℃に冷却し、水22.7部の中に10℃以下で2時間かけて滴下し、洗浄したのち分液して有機層を得た。得られた有機層を30℃以下で減圧下に部分濃縮して、粗4−ブロモアセト酢酸メチル42.0部を得た。ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、この中の4−ブロモアセト酢酸メチルの含量は65.3重量%(純分27.4部、収率72%)であった。粗生成物中の1−クロロブタン含量は19.7%であった。
(部:重量部である。)
【0026】
実施例3
1−クロロブタン28.6部および酢酸2.55部の混合液を−27℃まで冷却し、これに−24±3℃で製造例3で得た粗4−ブロモアセト酢酸メチル38.0部(純分24.8部)、プロピオンアルデヒド16.5部、およびピペリジン1.22部を同時にそれぞれ9時間かけて滴下した。滴下終了後、同温で3時間保温した後、0〜5℃で反応混合物を1.4%塩酸水36.1部の中へ加え、1−クロロブタン2.5部を加えて分液した。得られた有機層78.8部を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル25.9部(収率86.6%、E/Z比=55/45)が含まれていた。(部:重量部である。)
【0027】
比較例1
4−クロロアセト酢酸メチル12.04g、プロピオンアルデヒド6.97gおよび酢酸0.48gをメチルイソブチルケトン16.98gに溶解し、−30℃まで冷却後、ピペリジン0.41gとメチルイソブチルケトン0.54gの混合液を−27±2℃で30分かけて滴下した。同温で3時間保温後、反応混合物に0.35%塩酸水48gを加え、3℃まで昇温した後、分液した。有機層を0〜5℃で1%炭酸水素ナトリウム水溶液48g、水48gの順で洗浄後、15℃以下で減圧濃縮して2−プロピリデン−4−クロロアセト酢酸メチルの濃縮液31.17gを得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析したところこの濃縮液中に2−プロピリデン−4−クロロアセト酢酸メチル12.44g(収率81.6%、E/Z比=46/54)が含まれていた。
この濃縮液11.45g(2−プロピリデン−4−クロロアセト酢酸メチル純分4.57g)をN,N−ジメチルホルムアミド10.23gに溶解し、10℃に冷却した。この混合物に臭化ナトリウム6.17gを加え、22℃まで昇温した後、22±2℃で2時間激しく攪拌した。得られた反応液を5℃まで冷却後、水20gを加えて洗浄した後に分液した。有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、2−プロピリデン−4−ブロモアセト酢酸メチル4.66g(収率82.6%、E/Z比=52/48)が含まれていた。また、原料の2−プロピリデン−4−クロロアセト酢酸メチルの使用量の9.7%が反応せずに残存していた。
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