WO2006115171A1 - ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法 - Google Patents

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Shigeyuki Nishimura
Fumio Kanamori
Masashi Hisamoto
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Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
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    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a nicotinic acid derivative or a salt thereof useful as an intermediate of a pharmaceutical or agrochemical.
  • the nicotinic acid derivative represented by the following formula (I) and a part of the compound represented by the following formula (II), which is a raw material for producing the nicotinic acid derivative, are represented by the general formula (I) described in European Patent Publication No. 494770. It is included in the compound represented by these. However, there is neither a specific disclosure of each compound nor a description of the production method in this publication. On the other hand, some of the compounds represented by the following formula (III) are described as compounds of the formula (VI) in JP-A-6-41116, pages 41 and 58-69.
  • Patent Document 1 European Patent Publication No. 494770
  • Patent Document 2 JP-A-6-41116
  • X 1 and X 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group or a haloalkoxy group; R is an alkyl group; Hal is a chlorine atom or A nicotinic acid derivative or a salt thereof represented by the formula ( ⁇ ):
  • the present invention relates to a method for producing a nicotinic acid derivative or a salt thereof.
  • X 1 and X 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group or a haloalkoxy group; R ′ is an alkyl group; Hal ′ is a fluorine A compound represented by the following formula (IV): R O- M (wherein R is an alkyl group, and M is an alkali metal atom)
  • a nicotinic acid derivative of the formula (I) or a salt thereof which comprises a second step of producing a nicotinic acid derivative of the formula (I) or a salt thereof by reacting with a halogenating agent containing It relates to the manufacturing method.
  • X 1 and X 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group or a haloalkoxy group; R is an alkyl group; Hal is a chlorine atom or a bromine atom
  • Examples of the alkyl moiety contained in the formula (I), the formula (11), the formula (III), and the formula (V) include C
  • 1-6 alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • Examples of the alkoxy moiety contained in the formula (I), the formula (11), the formula (III) and the formula (V) include C
  • the compounds of formula (I), formula (11), formula (III) and formula (V) may form a salt with an acidic substance.
  • an acidic substance for example, hydrochloride, hydrobromide, phosphate Inorganic acid salts such as sulfates or nitrates; acetates; p toluenesulfonates; organic acid salts such as methanesulfonates or propanesulfonates.
  • the compound of the formula (V) may form an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt, for example, a sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt or the like.
  • a nicotinic acid derivative of the formula (I) or a salt thereof is produced by reacting a compound of the formula (II) or a salt thereof with a halogenating agent containing a chlorine atom or a bromine atom. It is efficient to produce by a step reaction.
  • the reaction in the first step for producing the compound of the formula (II) or a salt thereof by reacting the compound of the formula (III) or a salt thereof with the alkali metal alkoxide represented by the formula (IV) involves the presence of a solvent.
  • the reaction is preferably carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C. and a reaction time of 0.1 to 24 hours.
  • an alkyl group represented by R ′ in the compound of formula (III) and an alkali metal alcohol represented by formula (IV) may be the same substituent or different substituents. This reaction can also be carried out under reduced pressure.
  • Examples of the alkali metal alkoxide of the formula (IV) used in the first stage reaction include sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, etc. Among them, it is desirable to use sodium methoxide. .
  • the alkali metal alkoxide is preferably used in a ratio of 1.0 to 5.0 moles per mole of the compound of the formula (III) or a salt thereof.
  • the solvent used in the first stage reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, hexane, cyclohexane and the like.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, hexane, cyclohexane and the like.
  • Aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxetane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide Among them, it is desirable to use alcohols.
  • the second step of producing the nicotinic acid derivative of the formula (I) or a salt thereof by reacting the compound of the formula (II) or a salt thereof with a halogenating agent containing a chlorine atom or a bromine atom.
  • the reaction is desirably carried out in the presence of a base and a solvent at a reaction temperature of 0 to 150 ° C. and a reaction time of 0.1 to 24 hours. This reaction can also be carried out under reduced pressure.
  • the halogenating agent containing a chlorine atom or bromine atom used in the second stage reaction is not particularly limited as long as it is used for ordinary chlorination and bromination, for example, chlorine, bromine, sulfuryl chloride, Examples include sodium hypochlorite, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinic acid imide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, etc. Among these, it is desirable to use chlorine or bromine.
  • the halogenating agent is preferably used in a proportion of 1.0 to 5.0 moles per mole of the compound of formula (II).
  • Examples of the base used in the second-stage reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; pyridine and triethylamine Among them, it is desirable to use sodium acetate.
  • the base is preferably used in a proportion of 0.1 to 5.0 moles per mole of the compound of formula (II).
  • the solvent used in the second stage reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as black benzene and dichlorobenzene; hexane, cyclohexane, etc.
  • Aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; Ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; Forces such as acetic acid Esters such as rubonic acids, methyl acetate and ethyl acetate -Tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl; Forces including aprotic polar solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and dimethyl sulfoxide Among these, it is desirable to use esters.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane
  • Ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • Forces such as acetic acid Esters such as rubonic acids, methyl acetate and ethyl acetate -Tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl
  • the reaction for producing the compound of formula (V) or a salt thereof by hydrolyzing the compound of formula (I) or a salt thereof described above is carried out in the presence of a base in water or a solvent containing water. It is desirable that the reaction be carried out at a reaction temperature of ⁇ 150 ° C. and a reaction time of 0.1 to 24 hours. This reaction can also be carried out under reduced pressure.
  • Examples of the base used in the hydrolysis reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide; alkali metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide. Ceramics; carbonates of alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate; carbonates of alkaline earth metals such as magnesium carbonate and calcium carbonate; bicarbonates of alkali metals such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Among them, it is preferable to use sodium hydroxide.
  • the base is preferably used in an amount of 1 mol or more per 1 mol of the compound of the formula (I) or a salt thereof.
  • the solvent used in the hydrolysis reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethychetan; -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl;
  • Examples include aprotic polar solvents such as ⁇ -dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • the hydrolysis reaction is preferably carried out in water or an alcohol containing water.
  • the compound of formula (V) is an alkali metal salt or alkaline earth metal salt. Therefore, the compound of formula (V) can be obtained by neutralizing with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. In addition, the alkali metal salt or alkali earth metal salt of the compound of formula (V) can be isolated without neutralization treatment.
  • X 1 and X 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group or a haloalkoxy group; R ′ is an alkyl group; Hal ′ is a fluorine
  • R O- M wherein R is an alkyl group, and M is an alkali metal atom
  • X 1 , X 2 , and R are as defined above;
  • Hal is a chlorine atom or a bromine atom, and a second step of producing a nicotinic acid derivative represented by
  • Toxi-4-methylnicotinate methyl 90.6g (0.5mol), ethyl acetate 300ml and sodium acetate 49.2g (0.6mol) were charged. While maintaining the system temperature at 70 ° C, chlorine gas was introduced (introduction amount 10 g / hr) for about 4 hours, and the reaction was completed after confirming the disappearance of the raw materials. The reaction mixture was poured into 700 ml of cold water, and 200 ml of ethyl acetate was collected. After extraction and liquid separation, the ethyl acetate layer was washed with 150 ml of 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution.

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Abstract

　特定のニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法を提供する。 　式（Ｉ）： （式中、Ｘ1及びＸ2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり；Ｒはアルキル基であり；Halは塩素原子又は臭素原子である）で表されるニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、式（II）： （式中、Ｘ1、Ｘ2及びＲは前述の通りである）で表される化合物又はその塩と、塩素原子又は臭素原子を含むハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする前記ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法を提供する。

Description

明 細 書
ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬又は農薬の中間体として有用なニコチン酸誘導体又はその塩の製 造方法に関する。
背景技術
[0002] 後記式 (I)で表されるニコチン酸誘導体及びその製造原料である後記式 (II)で表さ れる化合物の一部は、ヨーロッパ公開特許公報第 494770号記載の一般式 (I)で表 される化合物に包含されている。し力しながら、同公報には各化合物の具体的開示も 、製造方法の記載もない。一方、後記式 (III)で表される化合物の一部は、特開平 6— 41116号第 41頁及び第 58〜69頁に、式 (VI)の化合物として記載されて 、る。
[0003] 特許文献 1：ヨーロッパ公開特許公報第 494770号
特許文献 2：特開平 6— 41116号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 従来から種々のニコチン酸誘導体の製造方法は公知であるが、特定の置換基バタ ーンのニコチン酸誘導体を製造するのに、必ずしも効率的な方法ではない。また、後 記式 (I)で表されるニコチン酸誘導体又はその塩を効率的に製造する方法が希求さ れていた。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、前述の問題点を解決すべく検討した結果、後記式 (III)で表される化 合物又はその塩を出発物質とした後記式 (I)で表されるニコチン酸誘導体又はその 塩の製造方法を見出し、本発明を完成した。
[0006] 即ち、本発明は、式 (I) :
Figure imgf000003_0001
[0007] (式中、 X1及び X2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり； Rはアルキル基であり； Halは塩素 原子又は臭素原子である）で表されるニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法であ つて、式（Π)：
[0008] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0009] (式中、 X1、 X2及び Rは前述の通りである）で表される化合物又はその塩と、塩素原子 又は臭素原子を含むハロゲン化剤とを反応させることを特徴とするニコチン酸誘導体 又はその塩の製造方法に関する。
[0010] また、本発明は、（0式 On) :
[化 3]
Figure imgf000003_0003
[0011] (式中、 X1及び X2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり； R'はアルキル基であり； Hal'はフッ 素原子、塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物又はその塩と、式 (IV) :R O- M (式中、 Rはアルキル基であり、 Mはアルカリ金属原子である）で表されるアル力 リ金属アルコキシドとを反応させ、前記式 (II)の化合物又はその塩を製造する第一段 階、並びに GO第一段階で得た式 (Π)の化合物又はその塩と、塩素原子又は臭素原子 を含むハロゲン化剤とを反応させ、前記式 (I)のニコチン酸誘導体又はその塩を製造 する第二段階から構成されることを特徴とする前記式 (I)のニコチン酸誘導体又はそ の塩の製造方法に関する。
[0012] さらに、本発明は、式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000004_0001
(式中、 X1及び X2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり； Rはアルキル基であり； Halは塩素 原子又は臭素原子である）で表されるニコチン酸誘導体又はその塩を加水分解する ことにより、式 (V) :
[0013] [化 5]
Figure imgf000004_0002
(式中、 X1、 X2、 R及び Halは前述の通りである）で表されるニコチン酸又はその塩を 製造する方法に関する。
[0014] 式 (1)、式 (11)、式 (III)及び式 (V)中の X1及び X2で表されるハロゲン原子、ハロアルキ ル基及びノヽロアルコキシ基中のハロゲン部分としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ 素が挙げられ、望ましくはフッ素、塩素及び臭素が挙げられる。
[0015] 式 (I)、式 (11)、式 (III)及び式 (V)中に含まれるアルキル部分としては、例えば C 了
1-6 ルキル（例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tーブ チル等）が挙げられる。
[0016] 式 (I)、式 (11)、式 (III)及び式 (V)中に含まれるアルコキシ部分としては、例えば C 了
1-6 ルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ シ、 t ブトキシ等）が挙げられる。
[0017] 式 (I)、式 (11)、式 (III)及び式 (V)の化合物は、酸性物質とともに塩を形成してもよぐ 例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩又は硝酸塩のような無機酸塩;酢 酸塩； p トルエンスルホン酸塩;メタンスルホン酸塩又はプロパンスルホン酸塩のよう な有機酸塩を形成することができる。また、式 (V)の化合物は、アルカリ金属塩又はァ ルカリ土類金属塩を形成してもよぐ例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩 、カルシウム塩などを形成することができる。
発明の効果
[0018] 本発明により、医薬又は農薬の中間体として有用なニコチン酸誘導体又はその塩 の効率的製造が可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下に本発明に係わるニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法につき反応フロ 一を示し詳述する。式 (I)のニコチン酸誘導体又はその塩は、式 (II)の化合物又はそ の塩と塩素原子又は臭素原子を含むハロゲン化剤とを反応することにより製造される 力 下記フローに示した二段階の反応によって製造すると効率的である。
[0020] [化 6]
(i)第一段階 （ii)第二段階
Figure imgf000005_0001
(式中、 X1、 X2、 Hal、 Hal，、 R、 R，及び Mは前述の通りである）
式 (III)の化合物又はその塩と、式 (IV)で表されるアルカリ金属アルコキシドとを反応 させ、前記式 (II)の化合物又はその塩を製造する第一段階の反応は、溶媒の存在下 、 0〜150°Cの反応温度、 0.1〜24時間の反応時間で行われるのが望ましい。また、式 (III)の化合物中の R'で表されるアルキル基と、式 (IV)で表されるアルカリ金属アルコ キシド中の Rで表されるアルキル基は同一の置換基であっても、異なった置換基であ つてもよい。本反応は減圧下で実施することもできる。
[0022] 第一段階の反応で使用される式 (IV)のアルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウム メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられる力 その中でもナトリ ゥムメトキシドを使用するのが望まし 、。アルカリ金属アルコキシドは式 (III)の化合物 又はその塩 1モルに対して 1.0〜5.0モルの割合で使用されるの力 望ましい。
[0023] 第一段階の反応で使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に 限定はなぐ例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、へキサン、シ クロへキサン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン等のハロゲン 化炭化水素、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、 1,2-ジメト キシェタン等のエーテル類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非 プロトン性極性溶媒等が挙げられる力 その中でもアルコール類を使用するのが望ま しい。
[0024] 式 (II)の化合物又はその塩と、塩素原子又は臭素原子を含むハロゲン化剤とを反 応させて、前記式 (I)のニコチン酸誘導体又はその塩を製造する第二段階の反応は 、塩基及び溶媒の存在下、 0〜150°Cの反応温度、 0.1〜24時間の反応時間で行わ れるのが望ま ヽ。本反応は減圧下で実施することもできる。
[0025] 第二段階の反応で使用される塩素原子又は臭素原子を含むハロゲン化剤としては 、通常の塩素化、臭素化に用いるものであれば特に限定はなぐ例えば塩素、臭素、 塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、 N-クロロコハク酸イミド、 N-ブロモコハク酸イミ ド、 1,3-ジクロロ- 5,5-ジメチルヒダントイン、 1,3-ジブロモ- 5,5-ジメチルヒダントイン等 が挙げられるが、その中でも塩素又は臭素を使用するのが望ましい。当該ハロゲン化 剤は、式（II)の化合物 1モルに対して 1.0〜5.0モルの割合で使用されるのが望ましい
[0026] 第二段階の反応で使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム等のアルカリ金属の水酸ィ匕物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の 炭酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属の酢酸塩；炭酸水素ナトリウム 、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩;ピリジン、トリェチルァミン等のァ ミン類等が挙げられるが、その中でも酢酸ナトリウムを使用するのが望ましい。塩基は 、式（II)の化合物 1モルに対して 0.1〜5.0モルの割合で使用されるのが望ましい。
[0027] 第二段階の反応で使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に 限定はなぐ例えばクロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素；へキサン 、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素;塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン等のハロゲ ン化炭化水素；テトラヒドロフラン、 1 ,2-ジメトキシェタン等のエーテル類；酢酸等の力 ルボン酸類、酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリ ル等の-トリル類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性 極性溶媒等が挙げられる力 その中でもエステル類を使用するのが望ましい。
[0028] 前記した式 (I)の化合物又はその塩を加水分解して式 (V)の化合物又はその塩を製 造する反応は、塩基の存在下、水または水を含む溶媒中で、 0〜150°Cの反応温度、 0.1〜24時間の反応時間で行われるのが望ましい。本反応は減圧下で実施することも できる。
加水分解反応で使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアル力 リ土類金属の水酸ィ匕物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩;炭 酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が挙げられるが、その中でも 水酸ィ匕ナトリウムを使用するのが望ましい。塩基は、式 (I)の化合物又はその塩 1モル に対して 1モル以上使用されるのが望ましい。
加水分解反応で使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限 定はなぐ例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；へキサン、シク 口へキサン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン等のハロゲン化 炭化水素;メタノール、エタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキ シェタン等のエーテル類、ァセトニトリル、プロピオ-トリル等の-トリル類； Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられるが、 加水分解反応は水または水を含むアルコール中で行なうのが望ましい。
加水分解反応終了後、式 (V)の化合物はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩 を形成するため、塩酸、硫酸等の鉱酸で中和処理することにより、式 (V)の化合物を 得ることができる。また、中和処理なしに、式 (V)の化合物のアルカリ金属塩又はアル カリ土類金属塩を単離することもできる。
[0029] 前記式 (V)の化合物又はその塩を製造する方法においては、適宜、前記した式 (I
)のニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法とを組み合わせることができる。その実 施態様を以下に記載する。
(1)式 (Π) :
[0030] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0031] (式中、 X1、 X2及び Rは前述の通りである）で表される化合物又はその塩と、ハロゲン 化剤とを反応させ、式 (I) :
[0032] [化 8]
Figure imgf000008_0002
[0033] (式中、 X1、 X2、及び Rは前述の通りであり； Halは塩素原子又は臭素原子である）で 表されるニコチン酸誘導体又はその塩を得、このものを加水分解して式 (V)：
[0034] [化 9]
Figure imgf000008_0003
[0035] (式中、 X1、 X2、 R及び Halは前述の通りである）で表されるニコチン酸又はその塩を 製造する方法。 (2) (0式(111)
[0036] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0037] (式中、 X1及び X2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり； R'はアルキル基であり； Hal'はフッ 素原子、塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物又はその塩と、式 (IV) :R O- M (式中、 Rはアルキル基であり、 Mはアルカリ金属原子である）で表されるアル力 リ金属アルコキシドとを反応させ、式 (II)：
[0038] [化 11]
Figure imgf000009_0002
[0039] (式中、 X1、 X2及び Rは前述の通りである）で表される化合物又はその塩を製造する 第一段階、
(ii)第一段階で得られた式 (Π)の化合物又はその塩とハロゲン化剤とを反応させ、式 (I )：
[0040] [化 12]
Figure imgf000009_0003
(式中、 X1、 X2、及び Rは前述の通りであり； Halは塩素原子又は臭素原子である）で 表されるニコチン酸誘導体又はその塩を製造する第二段階並びに
(m)第二段階で得た式ひ)の化合物又はその塩を加水分解して、式 (V)： [0042] [化 13]
Figure imgf000010_0001
[0043] (式中、 X1、 X2、 R及び Halは前述の通りである）で表されるニコチン酸又はその塩を 得る第三段階より構成されることを特徴とする前記式 (V)で表されるニコチン酸又は その塩を製造する方法。
[0044] (3)式（I)の化合物が 5-クロ口- 2-メトキシ -4-メチルニコチン酸メチルであり、式 (II)の 化合物が、 2—メトキシー4 メチルニコチン酸メチルであり、式 (V)の化合物が 5-ク ロロ- 2-メトキシ -4-メチルニコチン酸である（1)又は（2)の方法。
(4)式 (III)の化合物が 2-クロ口- 4-メチルニコチン酸ェチル又は 2-クロ口- 4-メチルニコ チン酸メチノレである（2)の方法。
実施例
[0045] 以下に、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に限定し て解釈されるべきでな 、ことはもちろんである。
合成例 1
攪拌機、冷却器及び温度計を備えた 300m画つ口フラスコに、 28%ナトリウムメチラ ートメタノール溶液 137.8g(714mmol)を仕込み、系内温度を 50°Cに保ちながら 2-クロ口 -4-メチルニコチン酸ェチル 47.5g(238mmol)のメタノール 48ml溶液を滴下し、 1時間攪 拌した。水 500ml中に反応液を投入し、ジェチルエーテルで抽出した後、減圧下蒸留 して 2-メトキシ -4-メチルニコチン酸メチル (沸点 95°C/7mmHg)27g (収率 63%)を得た。
[0046] 合成例 2
攪拌機、温度計、冷却管及び Nガス導入管を備えた 500m画つ口フラスコに、 N雰
2 2 囲気下、 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液 203g(1.05mol)を仕込んだ。系内温度 を 40°C以下に保ちながら 2-クロ口- 4-メチルニコチン酸メチル 92.8g(0.5mol)を約 30分 要して滴下した。滴下終了後、系内温度を 45〜50°Cに保持しながら原料の消失まで 約 4時間反応させた。反応を終えて減圧下系内のメタノールを約 ΙΟΟπύ蒸留除去した 後、 7%硫酸水溶液 390gとトルエン 300mlの混合溶液に攪拌下投入した。抽出、分液 の後、トルエン層を 0.5%炭酸水素ナトリウム水溶液 150mlで洗浄した。トルエンを留去 した後、減圧蒸留にて 85〜92°C/5mmHgの留分 2-メトキシ -4-メチルニコチン酸メチ ル 83.3g (収率 92%)を得た。
[0047] 合成例 3
攪拌機、温度計、冷却管及び C1ガス導入管を備えた 500m画つ口フラスコに、 2-メ
2
トキシ -4-メチルニコチン酸メチル 90.6g(0.5mol)、酢酸ェチル 300ml及び酢酸ナトリウ ム 49.2g(0.6mol)を仕込んだ。系内温度を 70°Cに保持しながら塩素ガスを (導入量 10g /hr)約 4時間導入し、原料の消失を確認して反応を終えた。冷水 700mlに反応混合 物を投入して酢酸ェチル 200mlをカ卩え、抽出、分液の後、酢酸ェチル層を 1%炭酸水 素ナトリウム水溶液 150mlで洗浄した。無水亡硝で乾燥後、酢酸ェチルを留去して目 的物 5-クロ口- 2-メトキシ -4-メチルニコチン酸メチルの粗結晶 105.6g (粗収率 98%)を 得た。これをメタノールより再結晶して 91.8g (融点 43〜44°C)を得た。
[0048] 合成例 4
攪拌機、冷却器及び温度計を備えた 1000m画つ口フラスコに、 5-クロ口- 2-メトキシ -4-メチルニコチン酸メチル 107.8g(0.5mol)と 10%水酸化ナトリウム水溶液 210g(0.525 mol)を仕込み、系内温度 90°Cで 2時間攪拌した。放冷後、 15%硫酸水溶液を滴下し て中和し、結晶化した。析出した結晶を濾過した後、乾燥して 5-クロ口- 2-メトキシ -4- メチルニコチン酸（融点 127〜129°C) 99.3g (収率 98%)を得た。
産業上の利用可能性
[0049] 医薬又は農薬の中間体として有用なニコチン酸誘導体又はその塩を製造する際の 、効率的な方法として利用される。 なお、 2005年 4月 21曰に出願された曰本特許出願 2005— 123899号の明細書 特許請求の範囲も図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開 示として、取り入れるものである。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000012_0001
(式中、 X1及び X2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり； Rはアルキル基であり； Halは塩素 原子又は臭素原子である）で表されるニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法であ つて、式（Π)：
[化 2]
Figure imgf000012_0002
(式中、 X1、 X2及び Rは前述の通りである）で表される化合物又はその塩と、ハロゲン 化剤とを反応させることを特徴とするニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法。
[化 3]
Figure imgf000012_0003
(式中、 X1及び X2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり； R'はアルキル基であり； Hal'はフッ 素原子、塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物又はその塩と、式 (IV) :R O- M (式中、 Rはアルキル基であり、 Mはアルカリ金属原子である）で表されるアル力 リ金属アルコキシドとを反応させ、式 (II)：
[化 4]
Figure imgf000013_0001
(式中、 X1、 X2及び Rは前述の通りである）で表される化合物又はその塩を製造する 第一段階、並びに GO第一段階で得た式 (Π)の化合物又はその塩と、ハロゲン化剤と を反応させ、式 (I) :
[化 5]
Figure imgf000013_0002
(式中、 X1、 X2、及び Rは前述の通りであり； Halは塩素原子又は臭素原子である）で 表されるニコチン酸誘導体又はその塩を製造する第二段階から構成されることを特 徴とする請求項 1に記載のニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法。
[3] 式 (IV)のアルカリ金属アルコキシド力 アルカリ金属メトキシドである請求項 2に記載の 製造方法。
[4] ハロゲン化剤が塩素又は臭素である請求項 1に記載の製造方法。
[5] 式 (I) :
[化 6]
Figure imgf000013_0003
(式中、 X1及び X2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり； Rはアルキル基であり； Halは塩素 原子又は臭素原子である）で表されるニコチン酸誘導体又はその塩を加水分解する ことにより、式 (V) :
[化 7]
Figure imgf000014_0001
(式中、 X1、 X2、 R及び Halは前述の通りである）で表されるニコチン酸又はその塩を 製造する方法。
式 (Π) :
[化 8]
Figure imgf000014_0002
(式中、 X1、 X2及び Rは前述の通りである）で表される化合物又はその塩と、ハロゲン 化剤とを反応させ、式 (I) :
[化 9]
Figure imgf000014_0003
(式中、 X1、 X2、及び Rは前述の通りであり； Halは塩素原子又は臭素原子である）で 表されるニコチン酸誘導体又はその塩を得、このものを加水分解して式 (V)：
[化 10]
Figure imgf000014_0004
(式中、 X1、
Figure imgf000015_0001
R及び Halは前述の通りである）で表されるニコチン酸又はその塩を 製造することを特徴とする請求項 5に記載の方法。
(0式 (ΠΙ) :
[化 11]
Figure imgf000015_0002
(式中、 X1及び X2は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ 基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基であり； R'はアルキル基であり； Hal'はフッ 素原子、塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物又はその塩と、式 (IV) :R O- M (式中、 Rはアルキル基であり、 Mはアルカリ金属原子である）で表されるアル力 リ金属アルコキシドとを反応させ、式 (II)：
[化 12]
Figure imgf000015_0003
(式中、 X1、 X2及び Rは前述の通りである）で表される化合物又はその塩を製造する 第一段階、
(ii)第一段階で得られた式 (Π)の化合物又はその塩とハロゲン化剤とを反応させ、式 (I
) :
[化 13]
Figure imgf000015_0004
(式中、 X1、 X2、及び Rは前述の通りであり； Halは塩素原子又は臭素原子である）で 表されるニコチン酸誘導体又はその塩を製造する第二段階並びに
(m)第二段階で得た式ひ)の化合物又はその塩を加水分解して、式 (V)：
[化 14]
Figure imgf000016_0001
(式中、 X1、 X2、 R及び Halは前述の通りである）で表されるニコチン酸又はその塩を 得る第三段階より構成されることを特徴とする請求項 5に記載の方法。
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