KR101308227B1 - 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법 - Google Patents

니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101308227B1
KR101308227B1 KR1020077024130A KR20077024130A KR101308227B1 KR 101308227 B1 KR101308227 B1 KR 101308227B1 KR 1020077024130 A KR1020077024130 A KR 1020077024130A KR 20077024130 A KR20077024130 A KR 20077024130A KR 101308227 B1 KR101308227 B1 KR 101308227B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
salt
atom
nicotinic acid
represented
Prior art date
Application number
KR1020077024130A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070121787A (ko
Inventor
시게유끼 니시무라
후미오 가나모리
마사시 히사모또
Original Assignee
이시하라 산교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이시하라 산교 가부시끼가이샤 filed Critical 이시하라 산교 가부시끼가이샤
Publication of KR20070121787A publication Critical patent/KR20070121787A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101308227B1 publication Critical patent/KR101308227B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 특정한 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법이며, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하는 할로겐화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007075006010-pct00028
(식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R은 알킬기이며; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자임)
<화학식 II>
Figure 112007075006010-pct00029
(식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같다)
니코틴산 유도체, 할로겐화제, 농약, 의약

Description

니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING NICOTINIC ACID DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약 또는 농약의 중간체로서 유용한 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 및 그의 제조 원료인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 일부는 유럽 공개 특허 공보 제494770호에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물에 포함되어 있다. 그러나 동일한 공보에는 각 화합물의 구체적 개시도, 제조 방법의 기재도 없다. 한편, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 일부는 일본 특허 공개 (평)6-41116호 제41면 및 제58 내지 69면에 화학식 VI의 화합물로서 기재되어 있다.
종래부터 여러 가지 니코틴산 유도체의 제조 방법은 공지되어 있지만, 특정한 치환기 패턴의 니코틴산 유도체를 제조하는 데 반드시 효율적인 방법은 아니다. 또한, 하기 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 효율적으로 제조하는 방법이 요구되고 있었다.
<발명의 구성 및 작용>
본 발명자들은 상술한 문제점을 해결하기 위해 검토한 결과, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 출발 물질로 한 하기 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법이며, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하는 할로겐화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007075006010-pct00001
(식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R은 알킬기이며; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자이다)
Figure 112007075006010-pct00002
(식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같다)
또한, 본 발명은 (i) 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 화학 식 IV로 표시되는 알칼리 금속 알콕시드를 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 제1 단계, 및 (ii) 제1 단계에서 얻은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염과 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하는 할로겐화제를 반응시켜 상기 화학식 I의 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 제조하는 제2 단계에서 구성되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 I의 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112007075006010-pct00003
(식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R'는 알킬기이며; Hal'은 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다)
RO-M
(식 중, R은 알킬기이고, M은 알칼리 금속 원자이다)
또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 가수분해함으로써, 화학식 V로 표시되는 니코틴산 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007075006010-pct00004
(식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R은 알킬기이며; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자이다)
Figure 112007075006010-pct00005
(식 중, X1, X2, R 및 Hal은 상술한 바와 같다)
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 V 중 X1 및 X2로 표시되는 할로겐 원자, 할로알킬기 및 할로알콕시기 중 할로겐 부분으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 들 수 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 V 중에 포함되는 알킬 부분으로는, 예를 들면 C1 - 6알킬(예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등)을 들 수 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 V 중에 포함되는 알콕시 부분으 로는, 예를 들면 C1 -6알콕시(예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등)를 들 수 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 V의 화합물은 산성 물질과 함께 염을 형성할 수도 있고, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 또는 질산염과 같은 무기산염; 아세트산염; p-톨루엔술폰산염; 메탄술폰산염 또는 프로판술폰산염과 같은 유기산염을 형성할 수 있다. 또한, 화학식 V의 화합물은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 형성할 수도 있고, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등을 형성할 수 있다.
<발명의 효과>
본 발명에 의해 의약 또는 농약의 중간체로서 유용한 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 효율적 제조가 가능해지다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하에 본 발명에 관한 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법에 관하여 반응 플로우를 나타내어 상술한다. 화학식 I의 니코틴산 유도체 또는 그의 염은, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염과 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하는 할로겐화제를 반응시킴으로써 제조되지만, 하기 플로우에 나타낸 2단계의 반응에 의해서 제조하면 효율적이다.
Figure 112007075006010-pct00006
(식 중, X1, X2, Hal, Hal', R, R' 및 M은 상술한 바와 같다)
화학식 III의 화합물 또는 그의 염과, 화학식 IV로 표시되는 알칼리 금속 알콕시드를 반응시키고, 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 제1 단계의 반응은, 용매의 존재하에 0 내지 150 ℃의 반응 온도, 0.1 내지 24 시간의 반응 시간에 행해지는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 III의 화합물 중 R'로 표시되는 알킬기와 화학식 IV로 표시되는 알칼리 금속 알콕시드 중 R로 표시되는 알킬기는 동일한 치환기이거나 다른 치환기일 수도 있다. 본 반응은 감압하에서 실시할 수도 있다.
제1 단계의 반응으로 사용되는 화학식 IV의 알칼리 금속 알콕시드로는, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 나트륨메톡시드를 사용하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 알콕시드는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 1 몰에 대하여 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용되는 것이 바람직하다.
제1 단계의 반응에서 사용되는 용매로는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화 수소, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 알코올류를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 염과, 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하는 할로겐화제를 반응시켜서, 상기 화학식 I의 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 제조하는 제2 단계의 반응은 염기 및 용매의 존재하에 0 내지 150 ℃의 반응 온도, 0.1 내지 24 시간의 반응 시간에 행해지는 것이 바람직하다. 본 반응은 감압하에서 실시할 수도 있다.
제2 단계의 반응에서 사용되는 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하는 할로겐화제로는 통상의 염소화, 브롬화에 이용하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 염소, 브롬, 염화술푸릴, 차아염소산나트륨, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 염소 또는 브롬을 사용하는 것이 바람직하다. 해당 할로겐화제는, 화학식 II의 화합물 1 몰에 대하여 1.0 내지 5.0 몰의 비율로 사용되는 것이 바람직하다.
제2 단계의 반응에서 사용되는 염기로는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 알칼리 금속의 아세트산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산수소염; 피리딘, 트리에틸아민 등의 아민류 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 아세트산나트륨을 사용하는 것이 바람직하 다. 염기는 화학식 II의 화합물 1 몰에 대하여 0.1 내지 5.0 몰의 비율로 사용되는 것이 바람직하다.
제2 단계의 반응에서 사용되는 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소; 헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소; 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산 등의 카르복실산류, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 에스테르류를 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 반응은 염기의 존재하에 물 또는 물을 포함하는 용매 중에서 0 내지 150 ℃의 반응 온도, 0.1 내지 24 시간의 반응 시간에 행해지는 것이 바람직하다. 본 반응은 감압하에서 실시할 수도 있다.
가수분해 반응에서 사용되는 염기로는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속의 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염; 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속의 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산수소염 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 1 몰에 대하여 1 몰 이상 사 용되는 것이 바람직하다.
가수분해 반응에서 사용되는 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 들 수 있지만, 가수분해 반응은 물 또는 물을 포함하는 알코올 중에서 행하는 것이 바람직하다.
가수분해 반응 종료 후, 화학식 V의 화합물은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 형성하기 때문에, 염산, 황산 등의 무기산으로 중화 처리함으로써, 화학식 V의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 중화 처리없이 화학식 V의 화합물의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 단리할 수도 있다.
상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에서는, 적절하게 상기한 화학식 I의 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법을 조합할 수 있다. 그 실시 양태를 이하에 기재한다.
(1) 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 할로겐화제를 반응시켜 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 얻고, 이를 가수분해하여 화학식 V로 표시되는 니코틴산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
<화학식 II>
Figure 112007075006010-pct00007
(식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같다)
<화학식 I>
Figure 112007075006010-pct00008
(식 중, X1, X2, 및 R은 상술한 바와 같고; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자이다)
<화학식 V>
Figure 112007075006010-pct00009
(식 중, X1, X2, R 및 Hal은 상술한 바와 같다)
(2) (i) 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 화학식 IV로 표시되는 알칼리 금속 알콕시드를 반응시켜 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 제1 단계, (ii) 제1 단계에서 얻어진 화학식 II의 화합물 또는 그의 염과 할로겐화제를 반응시켜 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 제조하는 제2 단계 및 (iii) 제2 단계에서 얻은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하여, 화학식 V로 표시되는 니코틴산 또는 그의 염을 얻는 제3 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 V로 표시되는 니코틴산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
<화학식 III>
Figure 112007075006010-pct00010
(식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R'은 알킬기이며; Hal'은 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다)
<화학식 IV>
RO-M
(식 중, R은 알킬기이고, M은 알칼리 금속 원자이다)
<화학식 II>
Figure 112007075006010-pct00011
(식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같다)
<화학식 I>
Figure 112007075006010-pct00012
(식 중, X1, X2,및 R은 상술한 바와 같고, Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자이다)
<화학식 V>
Figure 112007075006010-pct00013
(식 중, X1, X2, R 및 Hal은 상술한 바와 같다)
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-클로로-2-메톡시-4-메틸니코틴산메틸이고, 화학식 II의 화합물이 2-메톡시-4-메틸니코틴산메틸이며, 화학식 V의 화합물이 5-클로로-2-메톡시-4-메틸니코틴산인 방법.
(4) 상기 (2)에 있어서, 화학식 III의 화합물이 2-클로로-4-메틸니코틴산에틸 또는 2-클로로-4-메틸니코틴산메틸인 방법.
이하에 본 발명의 실시예에 대해서 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<합성예 1>
교반기, 냉각기 및 온도계를 구비한 300 ㎖ 4구 플라스크에 28 ％ 나트륨메틸레이트메탄올 용액 137.8 g(714 mmol)을 넣고, 계 내 온도를 50 ℃로 유지하면서 2-클로로-4-메틸니코틴산에틸 47.5 g(238 mmol)의 메탄올 48 ㎖ 용액을 적하하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물 500 ㎖ 중에 반응액을 투입하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 감압하에 증류하여 2-메톡시-4-메틸니코틴산메틸(비점 95 ℃/7 mmHg) 27 g(수율 63 ％)을 얻었다.
<합성예 2>
교반기, 온도계, 냉각관 및 N2 가스 도입관을 구비한 500 ㎖ 4구 플라스크에 N2 분위기하에 28 ％ 나트륨메틸레이트메탄올 용액 203 g(1.05 mol)을 주입하였다. 계 내 온도를 40 ℃ 이하로 유지하면서 2-클로로-4-메틸니코틴산메틸 92.8 g(0.5 mol)을 약 30 분간 요하여 적하하였다. 적하 종료 후, 계 내 온도를 45 내지 50 ℃로 유지하면서 원료의 소실까지 약 4 시간 동안 반응시켰다. 반응을 끝내고 감압하 계 내의 메탄올을 약 100 ㎖ 증류 제거한 후, 7 ％ 황산 수용액 390 g과 톨루엔 300 ㎖의 혼합 용액에 교반하에 투입하였다. 추출, 분액 후, 톨루엔층을 0.5 ％ 탄산수소나트륨 수용액 150 ㎖로 세정하였다. 톨루엔을 증류 제거한 후, 감압 증류로써 85 내지 92 ℃/5 mmHg의 증류분 2-메톡시-4-메틸니코틴산메틸 83.3 g(수율 92 ％)을 얻었다.
<합성예 3>
교반기, 온도계, 냉각관 및 Cl2 가스 도입관을 구비한 500 ㎖ 4구 플라스크 에 2-메톡시-4-메틸니코틴산메틸 90.6 g(0.5 mol), 아세트산에틸 300 ㎖ 및 아세트산나트륨 49.2 g(0.6 mol)을 주입하였다. 계 내 온도를 70 ℃로 유지하면서 염소 가스를(도입량 10 g/시) 약 4 시간 동안 도입하고, 원료의 소실을 확인하여 반응을 끝내었다. 냉수 700 ㎖에 반응 혼합물을 투입하여 아세트산에틸 200 ㎖를 첨가하고, 추출, 분액 후, 아세트산에틸층을 1 ％ 탄산수소나트륨 수용액 150 ㎖로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조 후, 아세트산에틸을 증류 제거하여 목적물 5-클로로-2-메톡시-4-메틸니코틴산메틸의 조(粗) 결정 105.6 g(조수율 98 ％)을 얻었다. 이것을 메탄올로부터 재결정하여 91.8 g(융점 43 내지 44 ℃)을 얻었다.
<합성예 4>
교반기, 냉각기 및 온도계를 구비한 1000 ㎖ 4구 플라스크에 5-클로로-2-메톡시-4-메틸니코틴산메틸 107.8 g(0.5 mol)과 10 ％ 수산화나트륨 수용액 210 g(0.525 mol)을 넣고, 계 내 온도 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 방냉 후, 15 ％ 황산 수용액을 적하하여 중화하고, 결정화하였다. 석출된 결정을 여과한 후, 건조하여 5-클로로-2-메톡시-메틸니코틴산(융점 127 내지 129 ℃) 99.3 g(수율 98 ％)을 얻었다.
의약 또는 농약의 중간체로서 유용한 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 제조할 때의 효율적인 방법으로서 이용된다.
또한, 2005년 4월 21일에 출원된 일본 특허 출원 2005-123899호의 명세서 특허 청구의 범위도 도면 및 요약서의 전내용을 여기에 인용하고, 본 발명의 명세서 의 개시로서 도입하는 것이다.

Claims (7)

  1. 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 할로겐화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007075006010-pct00014
    (식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R은 알킬기이며; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 II>
    Figure 112007075006010-pct00015
    (식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같음)
  2. 제1항에 있어서, (i) 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 화학식 IV로 표시되는 알칼리 금속 알콕시드를 반응시켜 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 제1 단계, 및 (ii) 제1 단계에서 얻은 화학식 II의 화합 물 또는 그의 염과 할로겐화제를 반응시켜, 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 제조하는 제2 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 III>
    (식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R'는 알킬기이며; Hal'은 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 IV>
    RO-M
    (식 중, R은 알킬기이고, M은 알칼리 금속 원자임)
    <화학식 II>
    Figure 112007075006010-pct00017
    (식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같음)
    <화학식 I>
    Figure 112007075006010-pct00018
    (식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같고; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자임)
  3. 제2항에 있어서, 화학식 IV의 알칼리 금속 알콕시드가 알칼리 금속 메톡시드인 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 할로겐화제가 염소 또는 브롬인 제조 방법.
  5. 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 할로겐화제를 반응시켜 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 얻고, 이를 가수분해함으로써, 화학식 V로 표시되는 니코틴산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112013032092048-pct00019
    (식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R은 알킬기이며; Hal는 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 II>
    Figure 112013032092048-pct00030
    (식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure 112013032092048-pct00020
    (식 중, X1, X2, R 및 Hal은 상술한 바와 같음)
  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서, (i) 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 화학식 IV로 표시되는 알칼리 금속 알콕시드를 반응시켜 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 제1 단계, (ii) 제1 단계에서 얻어진 화학식 II의 화합물 또는 그의 염과 할로겐화제를 반응시켜 화학식 I로 표시되는 니코틴산 유도체 또는 그의 염을 제조하는 제2 단계 및 (iii) 제2 단계에서 얻은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하여, 화학식 V로 표시되는 니코틴산 또는 그의 염을 얻는 제3 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112007075006010-pct00024
    (식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕 시기, 할로알킬기 또는 할로알콕시기이고; R'는 알킬기이며; Hal'은 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 IV>
    RO-M
    (식 중, R은 알킬기이고, M은 알칼리 금속 원자임)
    <화학식 II>
    Figure 112007075006010-pct00025
    (식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같음)
    <화학식 I>
    Figure 112007075006010-pct00026
    (식 중, X1, X2 및 R은 상술한 바와 같고; Hal은 염소 원자 또는 브롬 원자임)
    <화학식 V>
    Figure 112007075006010-pct00027
    (식 중, X1, X2, R 및 Hal은 상술한 바와 같음)
KR1020077024130A 2005-04-21 2006-04-20 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법 KR101308227B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005123899 2005-04-21
JPJP-P-2005-00123899 2005-04-21
PCT/JP2006/308318 WO2006115171A1 (ja) 2005-04-21 2006-04-20 ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070121787A KR20070121787A (ko) 2007-12-27
KR101308227B1 true KR101308227B1 (ko) 2013-09-13

Family

ID=37214789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077024130A KR101308227B1 (ko) 2005-04-21 2006-04-20 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8039633B2 (ko)
EP (1) EP1873145B1 (ko)
KR (1) KR101308227B1 (ko)
CN (1) CN101160288B (ko)
AU (1) AU2006240772B2 (ko)
BR (1) BRPI0608383B1 (ko)
DK (1) DK1873145T3 (ko)
ES (1) ES2392735T3 (ko)
IL (1) IL186564A (ko)
PL (1) PL1873145T3 (ko)
PT (1) PT1873145E (ko)
WO (1) WO2006115171A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160143293A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 (주)아모레퍼시픽 메틸 2-프로필-6-(트리플루오로메틸) 니코티네이트의 제조방법

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
WO2023091370A1 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for biopolymer formulations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5013379A (ko) * 1973-05-04 1975-02-12
KR900008841B1 (ko) * 1987-09-04 1990-11-30 화이자 인코포레이티드 아졸리딘디온 유도체

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3961065A (en) * 1973-05-04 1976-06-01 Pfizer Inc. Benzenesulfonylurea derivatives
US4980357A (en) * 1990-03-01 1990-12-25 Pfizer Inc. Azolidinedione derivatives
JP2859451B2 (ja) 1991-01-11 1999-02-17 太平洋セメント株式会社 Ｎ−フルオロピリジニウム塩の製造方法
JP3217848B2 (ja) 1992-03-25 2001-10-15 クミアイ化学工業株式会社 ピリジン誘導体及び除草剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5013379A (ko) * 1973-05-04 1975-02-12
KR900008841B1 (ko) * 1987-09-04 1990-11-30 화이자 인코포레이티드 아졸리딘디온 유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160143293A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 (주)아모레퍼시픽 메틸 2-프로필-6-(트리플루오로메틸) 니코티네이트의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN101160288A (zh) 2008-04-09
KR20070121787A (ko) 2007-12-27
EP1873145A4 (en) 2010-01-13
AU2006240772B2 (en) 2011-11-10
BRPI0608383B1 (pt) 2015-12-29
US8039633B2 (en) 2011-10-18
AU2006240772A1 (en) 2006-11-02
PT1873145E (pt) 2012-12-03
IL186564A (en) 2012-10-31
BRPI0608383A2 (pt) 2009-12-29
DK1873145T3 (da) 2012-10-29
PL1873145T3 (pl) 2013-02-28
ES2392735T3 (es) 2012-12-13
IL186564A0 (en) 2008-01-20
CN101160288B (zh) 2012-04-11
US20090054656A1 (en) 2009-02-26
WO2006115171A1 (ja) 2006-11-02
EP1873145A1 (en) 2008-01-02
EP1873145B1 (en) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008531629A (ja) アルキルアニリド製造方法
TW201105648A (en) Process for preparing pyridyl-substituted pyrazoles
TWI468110B (zh) Preparation of 6-Aryloxyquinoline Derivatives and Intermediates thereof
KR101308227B1 (ko) 니코틴산 유도체 또는 그의 염의 제조 방법
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
JP5148836B2 (ja) ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法
JP3937467B2 (ja) クロロメチルピリジン類の製造方法
JP2003171359A (ja) （２−ニトロ−フェニル）アセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体
US20040019221A1 (en) Processes for the preparation of pyrazole compounds
CN109485567B (zh) 一种4-羟甲基噻唑的清洁制备方法及其中间体
JP4194984B2 (ja) フェニルナフチルイミダゾール化合物
JP4075357B2 (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法
JP3646225B2 (ja) 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法
JP4929717B2 (ja) Ｎ，ｎ’−ジアルコキシ−ｎ，ｎ’−ジアルキルオキサミドの製法
JP4172931B2 (ja) １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法
JPH11140062A (ja) ２−置換５−ホルミルチアゾール類の製造方法
JP3918468B2 (ja) ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法
JPH06329609A (ja) ２−オキシミノ酢酸誘導体の製造法
JP2003342211A (ja) ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法
JPH11116543A (ja) 光学活性１−アリールエトキシアミン誘導体の製造方法およびその中間体
JP2002187883A (ja) ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法
JP2000229955A (ja) ５−アミノイソオキサゾリルイソオキサゾールおよびその製造法
JPWO2002076962A1 (ja) ３−オキソ−２−（２−チアゾリル）プロパンニトリルの製造方法および中間体
JP2003252869A (ja) ３−アミノ−６−ニトロクマリンの製造方法
JP2003292478A (ja) ３−ヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノプロピオニトリル誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160829

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170825

Year of fee payment: 5