TWI468110B - Preparation of 6-Aryloxyquinoline Derivatives and Intermediates thereof - Google Patents

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Akinori Morikawa
Hiroki Hotta
Kazumi Yamamoto
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Nobuto Minowa
Hiroshi Kurihara
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Nippon Kayaku Kk
Meiji Seika Pharma Co Ltd
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Description

6-芳氧基喹啉衍生物的製造方法及其中間體
[相關申請]
本申請係主張2008年7月15日所提出之日本國專利申請2008-183930號之優先權者，並藉由引用此日本申請的說明書而構成本案揭示的一部份。
本發明係關於一種用為農藥或醫藥品之6-芳氧基喹啉衍生物的製造方法，以及適用於此製造方法之合成中間體4-芳氧基鄰胺苯甲酸衍生物。
在國際公開第2006/013896號冊(專利文獻1)、特開2008-110953號公報(專利文獻2)、及國際公開第2007/088978號冊(專利文獻3)中，係揭示有6-芳氧基喹啉衍生物以作為農園藝用殺蟲劑、或農園藝用殺菌劑有用之化合物。此等之6-芳氧基喹啉衍生物係對鱗翅目、半翅目、鞘翅目、蟎蜱目、膜翅目、直翅目、雙翅目、薊馬目、及植物寄生性線蟲等顯示出高殺蟲活性的化合物。
又，此等之6-芳氧基喹啉衍生物在農園藝用殺菌劑方面係對各種植物病原真菌顯示出效果，已知可作為例如對小黃瓜白粉病菌(Sphaerotheca fuliginea)、小麥赤鏽病菌(Puccinia triticina)、大麥白粉病菌(Erysiphe graminis de Candolle f. sp. hordei Marchal)、蕃茄早疫病菌(Alternaria solani)、蘋果黑星病菌(Venturia inaequalis)、桃褐腐病菌(Monilinia fructicola)、及草莓炭疽病菌(Glomerella cingulata)具有殺菌效果的化合物。
上述文獻中，此等之6-芳氧基喹啉衍生物的製造方法方面，係揭示有使4-芳氧基苯胺衍生物與β-酮羧酸酯反應，經由6-芳氧基喹啉酮衍生物來製造6-芳氧基喹啉衍生物之方法。但此方法中，環化反應之產率卻停留在低～中程度。又，獲得在此喹啉衍生物的5位或7位之任一方上導入取代基之衍生物時，為了獲得5位取代體與7位取代體的混合物，必須使目的化合物更低產率化，同時也必須要有藉由管柱層析法所行之各自位置相異之異性體煩雜的分離步驟。因此，發現作為殺蟲性化合物及殺菌性化合物之有用性的6-芳氧基喹啉衍生物，必須有在工業性製造上可使用之高產率的製造方法。
[先行技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2006/013896號冊
[專利文獻2]特開2008-110953號公報
[專利文獻3]國際公開第2007/088978號冊
[發明概要]
本發明者們發現，藉由將經由4-芳氧基鄰胺苯甲酸衍生物之合成路徑用於6-芳氧基喹啉衍生物的製造，係可顯著地提高喹啉環構築反應的效率，同時亦可朝6-芳氧基喹啉衍生物的5位或7位之位置選擇性的導入取代基，且藉由此，可高產率且效率佳地獲得所期望的6-芳氧基喹啉衍生物。再者，本發明者們亦發現可高產率且效率佳地製造前述4-芳氧基鄰胺苯甲酸衍生物之方法。本發明係基於此等見解而成者。
因此，本發明的目的在於提供6-芳氧基喹啉衍生物的製造方法、及其製造中間體之4-芳氧基鄰胺苯甲酸衍生物的製造方法。
而後，根據本發明的第一樣態，係可提供製造喹啉衍生物之方法，該方法係包含：
(i)在酸的存在下，藉由使一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物與一般式(2)所示之酮反應而獲得一般式(3)所示之喹啉酮衍生物的環化反應步驟(C)、
[式中，R1 、R2 及R3 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷氧基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子，R4 表示氫原子、或羧酸保護基、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷氧基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基硫代基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯氧基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯基硫代基、或可經鹵素原子取代之C2-4 炔基氧基、或者，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 之任何相鄰的2個取代基係結合而為可經1個以上鹵素原子取代之-O-(CH2 )n -O-(n表示1或2)]
[式中，R10 及R11 係互相獨立地為氫原子、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、惟R10 及R11 不同時為氫原子、或者R10 與R11 結合而為-(CH2 )m -(在此，m表示3或4)]
[式中，R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 係與前述同義]以及，
(ii)使一般式(3)之喹啉酮衍生物與一般式(4)所示之鹵化物、或一般式(5)所示之酸酐反應而獲得一般式(6)所示之喹啉衍生物的縮合反應步驟(D)，
[化4]
R12 COY　(4)
[式中，R12 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯基、OR13 (在此，R13 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、或可經鹵素原子取代之C2-4 烯基)、SR14 (在此，R14 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、或可經鹵素原子取代之C2-4 烯基)、Y係氟、氯、溴、及碘之任1種]
[式中，R12 係與前述同義]
[式中，R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 係與前述同義]所成。
根據本發明的第二樣態，係可提供製造鄰胺苯甲酸衍生物之方法，該方法係包含：
(i)在鹼的存在下或非存在下，藉由使一般式(7)所示之硝基安息香酸衍生物與一般式(8)所示之苯酚衍生物反應，而獲得一般式(9)所示之醚衍生物的醚化步驟(A)、
[式中，R1 、R2 及R3 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷氧基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子，R4 表示氫原子、或羧酸保護基、X表示氟、氯、溴及碘之任1種]
[式中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷氧基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基硫代基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯氧基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯基硫代基、或可經鹵素原子取代之C2-4 炔基氧基、或者，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 之任何相鄰的2個取代基係結合而為可經1個以上鹵素原子取代之-O-(CH2 )n -O-(n表示1或2)]
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係與前述同義]以及，
(ii)藉由還原一般式(9)之醚衍生物，而獲得一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物的還原步驟(B)，
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係與前述同義]所成。
根據本發明的第三樣態，係可提供製造喹啉衍生物之方法，該方法係包含上述的醚化步驟(A)、還原步驟(B)、環化反應步驟(C)及縮合反應步驟(D)所成。
再者，一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物係於一般式(6)所示之喹啉衍生物的製造中重要的中間體，且一般式(1)中所含之新穎化合物係為本發明的一個樣態。
因此，根據本發明的第四樣態，係可提供一般式(1a)所示之鄰胺苯甲酸衍生物，
[式中，R1a 、R2a 及R3a 中之任1者表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基，剩餘的2者表示氫原子、R4a 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、R5a 、R6a 、R7a 、R8a 及R9a 中之任1者表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷氧基，剩餘的4者表示氫原子]。
根據本發明，係可以高產率製造具有優異的殺蟲活性或殺菌活性之6-芳氧基喹啉衍生物。依據本發明之方法，因喹啉環構築反應的效率顯著提高之故，而可高產率且效率佳地獲得6-芳氧基喹啉衍生物。又，依據本發明之方法，係可於喹啉環的全部部位上以位置選擇性地導入取代基，因此，可選擇性地製造於多部位上同時具有各式種類取代基之所期望的喹啉衍生物。因此，根據本發明，無須煩雜的單離純化步驟，而可以高純度獲得所期望的6-芳氧基喹啉衍生物。因此，依本發明之方法，係適合特定之6-芳氧基喹啉衍生物的大量生產，且為工業上有利之方法。
[實施發明之具體說明]
一般式中之取代基的定義
本說明書中所謂「鹵素原子」意指氟、氯、溴、或碘，較佳為氟、氯或溴，更佳為氯或氟。
本說明書中所謂「環狀烷基」意指該烷基至少含有1個環狀構造。環狀烷基方面，係可舉例如環烷基、經1以上的環烷基取代之烷基，此等更可以經1以上的烷基所取代。
R1 、R2 及R3 所示之C1-4 烷基係可為直鏈或分歧，可舉例如甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、及t-丁基。此C1-4 烷基較佳為直鏈C1-4 烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、及n-丁基，更佳為甲基或乙基。
R1 、R2 及R3 所示之C1-4 烷基亦可經鹵素原子取代。R1 、R2 及R3 所示之經鹵素原子取代的C1-4 烷基方面，係可舉例如氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、及五氟乙基,較佳為三氟甲基。
R1 、R2 及R3 所示之C1-4 烷基亦可經C1-4 烷氧基所取代。R1 、R2 及R3 所示之經C1-4 烷氧基取代的C1-4 烷基方面,係可舉例如甲氧基甲基。
R1 、R2 及R3 所示之C1-4 烷氧基可為直鏈或分歧，可舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、i-丙氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、及t-丁氧基。此C1-4 烷氧基較佳為直鏈C1-4 烷氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、及n-丁氧基，更佳為甲氧基或乙氧基。
R1 、R2 及R3 所示之C1-4 烷氧基亦可經鹵素原子取代。R1 、R2 及R3 所示之經鹵素原子取代的C1-4 烷氧基方面，係可舉例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、及五氯乙氧基。
根據本發明較佳的實施樣態，R1 、R2 及R3 係互相獨立地為氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基(惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子)，更佳為、R1 、R2 及R3 中之任1者為甲基、乙基、或三氟甲基，剩餘的2者為氫原子。
R4 表示氫原子或羧酸保護基。R4 所示之羧酸保護基若為一般所知的羧酸保護基即可，並無特別限定。羧酸保護基的具體例方面，係可舉例如可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、C1-4 之烷氧基甲基、可經鹵素原子取代之苯甲醯基甲基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基。
根據本發明較佳的實施樣態，R4 表示可經鹵素原子或以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基。又根據更佳的實施樣態，R4 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基。
R4 所示之C1-8 烷基係可為直鏈或分歧，可舉例如甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、(2-或3-甲基)丁基、2,3-二甲基丙基、n-己基、(2,3或4-甲基)戊基、(2,3-、2,4-或3,4-二甲基)丁基、2,3,4-三甲基丙基、n-庚基、及n-辛基，較佳為i-丙基。
R4 所示之C1-8 烷基亦可經鹵素原子取代。R4 所示之經鹵素原子取代的C1-8 烷基方面，係可舉例如氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、及五氟乙基。
R4 所示之C1-8 烷基表示可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代。R4 所示之可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代的C1-8 烷基方面，係可舉出2-三氟甲氧基乙基。
R4 所示之可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基的具體例方面，係可舉出環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、1-甲基環丙基甲基、2-(1-甲基環丙基)乙基、3-(1-甲基環丙基)丙基、2,2-二甲基環丙基甲基、2-(2,2-二甲基環丙基)乙基、3-(2,2-二甲基環丙基)丙基、2,2-二氯環丙基甲基、2-(2,2-二氯環丙基)乙基、3-(2,2-二氯環丙基)丙基、2,2-二氟環丙基甲基、2-(2,2-二氟環丙基)乙基、或3-(2,2-二氟環丙基)丙基、環己基、環己基甲基、及環己基乙基。
R4 所示之C1-4 之烷氧基甲基的具體例方面，係可舉出甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、及丁氧基甲基。
R4 所示之可經鹵素原子取代之苯甲醯基甲基的具體例方面，係可舉出苯甲醯基甲基、氯苯甲醯基甲基、三氯苯甲醯基甲基、及五氯苯甲醯基甲基。
R4 所示之可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基的具體例方面，係可舉出苯甲基、4-甲基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、3-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-氯苯甲基、2-苯乙基等，較佳為苯甲基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C1-8 烷基係可為直鏈或分歧，可舉例如甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、(2-或3-甲基)丁基、2,3-二甲基丙基、n-己基、(2,3或4-甲基)戊基、(2,3-、2,4-或3,4-二甲基)丁基、2,3,4-三甲基丙基、n-庚基、及n-辛基，較佳為甲基或乙基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C1-8 烷基亦可經鹵素原子取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之經鹵素原子取代的C1-8 烷基方面，係可舉例如氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、及五氟乙基，較佳為三氟甲基或五氟乙基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C1-8 烷基表示可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代的C1-8 烷基方面，係可舉例如2-三氟甲氧基乙基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C1-8 烷氧基可為直鏈或分歧，可舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、i-丙氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、(2-或3-甲基)丁氧基、2,3-二甲基丙氧基、n-己氧基、(2,3或4-甲基)戊氧基、(2,3-、2,4-或3,4-二甲基)丁氧基、2,3,4-三甲基丙氧基、n-庚氧基、及n-辛氧基，較佳為甲氧基或乙氧基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C1-8 烷氧基亦可經鹵素原子取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之經鹵素原子取代的C1-8 烷氧基方面，係可舉例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、及五氯乙氧基，較佳為三氟甲氧基、二氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，更佳為三氟甲氧基或1,1,2,2-四氟乙氧基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C1-8 烷基硫代基可為直鏈或分歧，可舉例如甲基硫代基、乙基硫代基、n-丙基硫代基、n-丁基硫代基、i-丙基硫代基、i-丁基硫代基、s-丁基硫代基、t-丁基硫代基、n-戊基硫代基、(2-或3-甲基)丁基硫代基、2,3-二甲基丙基硫代基、n-己基硫代基、(2,3或4-甲基)戊基硫代基、(2,3-、2,4-或3,4-二甲基)丁基硫代基、2,3,4-三甲基丙基硫代基、n-庚基硫代基、及n-辛基硫代基，較佳為甲基硫代基或乙基硫代基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C1-8 烷基硫代基亦可經鹵素原子取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之經鹵素原子取代的C1-8 烷基硫代基方面，係可舉例如三氟甲基硫代基、三氯甲基硫代基、二氟甲基硫代基、二氯甲基硫代基、三氟乙基硫代基、三氯乙基硫代基、四氟乙基硫代基、四氯乙基硫代基、五氟乙基硫代基、五氯乙基硫代基、七氯-n-丙基硫代基、及七氯-i-丙基硫代基，較佳為三氟甲基硫代基、三氯甲基硫代基、二氟甲基硫代基、二氯甲基硫代基、三氟乙基硫代基、三氯乙基硫代基、四氟乙基硫代基、四氯乙基硫代基、七氯-n-丙基硫代基、或七氯-i-丙基硫代基，更佳為三氟甲基硫代基、二氟甲基硫代基、七氯-n-丙基硫代基、或七氯-i-丙基硫代基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C2-4 烯氧基可為直鏈或分歧，可舉例如乙烯氧基、(1-或2-)丙烯氧基、(1-、2-或3-)丁烯氧基、1-甲基乙烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、及2-甲基-1-丙烯氧基。此C2-4 烯氧基較佳為直鏈C2-4 烯氧基，可舉例如乙烯氧基、(1-或2-)丙烯氧基、及(1-、2-或3-)丁烯氧基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C2-4 烯氧基亦可經鹵素原子取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之經鹵素原子取代的C2-4 烯氧基方面，係可舉例如2-氟乙烯氧基、2-氯乙烯氧基、2,2-二氟乙烯氧基、2,2-二氯乙烯氧基、及3,3-二氯(1-或2-)丙烯氧基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C2-4 烯氧基表示可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代的C2-4 烯氧基方面，係可舉例如2-三氟甲氧基乙烯氧基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C2-4 烯基硫代基可為直鏈或分歧，可舉例如乙烯硫代基、(1-或2-)丙烯硫代基、(1-、2-或3-)丁烯硫代基、1-甲基乙烯硫代基、1-甲基-1-丙烯硫代基、及2-甲基-1-丙烯硫代基。此C2-4 烯基硫代基較佳為直鏈C2-4 烯基硫代基，可舉例如乙烯硫代基、(1-或2-)丙烯硫代基、(1-、2-或3-)丁烯硫代基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C2-4 烯基硫代基亦可經鹵素原子取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之經鹵素原子取代的C2-4 烯基硫代基方面，係可舉例如2-氟乙烯硫代基、2-氯乙烯硫代基、2,2-二氟乙烯硫代基、及2,2-二氯乙烯硫代基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C2-4 烯基硫代基表示可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代的C2-4 烯基硫代基方面，係可舉例如2-三氟甲氧基乙烯硫代基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C2-4 炔基氧基可為直鏈或分歧，可舉例如乙炔氧基、(1-或2-)丙炔氧基、(1-、2-或3-)丁炔氧基、1-甲基乙炔氧基、1-甲基-1-丙炔氧基、及2-甲基-1-丙炔氧基。此C2-4 炔基氧基較佳為直鏈C2-4 炔基氧基，可舉例如乙炔氧基、(1-或2-)丙炔氧基、及(1-、2-或3-)丁炔氧基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之C2-4 炔基氧基亦可經鹵素原子取代。R5 、R6 、R7 、R8 及R9 所示之經鹵素原子取代的C2-4 炔基氧基方面，係可舉例如氟乙炔氧基、氯乙炔氧基、及3-氯(1-或2-)丙炔氧基。
R5 、R6 、R7 、R8 及R9 之結合任何相鄰的2個取代基所示之可經1個以上鹵素原子取代的-O-(CH2 )n -O-(n表示1或2)方面，係可舉例如-O-(CF2 )2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-O-CH2 CF2 -O-、-O-CHFCF2 -O-等，較佳為-O-(CF2 )2 -O-。
根據本發明較佳的實施樣態，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係互相獨立地為氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，或者R6 與R7 結合為-OCF2 CF2 O-。依更佳的實施樣態，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之任1者為甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，剩餘的4者為氫原子。
R10 及R11 所示之C1-4 烷基係可為直鏈或分歧，可舉例如甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、及t-丁基，較佳為甲基或乙基。
R10 及R11 所示之C1-4 烷基亦可經鹵素原子取代。R10 及R11 所示之經鹵素原子取代的C1-4 烷基方面，係可舉例如氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基。
R10 及R11 所示之C1-4 烷基表示可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代。R10 及R11 所示之可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代之C1-4 烷基方面，係可舉例如2-三氟甲氧基乙基。
根據本發明較佳的實施樣態，R10 及R11 係互相獨立地為氫原子、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷基，惟R10 及R11 不同時為氫原子。依更佳的實施樣態，R10 及R11 係互相獨立地為可經鹵素原子取代之C1-4 烷基。此等之實施樣態中的C1-4 烷基較佳為直鏈C1-4 烷基。
本發明的又根據更佳的實施樣態，R10 係-CH2 -R15 ，R11 係R15 、R15 係C1-3 烷基。在此，R15 所示之C1-3 烷基雖可為直鏈或分歧，但較佳為直鏈C1-3 烷基，更佳為甲基。
R12 、R13 及R14 所示之C1-8 烷基係可為直鏈或分歧，可舉例如甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、(2-或3-甲基)丁基、2,3-二甲基丙基、n-己基、(2,3或4-甲基)戊基、(2,3-、2,4-或3,4-二甲基)丁基、2,3,4-三甲基丙基、n-庚基、及n-辛基。
R12 、R13 及R14 所示之C1-8 烷基亦可經鹵素原子取代。R12 、R13 及R14 所示之經鹵素原子取代的C1-8 烷基方面，係可舉例如氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、及五氟乙基。
R12 、R13 及R14 所示之C1-8 烷基表示可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代。R12 、R13 及R14 所示之可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代的C1-8 烷基方面，係可舉例如2-三氟甲氧基乙基。
R12 、R13 及R14 所示之可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基的具體例方面，係可舉出環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、1-甲基環丙基甲基、2-(1-甲基環丙基)乙基、2,2-二甲基環丙基甲基、2,2-二氯環丙基甲基、2-(2,2-二氯環丙基)乙基、3-(2,2-二氯環丙基)丙基、2,2-二氟環丙基甲基、2-(2,2-二氟環丙基)乙基、3-(2,2-二氟環丙基)丙基、及環己基。
R12 、R13 及R14 所示之C2-4 烯基可為直鏈或分歧，可舉例如乙烯基、(1-或2-)丙烯基、(1-、2-或3-)丁烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、及2-甲基-1-丙烯基。此C2-4 烯基較佳為直鏈C2-4 烯基，可舉例如乙烯基、(1-或2-)丙烯基、及(1-、2-或3-)丁烯基。
R12 、R13 及R14 所示之C2-4 烯基亦可經鹵素原子取代。R12 、R13 及R14 所示之經鹵素原子取代的C2-4 烯基方面，係可舉例如2-氟乙烯基、2-氯乙烯基、2,2-二氟乙烯基、及2,2-二氯乙烯基。
R12 、R13 及R14 所示之C2-4 烯基表示可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代。R12 、R13 及R14 所示之可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基所取代的C2-4 烯基方面，係可舉例如2-三氟甲氧基乙烯基。
根據本發明較佳的實施樣態，R12 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或OR13 (在此R13 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基)。依更佳的實施樣態，R12 係OR13 (在此，R13 係C1-4 烷基)。此等之實施樣態中的C1-4 烷基較佳為直鏈C1-4 烷基，更佳為甲基。
R1a 、R2a 及R3a 所示之C1-4 烷基係可為直鏈或分歧，可舉例如甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、及t-丁基。R1a 、R2a 及R3a 所示之C1-4 烷基較佳為直鏈C1-4 烷基。R4a 所示之C1-4 烷基係可為直鏈或分歧，可舉例如甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、及t-丁基，較佳為i-丙基。再者，此等之C1-4 烷基亦可經鹵素原子取代。可經鹵素原子取代之C1-4 烷基方面，係可舉例如氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、及五氟乙基。
R5a 、R6a 、R7a 、R8a 及R9a 所示之C1-8 烷氧基可為直鏈或分歧，可舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、i-丙氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、(2-或3-甲基)丁氧基、2,3-二甲基丙氧基、n-己氧基、(2,3或4-甲基)戊氧基、(2,3-、2,4-或3,4-二甲基)丁氧基、2,3,4-三甲基丙氧基、n-庚氧基、及n-辛氧基。再者，此C1-8 烷氧基亦可經鹵素原子取代。可經鹵素原子取代之C1-8 烷氧基方面，係可舉例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、及五氯乙氧基。
一般式(1a)中的取代基R1a ～R9a 係各自對應於一般式(1)中的取代基R1 ～R9 者。因此，有關取代基R1 ～R9 之上述較佳樣態，亦適用於取代基R1a ～R9a 。
根據取代基R1 ～R9 的組合相關之較佳實施樣態，R1 、R2 及R3 係互相獨立地為氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子、R4 表示可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係互相獨立地為氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，或者R6 與R7 結合為-OCF2 CF2 O-。
又根據更佳的實施樣態，R1 、R2 及R3 中之任1者為甲基、乙基、或三氟甲基，剩餘的2者表示氫原子、R4 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之任1者為甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，剩餘的4者表示氫原子。
根據取代基R1 ～R12 的組合相關之較佳實施樣態，R1 、R2 及R3 係互相獨立地為氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子；R4 表示可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係互相獨立地為氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，或者R6 與R7 結合為-OCF2 CF2 O-；R10 及R11 係互相獨立地為氫原子、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷基，惟R10 及R11 不同時為氫原子；R12 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或OR13 (在此R13 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基)。
又根據更佳的實施樣態，R1 、R2 及R3 中之任1者為甲基、乙基、或三氟甲基，剩餘的2者表示氫原子；R4 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之任1者為甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，剩餘的4者為氫原子；R10 及R11 係互相獨立地為可經鹵素原子取代之C1-4 烷基；R12 係OR13 (在此，R13 係C1-4 烷基)。
構成本發明之方法的步驟(A)～(D)
依據本發明之方法，係在鹼的存在下或非存在下，使一般式(7)所示之硝基安息香酸衍生物與一般式(8)所示之苯酚衍生物反應而為一般式(9)所示之醚衍生物的醚化步驟(A)、接著，藉由實施將所得之醚衍生物還原為一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物的還原步驟(B)，而可獲得重要的中間體之一般式(1)所示鄰胺苯甲酸衍生物。再者，持續於還原步驟(B)、或者自一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物出發，且在酸的存在下，使前述鄰胺苯甲酸衍生物與一般式(2)所示之酮反應而為一般式(3)所示之喹啉酮衍生物的環化反應步驟(C)、接著，藉由實施將所得之喹啉酮衍生物，與一般式(4)所示之鹵化物或者一般式(5)所示之酸酐反應而為一般式(6)所示之喹啉衍生物的縮合反應步驟(D)，可獲得能用作為農園藝用殺蟲劑或農園藝用殺菌劑之一般式(6)所示之喹啉衍生物。以下就步驟(A)～(D)各自說明之。
醚化步驟(A)
醚化步驟(A)係在鹼的存在下或非存在下，使一般式(7)所示之硝基安息香酸衍生物與一般式(8)所示之苯酚衍生物反應而為一般式(9)所示之醚衍生物的步驟。此醚化步驟(A)較佳係在鹼的存在下進行。
一般式(9)所示之醚衍生物的具體例方面，係可舉例如4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸甲基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸乙基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸異丙基酯、2,4-二甲基-6-硝基-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸甲基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯氧基)安息香酸甲基酯、4-甲基-2-硝基-5-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并戴奧辛-6-基氧基)安息香酸甲基酯、5-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)-4-甲基-2-硝基安息香酸甲基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯氧基)安息香酸甲基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并戴奧辛-6-基氧基)安息香酸甲基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并戴奧辛-6-基氧基)安息香酸乙基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并戴奧辛-6-基氧基)安息香酸異丙基酯、4-氟-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)-2-硝基安息香酸甲基酯、2-氯-3-(4-氯苯氧基)-6-硝基安息香酸甲基酯、4-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-硝基安息香酸甲基酯、6-硝基-3-(4-(三氟甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基安息香酸甲基酯、2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基苯氧基)-4-三氟甲基安息香酸甲基酯、3-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-6-硝基-2-三氟甲基安息香酸甲基酯、3-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-6-硝基-4-三氟甲基安息香酸甲基酯、2-氯-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-硝基安息香酸甲基酯、4-氯-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-硝基安息香酸甲基酯、2-甲基-6-硝基-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸甲基酯、3-(4-(3,3-二氯烯丙基氧基苯氧基)-2,4-二甲基-6-硝基安息香酸甲基酯、3-(4-(3-氯-2-丙炔氧基)苯氧基)-2,4-二甲基-6-硝基安息香酸甲基酯、2,4-二甲氧基-6-硝基-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸甲基酯、4-氟-2-硝基-5-(4-全氟-2-丙烷硫代基)苯氧基安息香酸甲基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸苯甲基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸苯乙基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)安息香酸環己基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并戴奧辛-6-基氧基)安息香酸苯甲基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并戴奧辛-6-基氧基)安息香酸環己基甲基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯氧基)安息香酸苯甲基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯氧基)安息香酸苯甲基酯、4-氟-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)-2-硝基安息香酸異丙基酯等。
醚化步驟(A)係可在溶劑的存在下或非存在下進行。所使用之溶劑若為不阻礙反應者即可，並無特別限制。如此之溶劑方面，係可舉例如戊烷、己烷、庚烷、2-甲基丁烷、2-甲基戊烷、2-甲基己烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等之脂肪族烴類；氯化甲烷、氯仿、二氯乙烷等之鹵化脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等之芳香族烴類；氯苯、二氯苯等之鹵化芳香族烴類；二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚類；甲醇、乙醇、異丙基醇、2-丁基醇、t-丁基醇等之醇類；乙酸、丙酸等之有機羧酸類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等之醯胺類；水。對硝基安息香酸衍生物而言，前述之溶劑的使用量較佳為2～50質量倍、更佳為2～10質量倍。此等之溶劑係可單獨使用、或混合二種以上使用之。
醚化步驟(A)係可在鹼的存在下或非存在下進行。所使用之鹼方面，係可舉例如鹼金屬或鹼土類金屬的碳氧化物或氫氧化物等之無機鹼；含氮有機鹼等之有機鹼類；金屬烷氧基化合物類；氫化金屬類，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、吡啶、三乙基胺、甲氧化鈉、乙氧化鈉、丁氧化鈉、或氫化鈉。對苯酚衍生物而言，前述之鹼的使用量較佳為0～5.0倍莫耳、更佳為0.5～2.0倍莫耳。
醚化步驟(A)係在鹼的存在下，使硝基安息香酸衍生物與苯酚衍生物以液相接觸為佳，例如，在惰性氣體氛圍下，可藉由將鹼、硝基安息香酸衍生物、苯酚衍生物及溶劑混合、加熱攪拌等之方法，於常壓下、加壓下或減壓下進行。當時的反應溫度較佳為50～200℃、更佳為80～150℃。苯酚衍生物，亦可以與前述之鹼形成鹽之狀態下使用。
藉由醚化步驟(A)而得作為主生成物的醚衍生物，在反應終了後，係可不施以後處理而直接用於後續的還原步驟(B)，或者，可藉由萃取、蒸餾、沈析等之簡易的一般性後處理操作進行單離純化，又，視需要，而可藉由再結晶、管柱層析等之方法進行分離‧純化後，用於後續的還原步驟(B)。
還原步驟(B)
還原步驟(B)係將一般式(9)所示之醚衍生物還原而為一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物的步驟。
還原步驟(B)中之還原反應若為將硝基變換為胺基之一般性的還原方法，並無特別限制。如此之還原反應方面，係可舉例如使用氫化鋁化合物之還原、使用雷氏鎳存在下的氫之還原、鈀存在下的氫之還原、使用鐵粉之還原、使用二氯化錫之還原等。根據本發明較佳的實施樣態，還原步驟(B)中之還原係可使用鈀存在下之氫化、或使用鐵粉進行之。
還原步驟(B)中之還原反應係可於溶劑的存在下或非存在下進行。
所使用之溶劑若為不阻礙反應者即可，並無特別限制。如此之溶劑方面，係可舉例如水、甲醇、乙醇、丙醇等之醇類、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴、二異丙基醚、四氫呋喃等之醚類、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等之醯胺類，較佳為水或醇類、更佳係可使用水、甲醇、或乙醇。對醚衍生物而言，前述溶劑的使用量較佳為2～50質量倍、更佳為3～20質量倍。此等之溶劑係可單獨使用、或混合二種以上使用之。
還原步驟(B)中之還原反應，係於觸媒存在下，使醚衍生物以液相反應為佳，例如，在氫氛圍下，藉由混合醚衍生物、鈀碳(Palladium on carbon)及甲醇進行加熱攪拌等之方法，可於常壓下或加壓下進行還原。當時的反應溫度較佳為20～110℃、更佳為30～80℃。
藉由還原步驟(B)而得作為主生成物之鄰胺苯甲酸衍生物，於反應終了後，亦可不施予後處理而直接用於後續的環化反應步驟(C)中，或者，可藉由萃取、蒸餾、沈析等之簡易的一般性後處理操作進行單離純化，又，視需要，而可藉由再結晶、管柱層析等之方法進行分離‧純化後，用於後續的環化反應步驟(C)中。
環化反應步驟(C)
環化反應步驟(C)係在酸的存在下，於一般式(2)所示之酮中使一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物反應而為一般式(3)所示之喹啉酮衍生物的步驟。
環化反應步驟(C)中使用之酸方面，係可舉例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-溴苯磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸等之有機磺酸類；氯化鋅、氯化鐵、氯化鋁、氯化錫、氯化鈦、氟化硼、氯化硼等之路易士酸；磷酸、焦磷酸、多磷酸、硫酸、鹽酸等之無機酸類；單氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸等之鹵化有機羧酸，較佳為有機磺酸或路易士酸。有機磺酸較佳為苯磺酸或p-甲苯磺酸。路易士酸較佳為氯化鋅、氯化鐵、氯化鈦、或氯化鋁。對鄰胺苯甲酸衍生物而言，前述之酸的使用量較佳為0.1～5.0倍莫耳、更佳為0.5～3.0倍莫耳。
環化反應步驟(C)係可於溶劑的存在下或非存在下進行。所使用之溶劑若為不阻礙反應者即可，並無特別限制。如此之溶劑方面，係可舉例如戊烷、己烷、庚烷、2-甲基丁烷、2-甲基戊烷、2-甲基己烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等之脂肪族烴類；氯化甲烷、氯仿、二氯乙烷等之鹵化脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等之芳香族烴類；氯苯、二氯苯等之鹵化芳香族烴類；二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚類；甲醇、乙醇、異丙基醇、2-丁基醇、t-丁基醇等之醇類；乙酸、丙酸等之有機羧酸類。對鄰胺苯甲酸衍生物而言，前述之溶劑的使用量較佳為2～50質量倍、更佳為3～10質量倍。此等之溶劑係可單獨使用、或混合二種以上使用之。
環化反應步驟(C)係在酸的存在下，使酮與鄰胺苯甲酸衍生物以液相接觸者為佳，例如，在惰性氣體氛圍下，可藉由混合酸、酮、鄰胺苯甲酸衍生物及溶劑進行加熱攪拌等之方法，於常壓下、加壓下或減壓下進行環化。當時的反應溫度較佳為50～200℃、更佳為80～150℃。又，環化反應步驟(C)若有需要，亦可邊去除反應中生成的水邊予以進行。鄰胺苯甲酸衍生物亦可以與前述之酸形成鹽的狀態使用。
一般式(2)所示之酮方面，係可舉例如丙酮(二甲基酮)、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基異丁基酮、3-戊酮、乙基丁基酮、乙基丙基酮、環己基乙基酮、乙基己基酮、環己酮、環戊酮、甲基七氯丙基酮、五氟乙基乙基酮等，較佳為丙酮、甲基乙基酮、3-戊酮。
藉由環化反應步驟(C)而得作為主生成物之喹啉酮衍生物，係於反應終了後，亦可不施予後處理而直接用於後續的縮合反應步驟(D)，或者，可藉由萃取、蒸餾、沈析等之簡易的一般性後處理操作進行單離純化，又，視需要，而可藉由再結晶、管柱層析等之方法進行分離‧純化後，使用於後續的縮合反應步驟(D)。
縮合反應步驟(D)
縮合反應步驟(D)係使一般式(3)所示之喹啉酮衍生物，與一般式(4)所示之鹵化物或一般式(5)所示之酸酐反應而為一般式(6)所示之喹啉衍生物的步驟。
一般式(4)所示之鹵化物的具體例方面，係可舉出乙醯氯、丙醯氯、丁醯氯、環丙醯氯、環戊醯氯、環己醯氯、n-己醯氯、n-辛醯氯、n-壬醯氯、2,2-二甲基丙醯氯、丙烯醯氯、甲基丙烯醯氯、巴豆醯氯、異巴豆醯氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等、氯甲酸丁酯、氯甲酸辛酯等。
一般式(5)所示之酸酐的具體例方面，係可舉出乙酸酐、氯乙酸酐、三氟乙酸酐、環己烷羧酸酐等。
縮合反應步驟(D)係可於溶劑的存在下或非存在下進行。所使用之溶劑若為不阻礙反應者即可，並無特別限制。如此之溶劑方面，係可舉例如戊烷、己烷、庚烷、2-甲基丁烷、2-甲基戊烷、2-甲基己烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等之脂肪族烴類；氯化甲烷、氯仿、二氯乙烷等之鹵化脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等之芳香族烴類；氯苯、二氯苯等之鹵化芳香族烴類；二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚類；甲醇、乙醇、異丙基醇、2-丁基醇、t-丁基醇等之醇類；乙酸、丙酸等之有機羧酸類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等之醯胺類；水。對喹啉酮衍生物而言，前述之溶劑的使用量較佳為2～50質量倍、更佳為3～10質量倍。此等之溶劑係可單獨使用、或混合二種以上使用之。
縮合反應步驟(D)係可在鹼的存在下或非存在下進行。所使用之鹼方面，係可舉例如鹼金屬或鹼土類金屬的碳氧化物或氫氧化物等之無機鹼；含氮有機鹼等之有機鹼類；金屬烷氧基化合物類；氫化金屬類，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、吡啶、三乙基胺、甲氧化鈉、乙氧化鈉、丁氧化鈉、或氫化鈉。對喹啉酮衍生物而言，前述之鹼的使用量較佳為0～5.0倍莫耳、更佳為0.5～2.0倍莫耳。
縮合反應步驟(D)係在鹼的存在下，使喹啉酮衍生物與鹵化物以液相接觸者為佳，例如，在惰性氣體氛圍下，藉由混合鹼、喹啉酮衍生物、鹵化物及溶劑予以攪拌等之方法，而可在常壓下、加壓下或減壓下進行縮合反應。當時的反應溫度較佳為-50～100℃、更佳為-10～50℃。喹啉酮衍生物，亦可以與前述之鹼形成鹽之狀態下使用。
藉由縮合反應步驟(D)而獲得作為主生成物之喹啉衍生物，於反應終了後，無須後處理而可直接使用，或者，可藉由萃取、蒸餾、沈析等之簡易的一般性後處理操作進行單離純化，又，可視需要而藉由再結晶、管柱層析等之方法，於分離‧純化後使用。
以一般式(7)所示之硝基安息香酸衍生物，係可依以下的機構(scheme)1，藉由將一般式(10)所示之化合物的胺基進行取代基變換而得。
或者，以一般式(7)所示之硝基安息香酸衍生物，係可依以下的機構2，藉著將以一般式(12)所示之化合物硝化而得。
以一般式(10)所示之化合物或以一般式(12)所示之化合物係可一般性的購入。
依本發明之方法所得之以一般式(6)所示之喹啉衍生物的具體例，係顯示於以下的表1。此等之喹啉衍生物可用為農藥或醫藥品。
[表1]
[實施例]
以下列舉實施例以具體地說明本發明，但本發明的範圍並非僅受限於此等。
實施例1：4-甲基-2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯的合成
在備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器之容量2000ml的玻璃製燒瓶中，於氮氛圍下加入二甲基乙醯胺716ml、4-三氟甲氧基苯酚170g、5-氯-4-甲基-2-硝基安息香酸異丙基酯246g、碳酸鉀263.9g，邊攪拌邊昇溫至100～105℃為止。在同溫度反應37小時後，於減壓下餾去360ml的二甲基乙醯胺。將反應液注入2L的冰水中，加入乙酸乙酯1.7L攪拌之後，靜置分液。將乙酸乙酯層以1.5%之氫氧化鈉水溶液及食鹽水洗淨之後，進行減壓濃縮而得4-甲基-2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯373.3g(產率97.9%)。
融點：47～49℃；
1 H-NMR(CDCl3 )：1.30(d，6H)，2.40(s，3H)，5.19(m，1H)，6.97(s，1H)，7.05(d，2H)，7.27(d，2H)，7.89(s，1H)。
實施例2：2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯的合成
在備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器之容量2000ml的玻璃製燒瓶中，置入鐵粉372.9g、乙醇1290ml、水531ml、35%鹽酸2.8g，且加熱直到迴流為止。使溶解於乙醇398ml之4-甲基-2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯373g以2小時的時間進行滴下。經8小時的迴流後，加入重碳酸鈉飽和水溶液10ml並過濾。濃縮濾液、加入乙酸乙酯300ml、以食鹽水進行洗淨、分液後，減壓濃縮乙酸乙酯層。於所得的殘渣中加入異丙醇320ml並加熱至70℃使其溶解。加入水160ml冷卻，且將析出的固體藉由過濾而濾別、乾燥得2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯283.7g(產率82.2%)。
融點：71～72℃；
1 H-NMR(CDCl3 )：1.31(d，6H)，2.09(s，3H)，5.18(m，1H)，5.63(broad，2H)，6.56(s，1H)，8.82(d，2H)，7.12(d，2H)，7.50(s，1H)。
實施例3：2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯的合成
在備有攪拌裝置、溫度計之容量500ml的不鏽鋼製高壓鍋爐中，置入80%甲醇225g、4-甲基-2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯50g、5%鈀碳2.5g，使其於氫壓力下(0.5MPa)、30℃反應6小時。經氮取代後，將反應液以甲醇220ml過濾而去除觸媒。將所得之甲醇溶液於減壓下濃縮，加入水208ml。藉由過濾、乾燥析出之固體而得2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯43.96g(產率95%)。
融點：71～72℃；
1 H-NMR(CDCl3 )：1.31(d，6H)，2.09(s，3H)，5.18(m，1H)，5.63(broad，2H)，6.56(s，1H)，8.82(d，2H)，7.12(d，2H)，7.50(s，1H)。
實施例4：2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮的合成
在備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器及Dean-Stark裝置之容量2000ml的玻璃製燒瓶中，於氮氛圍下加入2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯171.4g、三甲苯928ml、3-戊酮79.9g及苯磺酸一水合物16.3g，且邊攪拌邊昇溫至迴流為止。以每次苯磺酸一水合物8.2g分8次追加使其反應90小時。反應終了後，冷卻至80℃，加入三甲苯232ml與10%碳酸氫鈉水溶液409g後，冷卻至室溫為止。
將析出的結晶置於真空過濾器上過濾後，以三甲苯及甲醇水進行洗淨、乾燥而得2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮之微褐色結晶119.3g(產率68.1%)。
融點：281～283℃；
1 H-NMR(DMSO-d6 )：1.21(t，3H)，1.95(s，3H)，2.28(s，3H)，2.67(q，2H)，7.6(d，2H)，7.38(d，2H)，7.43(s，2H)，11.37(s，1H)。
實施例5：2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮的合成
在備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器及Dean-Stark裝置之容量50ml的玻璃製燒瓶中，於氮氛圍下加入2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯3.69g、二甲苯20ml、3-戊酮5.3ml及氯化鋅0.256g，邊攪拌邊昇溫至迴流為止。將1.1g的氯化鋅分4次追加使其反應50小時。反應終了後，冷卻至70℃，加入0.1N鹽酸10ml後，冷卻至室溫為止。將析出之固體置於真空過濾器上過濾後，以甲醇水及蒸餾水進行洗淨、乾燥而得2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮之微褐色固體3.29g(產率87.3%)。
融點：281～283℃；
1 H-NMR(DMSO-d6 )：1.21(t，3H)，1.95(s，3H)，2.28(s，3H)，2.67(q，2H)，7.6(d，2H)，7.38(d，2H)，7.43(s，2H)，11.37(s，1H)。
實施例6：2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4-基　甲基碳酸酯的合成
在備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器之容量1000ml的玻璃製容器中，於氮氛圍下加入二甲基乙醯胺694ml、t-丁醇鈉35.2g、2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮131g，於室溫下攪拌。滴下氯甲酸甲酯34.4g，室溫下反應1小時。將此反應混合物注入5L塑膠容器中的水1735ml裡，室溫下攪拌2小時。將析出的固體於真空過濾器過濾，以水洗淨。將固體減壓乾燥而得2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4-基　甲基碳酸酯149.5g(產率98.8%)。由1 H-NMR的測定結果，確認所得之化合物係國際公開第2006/013896號冊中所記載之No.120之化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )：1.38(t，3H)，2.31(s，3H)，2.41(s，3H)，3.01(q，2H)，3.88(s，3H)，6.97(d，2H)，7.14(s，1H)，7.20(d，2H)，7.94(s，1H)。
實施例7：2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮的合成
在備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器及Dean-Stark裝置之容量1000ml的玻璃製燒瓶中，於氮氛圍下置入二甲苯542ml、p-甲苯磺酸一水合物51.5g，進行40分鐘迴流脫水。冷卻至110℃止，加入2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯100g、3-戊酮11.7g迴流脫水。將p-甲苯磺酸一水合物46.4g、3-戊酮34.9g分割後追加，使其反應107小時。反應終了後，冷卻至80℃，加入10%碳酸氫鈉水溶液496g後，冷卻至室溫為止。將析出之固體置於真空過濾器上過濾後，以二甲苯130ml及50%甲醇水260ml洗淨、乾燥而得2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮之微褐色固體83.3g(產率81.5%)。
融點：281～283℃；
1 H-NMR(DMSO-d6 )：1.21(t，3H)，1.95(s，3H)，2.28(s，3H)，2.67(q，2H)，7.6(d，2H)，7.38(d，2H)，7.43(s，2H)，11.37(s，1H)。
實施例8：2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4-基　甲基碳酸酯的合成
在備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器、氯化鈣管之容量2000ml的玻璃製燒瓶中，於氮氛圍下置入二甲基甲醯胺980ml、2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮　98g，冷卻至15℃。加入55%氫化鈉18.2g，於15～20℃攪拌1小時。滴下氯甲酸甲酯32.1g，室溫下反應1小時。將此反應混合物注入10L塑膠容器中的冰水5L裡，室溫下攪拌2小時。將析出之固體於真空過濾器進行過濾，以n-己烷與水進行洗淨。將固體減壓乾燥而得2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4-基　甲基碳酸酯　103.3g(產率91.4%)。由1 H-NMR的測定結果，確認所得之化合物係國際公開第2006/013896號冊中所記載之No.120之化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )：1.38(t，3H)，2.31(s，3H)，2.41(s，3H)，3.01(q，2H)，3.88(s，3H)，6.97(d，2H)，7.14(s，1H)，7.20(d，2H)，7.94(s，1H)。
實施例9：2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮的合成
在備有攪拌裝置、溫度計、迴流冷卻器及Dean-Stark裝置之容量1000ml的玻璃製燒瓶中，於氮氣流下加入氯化鋁30.0g、二甲苯125ml。於10℃以下邊攪拌邊滴下3-戊酮58.1g。接著，於室溫滴下溶解於250ml二甲苯之2-胺基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)安息香酸異丙基酯60.55g後，加熱迴流6小時。於反應液中追加氯化鋁5.0g、二甲苯65ml及3-戊酮9.69g的混合物，再進行加熱迴流18小時。反應終了後，放冷至室溫為止。於在別的1000ml玻璃製燒瓶中所調製之5%鹽酸水溶液150ml中，少量地分次添加反應液。再加入甲醇150ml後，加熱迴流約1小時。冷卻至室溫為止後，將反應混合物於真空過濾器上過濾，並以甲醇水洗淨、乾燥而得2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮之微褐色固體51.33g(產率90.7%)。
融點：281～283℃；
1 H-NMR(DMSO-d6 )：1.21(t，3H)，1.95(s，3H)，2.28(s，3H)，2.67(q，2H)，7.6(d，2H)，7.38(d，2H)，7.43(s，2H)，11.37(s，1H)。
[發明之效果]
於國際公開第2006/013896號冊中所記載之由取代苯胺起以2步驟獲得6-芳氧基喹啉衍生物之習知的製造方法中，其目的化合物的總產率係6～58%程度之低～中程度產率。又，製造5位或7位取代之6-芳氧基喹啉衍生物時，其單離產率係6～44%之低產率。又，所得5位取代或7位取代6-芳氧基喹啉衍生物無能為單一生成物之故，必須要有管柱層析等之煩雜的分離純化步驟，在工業的製造上有改善的必要。
相對於此，依本發明之6-芳氧基喹啉衍生物的製造方法，係可由一般式(7)所示之硝基安息香酸衍生物以4步驟製造目的化合物之一般式(6)的6-芳氧基喹啉衍生物。各自的反應步驟中，無須採用特別的反應裝置或反應條件，僅藉由進行反應條件的最適化，即可獲得各自素步驟產率為80～99%之優異的反應產率。其結果顯示，使一般式(7)所示之硝基安息香酸作為起始原料，以4步驟總產率56～66%之優異的產率，可獲得目的化合物之6-芳氧基喹啉衍生物。又，前述6-芳氧基喹啉衍生物中，亦可得同時於5位或7位上具有取代基之化合物作為單一生成物之故，而無須煩雜的單離純化步驟即可大幅地縮減製造步驟。
意即，根據上述的實施例，本發明之6-芳氧基喹啉衍生物的製造方法，係反應效率高、又為藉著伴隨位置選擇性地導入取代基而成之喹啉環構築反應所致者，且證實為一高產率且工業上有利的6-芳氧基喹啉衍生物的製造方法。

Claims (23)

  1. 一種製造喹啉衍生物之方法，其係包含：(i)在酸的存在下，藉由使一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物與一般式(2)所示之酮反應而獲得一般式(3)所示之喹啉酮衍生物的環化反應步驟(C)、 [式中，R1 、R2 及R3 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷氧基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子，R4 表示氫原子、或羧酸保護基、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷氧基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基硫代基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯氧基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯基硫代基、或可經鹵素原子取代之C2-4 炔基氧基、或者，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 之任何相鄰的2個取代基係結合而為可經1個以上鹵素原子取代之-O-(CH2 )n -O-(n表示1或2)] [式中，R10 及R11 係互相獨立地為氫原子、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、惟R10 及R11 不同時為氫原子、或者R10 與R11 結合而為-(CH2 )m -(在此，m表示3或4)] [式中，R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 係與前述同義]以及，(ii)使一般式(3)之喹啉酮衍生物與一般式(4)所示之鹵化物、或一般式(5)所示之酸酐反應而獲得一般式(6)所示之喹啉衍生物的縮合反應步驟(D)， [式中，R12 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯基、OR13 (在此，R13 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、或可經鹵素原子取代之C2-4 烯基)、SR14 (在此，R14 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、或可經鹵素原子取代之C2-4 烯基)、Y係氟、氯、溴、及碘之任1種] [式中，R12 係與前述同義] [式中，R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 係與前述同義]所成。
  2. 如請求項1之方法，其中，R4 表示氫原子、可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、C1-4 之烷氧基甲基、可經鹵素原子取代之苯甲醯基甲基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基。
  3. 如請求項1之方法，其中，R1 、R2 及R3 係互相獨立地表示氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子；R4 表示可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係互相獨立地表示氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，或者R6 與R7 結合為-OCF2 CF2 O-；R10 及R11 係互相獨立地表示氫原子、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷基，惟R10 及R11 不同時為氫原子；R12 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或OR13 (在此R13 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基)。
  4. 如請求項1之方法，其中，R1 、R2 及R3 中之任1者表示甲基、乙基、或三氟甲基，剩餘的2者表示氫原子；R4 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之任1者表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，剩餘的4者表示氫原子；R10 及R11 相互獨立地表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基；R12 表示OR13 (在此，R13 表示C1-4 烷基)。
  5. 如請求項1之方法，其中，R10 表示-CH2 -R15 ；R11 表示R15 ，而R15 表示C1-3 烷基。
  6. 如請求項1之方法，其中，環化反應步驟(C)中所用的酸係有機磺酸或路易士酸。
  7. 如請求項6之方法，其中，有機磺酸係苯磺酸或p-甲苯磺酸。
  8. 如請求項6之方法，其中，路易士酸係氯化鋅、氯化鐵、氯化鈦、或氯化鋁。
  9. 一種以一般式(1a)所示之鄰胺苯甲酸衍生物，其係 [式中，R1a 、R2a 及R3a 中之任1者表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基，剩餘的2者表示氫原子、R4a 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、R5a 、R6a 、R7a 、R8a 及R9a 中之任1者表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷氧基，剩餘的4者表示氫原子]。
  10. 一種製造鄰胺苯甲酸衍生物之方法，其係包含：(i)在鹼的存在下或非存在下，藉由一般式(7)所示之硝基安息香酸衍生物與一般式(8)所示之苯酚衍生物反應，而獲得一般式(9)所示之醚衍生物的醚化步驟(A)、 [式中，R1 、R2 及R3 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷氧基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子，R4 表示氫原子、或羧酸保護基、X表示氟、氯、溴及碘之任1種] [式中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷氧基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基硫代基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯氧基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯基硫代基、或可經鹵素原子取代之C2-4 炔基氧基、或者，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 之任何相鄰的2個取代基係結合而為可經1個以上鹵素原子取代之-O-(CH2 )n -O-(n表示1或2)] [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係與前述同義]以及，(ii)藉由還原一般式(9)之醚衍生物，而獲得一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物的還原步驟(B)， [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係與前述同義]所成。
  11. 如請求項10之方法，其中，R4 表示氫原子、可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、C1-4 之烷氧基甲基、可經鹵素原子取代之苯甲醯基甲基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基。
  12. 如請求項10之方法，其中，R1 、R2 及R3 係互相獨立地表示氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子；R4 表示可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係互相獨立地表示氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，或者R6 與R7 結合為-OCF2 CF2 O-。
  13. 如請求項10之方法，其中，R1 、R2 及R3 中之任1者表示甲基、乙基、或三氟甲基，剩餘的2者表示氫原子；R4 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之任1者表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，剩餘的4者表示氫原子。
  14. 如請求項10之方法，其中，還原步驟(B)中之還原係藉由鈀存在下之氫化、或使用鐵粉而予以進行。
  15. 一種製造喹啉衍生物之方法，其係包含：(i)在鹼的存在下或非存在下，藉由一般式(7)所示之硝基安息香酸衍生物與一般式(8)所示之苯酚衍生物反應，而獲得一般式(9)所示之醚衍生物的醚化步驟(A)、 [式中，R1 、R2 及R3 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷氧基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子，R4 表示氫原子、或羧酸保護基、X表示氟、氯、溴及碘之任1種] [式中，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係相互獨立地表示氫原子、鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷氧基、可經鹵素原子取代之C1-8 烷基硫代基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯氧基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯基硫代基、或可經鹵素原子取代之C2-4 炔基氧基、或者，R5 、R6 、R7 、R8 及R9 之任何相鄰的2個取代基係結合而為可經1個以上鹵素原子取代之-O-(CH2 )n -O-(n表示1或2)] [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係與前述同義](ii)藉由還原一般式(9)之醚衍生物，而獲得一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物的還原步驟(B)、 [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係與前述同義](iii)在酸的存在下，藉由使一般式(1)所示之鄰胺苯甲酸衍生物與一般式(2)所示之酮反應而獲得一般式(3)所示之喹啉酮衍生物的環化反應步驟(C)、 [式中，R10 及R11 係互相獨立地為氫原子、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷基，惟R10 及R11 不同時為氫原子、或者R10 與R11 結合而為-(CH2 )m -(在此，m表示3或4)] [式中，R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 係與前述同義]以及，(iv)使一般式(3)之喹啉酮衍生物與一般式(4)所示之鹵化物、或一般式(5)所示之酸酐反應而獲得一般式(6)所示之喹啉衍生物的縮合反應步驟(D)， [式中，R12 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、可經鹵素原子取代之C2-4 烯基、OR13 (在此，R13 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、或可經鹵素原子取代之C2-4 烯基)、SR14 (在此，R14 表示可經鹵素原子取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-6 環狀烷基、或可經鹵素原子取代之C2-4 烯基)、Y係氟、氯、溴、及碘之任1種] [式中，R12 係與前述同義] [式中，R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 係與前述同義]所成。
  16. 如請求項15之方法，其中，R4 表示氫原子、可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、C1-4 之烷氧基甲基、可經鹵素原子取代之苯甲醯基甲基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基。
  17. 如請求項15之方法，其中，R1 、R2 及R3 係互相獨立地表示氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或三氟甲基，惟，R1 、R2 及R3 不同時為氫原子；R4 表示可經鹵素原子或可經以鹵素原子取代之C1-4 烷氧基取代之C1-8 烷基、可經鹵素原子取代之C3-8 環狀烷基、或可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 係互相獨立地表示氫原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基、或者R6 與R7 結合為-OCF2 CF2 O-；R10 及R11 係互相獨立地表示氫原子、或可經鹵素原子取代之C1-4 烷基，惟R10 及R11 不同時為氫原子；R12 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基、或OR13 (在此R13 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基)。
  18. 如請求項15之方法，其中，R1 、R2 及R3 中之任1者表示甲基、乙基、或三氟甲基，剩餘的2者表示氫原子；R4 表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基；R5 、R6 、R7 、R8 及R9 中之任1者表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基，剩餘的4者表示氫原子；R10 及R11 相互獨立地表示可經鹵素原子取代之C1-4 烷基；R12 表示OR13 (在此，R13 表示C1-4 烷基)。
  19. 如請求項15之方法，其中，R10 表示-CH2 -R15 ；R11 表示R15 ；R15 表示C1-3 烷基。
  20. 如請求項15之方法，其中，還原步驟(B)中之還原係藉由鈀存在下之氫化、或使用鐵粉而予以進行。
  21. 如請求項15之方法，其中，環化反應步驟(C)中所用的酸係有機磺酸或路易士酸。
  22. 如請求項21之方法，其中，有機磺酸係苯磺酸或p-甲苯磺酸。
  23. 如請求項21之方法，其中，路易士酸係氯化鋅、氯化鐵、氯化鈦、或氯化鋁。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8648195B2 (en) * 2010-02-23 2014-02-11 Nippon Kayaku Co., Ltd. Stabilized crystal of 2-ethyl-3,7-dimethyl-6-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)quinoline-4-yl methyl carbonate, process for producing the crystal, and agricultural chemical composition comprising the crystal
KR101800923B1 (ko) * 2010-11-19 2017-11-23 니폰 카야쿠 코., 엘티디. 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법
WO2012157205A1 (ja) * 2011-05-17 2012-11-22 日本化薬株式会社 農園芸用の殺虫剤又は殺ダニ剤を含む農薬組成物
JP2013028559A (ja) * 2011-07-28 2013-02-07 Nippon Light Metal Co Ltd ３−クロロ−４−メチル安息香酸イソプロピル及びその製造方法
WO2014130409A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazole mixtures
US11267787B2 (en) 2017-12-12 2022-03-08 Nippon Kayaku Co., Ltd Method for producing quinolin-4(1H)-one derivative

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5616461B2 (zh) * 1975-04-11 1981-04-16
TW200401767A (en) * 2002-07-11 2004-02-01 Meiji Seika Kaisha Process for producing 2, 3, 6-trialkyl-8-fluoro-4-quinoline derivatives
TW200616962A (en) * 2004-08-04 2006-06-01 Meiji Seika Kaisha Quinoline derivative and insecticide using same as active constituent
WO2007088978A1 (ja) * 2006-02-03 2007-08-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
JP2008110953A (ja) * 2006-10-31 2008-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd キノリン誘導体およびそれを含んでなる農園芸用殺虫剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA804076B (en) 1979-07-18 1981-06-24 Ici Ltd Herbicides
US4780128A (en) 1979-07-18 1988-10-25 Imperial Chemical Industries Plc Herbicides
US4465508A (en) 1979-07-18 1984-08-14 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether herbicides
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2008183930A (ja) 2007-01-26 2008-08-14 Asahi Tec Corp 車両用ホイールとその製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5616461B2 (zh) * 1975-04-11 1981-04-16
TW200401767A (en) * 2002-07-11 2004-02-01 Meiji Seika Kaisha Process for producing 2, 3, 6-trialkyl-8-fluoro-4-quinoline derivatives
TW200616962A (en) * 2004-08-04 2006-06-01 Meiji Seika Kaisha Quinoline derivative and insecticide using same as active constituent
WO2007088978A1 (ja) * 2006-02-03 2007-08-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規キノリン誘導体およびこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
JP2008110953A (ja) * 2006-10-31 2008-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd キノリン誘導体およびそれを含んでなる農園芸用殺虫剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mitsos C. et al. "Reactions of N-hydroxysuccinimide esters of anthranilic acids with anions of beta-keto esters. A new route to 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives." Chem Pharm Bull (Tokyo). 2000, 48(2):211-4 摘要、圖示1 Rosini M. et al. "Design, synthesis, and biological evaluation of substituted 2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-ylamine related compounds as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors." Bioorg Med Chem. 2006, 14(23):7846-53 圖示1 *

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