KR101800923B1 - 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 농약으로 유용한 살충제 또는 살균제인 4-카르보닐 옥시 퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 퀴놀린 유도체와 할로겐 화합물 또는 산 무수물은 상 전이 촉매와 염기의 존재하에 서로 반응하는, 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법이 제공된다.

Description

4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법{PRODUCTION METHOD FOR 4-CARBONYL OXYQUINOLINE DERIVATIVE}
본 특허출원은, 2010년 11월 19일 자로 출원된 일본 특허출원 2010-258856을 우선권으로 주장하며, 그 전체 내용은 참조로서 본 발명에 개시된다.
본 발명은 농약으로서 유용한 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체는 WO 2006/013896호 (특허문헌 1), 일본 특허 공개공보 제2008-110953호 (특허문헌 2), 및 WO2007/088978호 (특허문헌 3)에 농원예용 살충제 또는 농원예용 살균제로서 유용한 화합물로서 개시되어 있다. 이들 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체는 나비목, 반시목, 초시목, 진드기목, 막시목, 직시목, 쌍시목, 총채벌레목, 및 식물기생성 선충류에 대한 높은 살충활성을 갖는 화합물이다. 더욱이, 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체는 예를 들면, 오이흰가루병균(sphaerotheca fuliginea), 밀적색녹병균(Puccinia Recondita f. sp. tritici), 보리흰가루병균(Blumeria graminis), 사과검은별무늬병균(Monilinia fructicola), 복숭아잿빛무늬병균(Venturia inaequalis) 및 탄저병균 (Glomerella cingulata)에 대한 살균효과를 나타내는, 다양한 식물 병원균에 대해 효과적인 농원예용 살균제로 알려져 있다. 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법은 WO2010/007964호 (특허문헌 4)에 개시되어 있다.
상기 특허문헌은 퀴놀론 유도체를 염기의 존재하에 할로겐화 화합물 또는 산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법을 개시한다. 본 방법에 사용되는 수소화나트륨 및 소듐 t-부톡시드와 같은 염기는 매우 반응성이고 흡수분해성이므로 취급이 어렵다. 따라서, 생성물의 분해를 막기 위해 충전 당량에 대한 엄밀한 관리가 필요하다. 이에 더하여, 수소화나트륨 및 소듐 t-부톡시드와 같은 염기는 고가이다. 그러므로, 공업적 제조방법에서의 추가의 개선이 요구된다. 또한, 수소화나트륨 또는 소듐 t-부톡시드와 같은 염기가 사용될 때, 디메틸아세트아미드와 같은 다량의 끓는점이 높은 용매가 반응 용매로서 사용되어야 한다. 또한, 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 단리에 다량의 물을 첨가하여야 한다. 따라서, 생성물의 단리에서 작업 효율이 저하될 가능성이 있다. 다량의 아미드 용매의 폐수로의 오염은 폐수에 큰 부하를 가져오고, 용매는 수용액으로부터 제거되어야 한다. 그러나, 높은 끓는점으로 인해, 공업적 생산에서 가끔은 불리한 다량의 에너지가 용매의 회수에 요구된다.
따라서, 살충화합물 및 살균 화합물로서 유용한 것으로 밝혀진 4-카르보닐옥시퀴놀린의 좀더 유리한 공업적 제조공정의 개발이 바람직하다고 말할 수 있다.
특허문헌 1 : WO 2006/013896호 특허문헌 2: 일본특허공개공보 2008-110956호 특허문헌 3: WO 2007/088989호 특허문헌 4: WO2010/007964호
본 발명의 발명자들은 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법에서 퀴놀론 유도체와 할로겐화 화합물 또는 산 무수물의 반응에서 상전이 촉매의 사용이 덜 비싸고 취급이 용이한 염기를 사용할 수 있게 하고, 이로 인해 제조방법은 충전 당량에 대한 엄밀한 관리를 요구하지 않고, 그리고 증발에 의해 쉽게 제거될 수 있는 반응용매를 사용할 수 있고, 그리고 폐수의 부하를 감소시킬 수 있는, 즉 공업적으로 유리하고 동시에 고효율의 제조방법을 제공한다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 이루어졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 공업적으로 유리한 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 공업적으로 유리한 제조방법이 제공된다. 구체적으로, 본 발명에 따르면, 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법이 제공된다：
[화학식 1]
Figure 112013048287344-pct00001
[식 중,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 또는 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시이고, 단, R1, R2 및 R3는 동시에 수소 원자를 나타내지 않고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬이고, 단, R4 및 R5는 동시에 수소 원자를 나타내지 않고, 또는 R4 및 R5는 함께 -(CH2)m을 나타내고, 여기서 m은 3 또는 4이고,
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -8 알킬티오, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2-4 알케닐옥시, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2 -4 알케닐티오, 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2 -4 알키닐옥시를 나타내고, 또는
R6, R7, R8, R9 및 R10 중 어느 두 이웃하는 치환체는 함께 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 -O-(CH2)n-O-를 나타내고, 여기서 n은 1 또는 2이고, 그리고
R11은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -8 알킬; 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C3 -6 시클릭 알킬; 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2 -4 알케닐; OR12, 여기서 R12는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C3 -6 시클릭 알킬, 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2 -4 알케닐을 나타내고; 또는 SR13를 나타내고, 여기서 R13은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C3 -6 시클릭 알킬, 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2 -4 알케닐을 나타내고;
상기 방법은 일반식 (2)의 퀴놀론 유도체와 일반식 (3)의 할로겐화 화합물을 상 전이 촉매와 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 2]
Figure 112013048287344-pct00002
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 식 (1)에서 정의된 바와 같고,
[화학식 3]
Figure 112013048287344-pct00003
여기서 R11은 식(1)에 정의된 바와 같고; 그리고 X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 또는 일반식 (4)의 산 무수물 중 어느 하나를 나타내고:
[화학식 4]
Figure 112013048287344-pct00004
여기서, R11은 식 (1)에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 저가이고 취급이 용이한 염기를 사용할 수 있고, 이에 따라 제조방법은 충전 염기의 당량에 대한 엄밀한 관리가 필요 없고 증발에 의해 쉽게 제거될 수 있는 반응 용매를 사용할 수 있고, 그리고 폐수의 부하를 감소시킬 수 있고, 즉 공업적으로 유리하고, 그리고 동시에 고효율로 실현할 수 있다.
일반식 중 치환기의 정의
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하기는 블소, 염소 또는 브롬 원자, 더욱 바람직하기는 염소 또는 불소원자를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "시클릭 알킬"은 알킬기가 적어도 하나의 시클릭 구조를 함유하는 것을 의미한다. 시클릭 알킬의 예는 시클로알킬; 및 하나 이상의 시클로알킬로 치환된 알킬기를 포함한다. 이들은 하나 이상의 알킬로 더욱 치환될 수 있다.
R1, R2 및 R3로 표시되는 C1 -4 알킬은 직쇄 또는 분지쇄형이다. 이들의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 바람직하기는, C1 -4 알킬은 직쇄 C1 -4 알킬이고, 그들의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 및 n-부틸을 포함한다. 메틸 또는 에틸이 더욱 바람직하다.
R1, R2 및 R3로 표시되는 C1 -4 알킬은 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된다. 할로겐 원자(들)로 치환되고 그리고 R1, R2 및 R3로 표시되는 C1 -4 알킬의 예는 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, (1- 또는 2-)클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 트리플루오로에틸이 바람직하다.
R1, R2 및 R3로 표시되는 C1 -4 알킬은 임의로 C1 -4 알콕시로 치환된다. C1 -4 알콕시로 치환되고 그리고 R1, R2 및 R3로 표시되는 C1 -4 알킬의 예는 메톡시메틸을 포함한다.
R1, R2 및 R3로 표시되는 C1 -4 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있고, 그것의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, s-부틸옥시 및 t-부틸옥시를 포함한다. 바람직하기는, C1 -4 알콕시는 직쇄 C1 -4 알콕시이고, 그들의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 및 n-부틸옥시를 포함한다. 메톡시 또는 에톡시가 더욱 바람직하다.
R1, R2 및 R3로 표시되는 C1 -4 알콕시는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환될 수 있다. 할로겐 원자(들)로 치환되고 R1, R2 및 R3로 표시되는 C1 -4 알콕시의 예는 크리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로메톡시 및 펜타클로로메톡시를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, 단, R1, R2 및 R3는 동시에 수소 원자를 나타내지는 않는다. 더욱 바람직하기는, R1, R2 및 R3는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고, 다른 두 개의 치환체는 수소원자를 나타낸다. 특히 바람직하기는, R1 및 R2 중 어느 하나는 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시를 나타내고, 다른 치환체는 수소원자를 나타내고, 그리고 R3는 수소원자를 나타낸다.
R4 및 R5에 의해 표시되는 Ｃ1-4 알킬은 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있고, 그들의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
R4 및 R5에 의해 표시되는 Ｃ1-4 알킬은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환될 수 있다. 할로겐 원자(들)로 치환되고 R4 및 R5에 의해 표시되는 Ｃ1-4 알킬의 예는 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메톡시, (1- 또는 2-)클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
R4 및 R5에 의해 표시되는 Ｃ1-4 알킬은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 Ｃ1-4 알콕시로 임의로 치환될 수 있다. 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 Ｃ1-4 알콕시로 치환되고 R4 및 R5에 의해 표시되는 Ｃ1-4 알킬의 예는 2-플루오로메톡시에틸을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소원자, 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬을 나타내고, 단 R4 및 R5는 동시에 수소 원자를 나타내지 않는다. 더욱 바람직한 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬을 나타낸다. 바람직하기는, 본 구현예에서, C1 -4 알킬은 직쇄 C1 -4 알킬이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, R4는 -CH2-R14를 나타내고; R5는 R14를 나타내고; 그리고 R14는 C1 -4 알킬을 나타낸다. R14로 표시되는 C1 -3 알킬은 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있다. C1 -3 알킬은 바람직하기는 직쇄 C1 -3 알킬이고, 더욱 바람직하기는 메틸이다.
R6, R7, R8, R9 및 R10에 의해 표시되는 C1 -8 알킬은 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있고, 그들의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부부틸, n-펜틸, (2- 또는 3-메틸)펜틸, (2,3-, 2,4-, 또는 3,4-디메틸)부틸, 2,3,4-트리메틸프로필, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함한다. 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알킬은 임의로 할로겐 원자(들)에 의해 치환된다. 할로겐 원자(들)에 의해 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1-8 알킬의 예는 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, (1- 또는 2-)클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로메틸이 바람직하다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알킬은 임의로 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4로 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알킬의 예는 2-트리플루오로에톡시에틸을 포함한다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있고, 그들의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, s-부틸옥시, t-부틸옥시, n-펜틸옥시, (2- 또는 3-메틸)부틸옥시, 2,3-디메틸프로필옥시, n-헥실옥시, (2-, 3- 또는 4-메틸)펜틸옥시, (2,3-, 2,4-, 또는 3,4,-디메틸)부틸옥시, 2,3,4-트리메틸프로필옥시, n-헵틸옥시, 및 n-옥틸옥시를 포함한다. 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알콕시는 임의로 할로겐 원자(들)에 의해 치환된다. 할로겐 원자(들)에 의해 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 및 펜타클로로에톡시를 포함한다. 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시가 바람직하고, 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시가 더욱 바람직하다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알킬티오는 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있고, 그들의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, (2- 또는 3-메틸)부틸티오, 2,3-디메틸프로필티오, n-펜틸티오, (2-, 3- 또는 4-메틸)펜틸티오, (2,3-, 2,4- 또는 3,4-디메틸)부틸티오, 2,3,4-트리메틸프로필티오, n-헵틸티오 및 n-옥틸티오를 포함한다. 메틸티오 또는 에틸티오가 바람직하다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알킬티오는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된다. 할로겐 원자(들)로 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알킬티오의 예는 트리플로오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리플루오로에틸티오, 트리클로로메틸티오, 테트라플루오로에틸티오, 테트라클로로에틸티로, 펜타플루오로에틸티오, 펜타클로로에틸티오, 헵타플루오로-n-프로필티오 및 펩타플루오로-i-프로필티오를 포함한다. 바람직하기는 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리플루오로에틸티로, 트리클로로에틸티오, 테트라플루오로에틸티오, 테트라클로로에틸티오, 헵타플루오로-n-프로필티오 또는 펩타플루오로-i-프로필티오를 포함한다. 더욱 바람직하기는 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 펩타플루오로-n-프로필티로, 또는 펩타플루오로-i-프로필티오이다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C1 -8 알킬티오는 직쇄 또는 분지쇄형 일 수 있고, 그들의 예는 비닐옥시, (1- 또는 2-)프로페닐옥시, (1-, 2-, 또는 3-)부테닐옥시, 1-메틸비닐옥시, 1-메틸-1-프로페닐옥시, 및 2-메틸-1-프로페닐옥시를 포함한다. C2 -4 알케닐옥시는 바람직하기는 직쇄 C2 -4 알케닐옥시이고, 그리고 그것의 예는 비닐옥시, (1- 또는 2-)프로페닐옥시 및 (1-, 2-, 또는 3-)부테닐옥시를 포함한다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알케닐옥시는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된다. 할로겐 원자(들)로 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2-4 알케닐옥시의 예는 2-플루오로비닐옥시, 2-클로로비닐옥시, 2,2-디플루오로비닐록시, 2,2-디클로로비닐옥시 및 3,3-디클로로(1- 또는 2-)프로페닐옥시를 포함한다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알케닐옥시는 임의로 할로겐 원자(들 치환된 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된다. 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알콕시로 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알케닐옥시의 예는 2-트리플루오로메톡시비닐옥시이다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알케닐티오는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 그것의 예는 비닐티오, (1- 또는 2-)프로페닐티오, (1-, 2-, 또는 3-)부테닐티오, 1-메틸비닐티오, 1-메틸-1-프로페닐티오, 및 2-메틸-1-프로페닐티오를 포함한다. C2 -4 알케닐티오는 바람직하기는 직쇄 C2 -4 알케닐티오이고, 그것의 예는 비닐티오, (1- 또는 2-)프로페닐티오, 및 (1-, 2- 또는 3-)부테닐티오를 포함한다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알케닐티오는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된다. 할로겐 원자(들)로 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2-4 알킬티오의 예는 2-플루오로비닐티오, 2-클로로비닐티오, 2,2-디플루오로비닐티오, 및 2,2-디클로로비닐티오를 포함한다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알케닐티오는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된다. 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시로 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알케닐티오의 예는 2-플루오로메톡시비닐티오를 포함한다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알키닐옥시는 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있고, 그것의 예는 에티닐옥시, (1- 또는 2-)프로피닐옥시, (1-, 2-, 또는 3-)부티닐옥시, 1-메틸에티닐옥시, 1-메틸-1-프로피닐옥시, 및 2-메틸-1-프로피닐옥시를 포함한다. C2 -4 알키닐옥시는 바람직하기는 직쇄 C2 -4 알키닐옥시이고, 그리고 그것의 예는 에티닐옥시, (1- 또는 2-)프로피닐옥시, 및 (1-, 2- 또는 3-) 부티닐옥시를 포함한다.
R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2 -4 알키닐옥시는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된다. 할로겐 원자(들)로 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10으로 표시되는 C2-4 알키닐옥시의 예는 플루오로에티닐옥시, 클로로에티닐옥시, 및 3-클로로 (1- 또는 2-) 프로피닐옥시를 포함한다.
n은 1 또는 2이고 그리고 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고 R6, R7, R8, R9 및 R10의 어느 이웃하는 두 치환체를 함께 결합하여 표시되는, -O-(CH2)n-O- 의 예는 -O-(CF2)2-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-CH2CF2-O-, 및 -O-CHFCF2-O-를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10는 각각 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시를 나타내고, 또는 선택적으로, R7 및 R8은 함께 -O-(CF2)2-O-를 나타낸다.
R11, R12 및 R13으로 표시되는 C1 -8 알킬은 직쇄 또는 분지쇄형이고, 그것의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, (2- 또는 3-메틸)부틸, 2,3,-디메틸프로필, n-헥실, (2-, 3- 또는 4-메틸)페닐, (2,3-, 2,4- 또는 3,4-디메틸)부틸, 2,3,4-트리메틸프로필, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함한다.
R11, R12 및 R13으로 표시되는 C1 -8 알킬은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된다. 임의로 할로겐 원자(들)로 치환되고 R11, R12 및 R13으로 표시되는 C1 -8 알킬의 예는 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, (1- 또는 2-)클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
R11, R12 및 R13으로 표시되는 C1 -8 알킬은 임의로 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알콜기로 임의로 치환된다. 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알콕시로 치환되고 R11, R12 및 R13으로 표시되는 C1 -8 알킬의 예는 2-트리플루오로메톡시에틸을 포함한다.
임의로 할로겐 원자(들)로 치환되고 R11, R12 및 R13으로 표시되는 C3 -6 시클릭 알킬의 구체적인 예는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 1-메틸시클로프로필메틸, 2-(1-메틸시클로프로필)에틸, 2,2-디메톡시클로로프로필메틸, 2,2-디클로로시클로프로필메틸, 2-(2,2-디클로로시클로프로필)에틸, 3-(2,2-디클로로시클로프로필)프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필메틸, 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에틸, 3-(2,2-디플루오로시클로프로필)프로필 및 시클로헥실을 포함한다.
R11, R12 및 R13으로 표시되는 C2 -4 알케닐은 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있고, 그리고 그것이 예는 비닐, (1- 또는 2-)프로페닐, (1-, 2- 또는 3-)부테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-1-프로페닐, 및 2-메틸-1-프로페닐을 포함한다. C2 -4 알케닐은 바람직하기는 직쇄 C2 -4 알케닐이고, 그리고 그것의 예는 비닐, (1- 또는 2-)프로페닐, 및 (1-, 2-, 또는 3-)부테닐을 포함한다.
R11, R12 및 R13으로 표시되는 C2 -4 알케닐은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된다. 할로겐 원자(들)로 치환되고 R11, R12 및 R13으로 표시되는 C2 -4 알케닐의 예는 2-플루오로비닐, 2-클로로비닐, 2,2-디플루오로비닐 및 2,2-디클로로비닐을 포함한다.
R11, R12 및 R13으로 표시되는 C2 -4 알케닐은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1-4 알콕시로 임의로 치환된다. 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알콕시로 치환되고 R11, R12 및 R13으로 표시되는 C2 -4 알케닐의 예는 2-트리플루오로메톡시비닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R11은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬; 또는 OR12를 나타내고 여기서 R12는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬을 나타낸다. 더욱 바람직한 구현예에서, R11은 OR12를 나타내고, 여기서 R12는 C1 -4 알킬을 나타낸다. 이들 구현예에서, C1 -4 알킬은 바람직하기는 직쇄 C1 -4 알킬, 더욱바람직하기는 메틸이다.
치환체 R1 내지 R11의 조합과 관련된 바람직한 구현예에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, 단 R1, R2 및 R3는 동시에 수소 원자를 나타내지 않고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬을 나타내고, 단, R4 및 R5는 동시에 수소 원자를 나타내지 않고; R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시를 나타내고, 또는 선택적으로 R7 및 R8은 동시에 -O-(CF2)2-O- 를 나타내고; R11은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬, 또는 OR12를 나타내고, 여기서 R12는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬을 나타낸다
더욱 바람직한 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 어느 하나는 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시를 나타내고, 다른 두 치환체들은 수소원자를 나타내고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬을 나타내고; 그리고 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 어느 하나는 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시를 나타내고, 다른 4 개의 치환체는 수소원자를 나타내고, 또는 선택적으로 R7 및 R8은 함께 -O-(CF2)2-O- 를 나타내고; 그리고 R11은 OR12를 나타내고, 여기서 R12는 C1 -4 알킬을 나타내다.
특히 바람직한 구현예에서, R1 및 R2 중 어느 하나는 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시를 나타내고 다른 치환체는 수소 원자를 나타내고 ; R3는 수소 원자를 나타내고; R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 부틸을 나타내고; R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내고; 그리고 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 어느 하나는 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시를 나타내고 다른 4개의 치환체를 수소원자를 나타내고, 또는 선택적으로 R7 및 R8은 함께 -O-(CF2)2-O 를 나타내고; 그리고 R11은 OR12를 나타내고, 여기서 R12는 C1 -4 알킬을 나타낸다
본 발명의 방법에 따르면, 일반식 (1)의 농원예용 살충제 또는 농원예용 살균제로 유용한 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체는 일반식(2)의 퀴놀론 유도체를 일반식(3)의 할로겐화 화합물과 상전이 촉매와 염기의 존재하에 축합반응시켜 얻을 수 있다. 본 발명은 더욱 상세히 설명될 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은 일반식 (2)의 퀴놀론 유도체를 일반식 (3)의 할로겐화 화합물 또는 일반식(4)의 산무수물과 반응시켜 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체를 생산하는 것을 포함한다.
일반식 (3)의 할로겐화 화합물의 구체적인 예는 할로겐화 아세트산, 할로겐화 프로피온산, 할로겐화 부탄산, 할로겐화 시클로프로필카르복실산, 할로겐화 시클로펜틸카르복실산, 할로겐화 시클로헥실카르보닐산, 할로겐화 n-헥산산, 할로겐화 n-옥탄산, 할로겐화 n-노난산, 할로겐화 2,2-디케닐프로판산, 할로겐화 아크릴산, 할로겐화 메타크릴산, 할로겐화 크로논산, 할로겐화 이소크로논산, 할로겐화 메틸포름산염, 할로겐화 에틸포름산염, 할로겐화 이소프로필 포름산염, 할로겐화 부틸 포름산염, 및 할로겐화 옥틸포름산염을 포함한다. 할로겐화물과 할로겐화 산물은 바람직하기는 염화물과 브롬화물이다. 염화물이 원재료의 입수 및 제조 용이성의 면에서 특히 바람직하다.
일반식 (4)의 산무수물의 구체적인 예는 아세트산 무수물, 클로로아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 시클로헥산카르복실산 무수물을 포함한다. 아세트산 무수물이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은 상전이 촉매의 존재하에 수행된다. 본 발명에서 사용되는 상 전이 촉매의 예는 테트라에틸 암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 및 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄염; 테트라에틸포스포늄 클로라이드, 테트라에틸포스포늄 브로마이드 및 테트라부틸포스포늄 브로마이드와 같은 4급 포스포늄 염; 및 15-크라운-5 및 18-크라운-6와 같은 크라운 에테르를 포함한다. 상 전이 촉매는 동시에 사용되고 아래에 기재될 염기와 결합하여 적절히 최적 선택될 것이다. 금속 탄산화물, 금속 수산화물, 금속 하이드라이드가 염기로 사용되는 경우, 상 전이 촉매는 4급 암모늄염, 더욱 바람직하기는 테트라부틸암모늄 브로마이드가 바람직하다.
사용된 상 전이 촉매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하기는 퀴놀론 유도체의 양에 대해 0.01~0.1 몰배(time by mole)이고, 더욱 바람직하기는 0.03 내지 0.06 몰배이다.
본 발명에 따른 제조방법은 염기의 존재하에 수행된다. 본 발명에 사용가능한 염기의 예는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산화물 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물; 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 알콕시드; 및 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 금속 무수물과 같은 무기 염기를 포함한다. 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐-t-부톡시드, 또는 수소화나트륨이 바람직하다.
알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산화물 또는 수산화물 등과 같은 무기 염기가 덜 독성이고, 취급이 용이하고, 입수가 용이하고, 덜 비싸고, 따라서 공업적 제품에 유리하다. 이러한 면에서, 사용된 염기는 바람직하기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이고, 특히 바람직하기는 수산화나트륨이다.
염기는 고형 또는 본 발명에 따른 제조방법의 반응에서 적절한 용매를 사용하는 용액 중 어느 형태로 사용될 수 있다. 염기가 반응에서 고형으로 사용되는 경우, 염기는 바람직하기는 사용 전에 미세 입자로 분쇄된다. 염기가 반응에서 용액으로 사용되는 경우, 염기는 사용 전에 염기에 비활성인 가용성 용매에 용해된다. 바람직하기는, 염기 용액은 바람직하기는 고농도 용액으로 제조되고 그리고 나서 반응에 사용된다. 구체적으로, 사용된 염기의 용액은 8 내지 14 N의 농도, 바람직하기는 30~70 중량%의 농도, 여전히 바람직하기는 40 ~60 중량%의 농도를 갖는다. 특히 바람직하기는, 염기는 8 ~14 N의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 수용액의 형태이다.
사용된 염기의 양은 퀴놀론 유도체의 양에 대해 바람직하기는 0.1 내지 5.0 몰배, 더욱 바람직하기는 0.5 내지 3.0 몰배이다.
본 발명에 따른 제조방법은 통상적으로 용매의 존재하에 수행된다. 반응을 방해하지 않는 어느 용매라면 특별한 제한 없이 사용될 수 있다. 이들 용매는 단일 용매로서 또는 그들 중 두 가지 이상으로 구성된 혼합 용매로서 사용될 수 있다. 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 혼합 용매는 바람직하기는 물과 유기 용매로 구성된다. 본 발명에 따른 제조방법에 사용가능한 용매는 물, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소; 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로폼 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 펩탄, 헥산, 헵탄, 2-메틸부탄, 2-메틸펜탄, 2-메틸헥산, 시클로펜탄, 시클로헥산, 및 시클로헵탄과 같은 지방족 탄화수소; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 디이소필 에테르와 같은 에테르; 및 2-부타논과 같은 케톤을 포함한다.
방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드 및 에테르는 퀴놀론 유도체와 할로겐화 화합물 또는 산 무수물의 용해를 위한 반응 용매로서 작용한다. 이들 용매 중에서, 방향족 탄화수소와 할로겐화 지방족 탄화수소는 입수가 용이하고, 저가이고, 그리고 증발에 의해 비교적 용이하게 제거할 수 있고 그러므로 공업적으로 유리하다. 그러므로, 이들 용매는 본 발명에 따른 제조 방법에서 주된 반응 용매로 사용되는 것이 바람직하다. 구체적으로, 톨루엔, 크실렌 및 염화메틸렌이 특히 바람직하다. 용매는 더욱 바람직하기는 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소 또는 할로겐화 지방족 탄화수소 및 공용매로서 이들 용매에 첨가되는 소량의 아미드로 구성된 혼합 용매이다. 혼합 용매는 퀴놀론 유도체의 용해도를 강화할 수 있고 용매의 필요량을 상당히 감소시킬 수 있다. 특히 바람직하기는 방향족 탄화수소와 아미드로 이루어진 혼합용매 및 할로겐화 지방종 탄화수소와 아미드로 이루어진 혼합용매이다. 혼합 용매 중, 혼합비율은 지방족 탄화수소 또는 할로겐화 지방족 탄화수소의 양이 아미드 1 중량부를 기준으로 3 ~ 20 중량부이다.
사용된 용매의 양은 퀴놀론 유도체의 양에 대해 바람직하기는 2~50 중량배(times by mass) 더욱 바람직하기는 3~30 중량배이다.
다른 한편으로, 물은 용매에 첨가될 때 염기의 용해를 위한 용매로서 작용한다. 물은 개별적으로 첨가될 수 있고, 또는 선택적으로 염기 수용액으로 첨가될 수 있다. 물은 첨가된 염을 용해시킬 수 있는 양으로, 구체적으로는 퀴놀론 유도체의 용해를 위한 용매의 양에 대해 0.01 내지 0.1 중량배의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서, 방향족 탄수화물 -아미드-물 용매가 특히 바람직한 용매이다. 또 다른 구현예에서, 할로겐화 지방족 탄화수소-아미드-물 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 제조방법에서, 퀴놀론 유도체와 할로겐화 화합물은 상 전이 촉매와 염기의 존재하에 액체 상에서 서로와 접촉된다. 예를 들면, 통상 압력, 가압, 또는 감압 하에서 퀴놀론 유도체, 상 전이 촉매, 염기, 할로겐화 화합물 그리고 용매를 불활성 대기 하에서 교반하면서 함께 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 축합반응이 수행된다. 이때 반응 온도는 바람직하기는 -50~100℃이고 더욱 바람직하기는 -10~50℃이다. 퀴놀론 유도체는 염기와의 염 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 목적 생성물인 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체는 반응 종료 후, 추출 또는 침전과 같은 단순한 일반적 후처리에 의해 단리될 수 있다. 상기와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서, 적절한 조건은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 지방족 탄화수소, 구체적으로 톨루엔, 크실렌 또는 염화 메틸렌의 주요 반응 용매, 그리고 용해를 돕는 목적을 위해 주요 반응 용매에 공용매로서 첨가되는 소량의 아미드 용매, 구체적으로 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아니드, 또는 N-메틸피롤리돈로 구성된 혼합용매이다. 이 경우, 목적 생성물로서의 4-카르복실옥시퀴놀린 유도체는 침전될 수 있고 그리고 간단한 과정에 의해, 즉 주요 용매를 증발시킴에 의해 단리될 수 있다. 선택적으로, 목적 생성물은 침전되고 그리고 주요 용매를 증발시켜 제거하고 그리고 나서 목적 생성물이 불용성이거나 난용성인 용매를 소량 첨가하여 단리될 수 있다. 후자 방법에서, 목적 생성물을 침전시키기 위해 첨가되는 용매는 특별히 제한되지 않지만 물이 바람직하다. 본 발명에 따른 제조방법에서, 증발에 의해 쉽게 제거될 수 있는 용매가 주요 반응 용매로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 목적 생성물이 단순 처리에 의해 단리될 수 있고 생성물 침전 탱크의 용적을 감소시킬 수 있으므로 공업적으로 유리한 방법이다.
본 발명의 제조방법에 의해 생산되고 단리된 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체는 침전 고형물을 여과에 의해 회수함에 의해 고수율로 고순도를 갖는 단리 생성물로 얻을 수 있다. 필요에 따라, 4-카르보닐옥시키놀린 유도체는 농약으로 사용하기 위해 재결정에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 얻은 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 구체적인 예를 아래 표 1에 나타내었다. 이들 퀴놀린 유도체들은 농약으로서 사용하기에 유용하다.
[화학식 5]
Figure 112013048287344-pct00005
[표 1]
Figure 112013048287344-pct00006
본 발명의 바람직한 면에서, 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법이 제공되고, 상기 방법은 일반식 (2)의 퀴놀론 유도체와 일반식 (3)의 할로겐화 화합물 또는 일반식 (4)의 산무수물의 4급 암모늄염과 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수화물의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 면에서, 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린의 제조방법이 제공되고, 상기 방법은 일반식 (2)의 퀴놀론 유도체와 일반식 (3)의 할로겐화 화합물 또는 일반식 (4)의 산무수물을 테트라부틸암모늄브로마이드와 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수소화물의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 면에서, 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법이 제공되고, 상기 방법은 일반식 (2)의 퀴놀론 유도체와 일반식 (3)의 할로겐화 화합물 또는 일반식 (4)의 산 무수물을 4급암모늄염과 수산화나트륨의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 면에서, 일반식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법이 제공되고, 상기 방법은 일반식 (2)의 퀴놀론 유도체와 일반식 (3)의 할로겐화 화합물 또는 일반식 (4)의 산 무수물을 테트라부틸암모늄 브로마이드와 수산화나트륨의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 설명되지만, 본 발명을 이것으로 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1: 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )퀴놀린-4-일 메틸 카보네이트 합성
톨루엔 (810 ml), 디메틸아세트아미드 90 ml, 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4(1H)-온 113.2 g 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 4.8 g을 교반 장치, 온도계, 및 환류 응집기가 장착되고 부피가 3000 ml인 유리 용기에 첨가하였고, 그리고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 여기에 48% 수산화나트륨 수용액 (50 g)을 30~35℃에서 적가하고, 그리고 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 10~15℃로 냉각시킨 후, 메틸클로로포르메이트 34g을 적가하고, 동일온도에서 1시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 물을 반응 용액에 첨가하였다. 세척 후, 톨루엔을 증발시켜 제거하고, 침전 고체를 흡인 필터로 수집하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 ２-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4-일 메틸 카보네이트 (128 g, 수율 98%)를 얻었다. 1H-NMR 측정 결과로부터 이와 같이 얻은 화합물이 WO2006/013896 (특허 문헌 1)에 기대된 제120호 화합물임을 확인하였다.
1H-NMR（CDCl3：1.38（ｔ，３Ｈ），2.31 (ｓ，３Ｈ），2.41（ｓ，３Ｈ）, 3.01（ｑ，２Ｈ），3.88（ｓ，３Ｈ），6.97 (ｄ，２Ｈ），7.14（ｓ，１Ｈ），7.20（ｄ，２Ｈ），7.94（ｓ，１Ｈ）．
실시예 2: 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )퀴놀린-4- 일 메틸 카보네이트 합성
염화메틸렌 (1000 ml), 디메틸아세트아미드 160 ml, 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4(1H)-온 113.2 g 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 4.8 g을 교반 장치, 온도계, 및 환류 응집기가 장착되고 부피가 3000 ml인 유리 용기에 첨가하였고, 그리고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 여기에 48% 수산화나트륨 수용액 (50 g)을 25~30℃에서 적가하고, 그리고 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 10~15℃로 냉각시킨 후, 메틸클로로포르메이트 34g을 적가하고, 동일온도에서 1시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 물을 반응 용액에 첨가하였다. 세척 후, 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 제거하고, 메탄올 990 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 메탄올 중의 잔류물을 용해시키기 위해 가열하였다. 침전된 결정에 물 (660 ml)을 적가하고 침전 고체를 흡인 필터로 수집하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 ２-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4-일 메틸 카보네이트 (124.4 g, 수율 95.2%)를 얻었다. 1H-NMR 측정 결과로부터 이와 같이 얻은 화합물이 WO2006/013896 (특허 문헌 1)에 기대된 제120호 화합물임을 확인하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.38（ｔ，３Ｈ），2.31（ｓ，３Ｈ），2.41 (ｓ，3Ｈ），3.01（ｑ，２Ｈ），3.88（ｓ，３Ｈ），6.97（ｄ，２Ｈ），7.14（ｓ，１Ｈ），7.20（ｄ，２Ｈ），7.94（ｓ，１Ｈ）．
비교예 1: 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )퀴놀린-4-일 메틸 카보네이트 합성
톨루엔 (405 ml), 디메틸아세트아미드 45 ml 및 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4(1H)-온 56.6 g을 교반 장치, 온도계, 및 환류 응집기가 장착되고 부피가 2000 ml인 유리 용기에 첨가하였고, 그리고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 48% 수산화나트륨 수용액 (25 g)을 30~35℃에서 적가하고, 그리고 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 10~15℃로 냉각시킨 후, 메틸클로로포르메이트 17g을 적가하고, 동일온도에서 1시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 미반응 출발물질 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4(1H)-온 (6.5 g, 수율 11.5%)를 회수하였다. 여액 중의 톨루엔 층을 물로 세척 후, 농축시켜 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4-일 메틸 카보네이트 (54.8g, 수율 83.9%)를 얻었다.
비교예 2: 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )퀴놀린-4-일-메틸 카보네이트의 합성
소듐-t-부톡사이드 (15.1 g), 디메틸 아세테이트 45 ml, 톨루엔 405 ml 및 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4(1H)-온 56.6 g을 교반 장치, 온도계, 및 환류 응집기가 장착되고 부피가 2000 ml인 유리 용기에 첨가하였고, 그리고 혼합물을 1시간 동안 30~35℃에서 교반하였다. 10~15℃로 냉각시킨 후, 그것에 메틸클로로포르메이트 15g을 적가하고, 동일온도에서 1시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 미반응 출발물질 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4(1H)-온 (6.4 g, 수율 11.3%)를 회수하였다. 여액 중의 톨루엔 층을 물로 세척 후, 농축시켜 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4-일 메틸 카보네이트 (55.6g, 수율 85.1%)를 얻었다.
참고예 1: WO2010 /007964 (특허문헌 4), 실시예 6: 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트 리플루오로메톡시 ) 페녹시 )퀴놀린-4-일- 메틸 카보네이트의 합성
디메틸 아세트아미드 (694 ml), 소듐 t-부톡사이드 35.2 g 및 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4(1H)-온 131 g을 교반 장치, 온도계, 및 환류 응집기가 장착되고 부피가 1000 ml인 유리 용기에 첨가하였고, 그리고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 메틸클로로포르메이트 (34.4 g)을 그것에 적가하고, 동일온도에서 1시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 반응 혼합물을 5-L 플라스틱 용기에 함유된 1735 ml의 물에 붓고, 그리고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡입 필터로 수집하고 물로 세척하였다. 고형물을 진공에서 건조시켜 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4-일 메틸 카보네이트 (149.5g, 수율 98.8%)를 얻었다.
참고예 2: WO2010 /007964 (특허문헌 4), 실시예 8: 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트 리플루오로메톡시 ) 페녹시 )퀴놀린-4-일- 메틸 카보네이트의 합성
디메틸 아세트아미드 (980 ml) 및 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4(1H)-온 98 g을 교반 장치, 온도계, 환류 응집기 및 염화 칼슘 튜브가 장착되고 부피가 2000 ml인 유리 용기에 질소 대기 하에서 첨가하였고, 그리고 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 55% 수소화 나트륨 (18.2 g)을 그것에 첨가하고, 혼합물을 15 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸클로로포르메이트 (32.1 g)을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 반응 혼합물을 10-L 플라스틱 용기에 함유된 얼음물 5 L에 붓고, 그리고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡입 필터로 수집하고 그리고 n-헥산과 물로 세척하였다. 고형물을 진공에서 건조시켜 2-에틸-3,7-디메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-4-일 메틸 카보네이트 (103.3g, 수율 91.4%)를 얻었다.
발명의 효과
참고예　1 및 2 (WO 2010/007964 (특허 문헌 4), 실시예 6 및 8)의 4-카르보닐옥시 퀴놀린 유도체의 종래의 제조방법에서, 연기로서 소듐-t-부톡시 또는 수소화 소듐이 사용된다. 이들 염기는 반응성이 크고, 과량으로 첨가되었을 때 목적 생성물의 분해를 야기한다. 따라서, 장전될 염기의 양은 밀접히 관리되어야 한다. 더욱이, 이들 염기는 흡수분해성 취급이 어렵다. 더욱이, 이들 염기들은 고가이므로, 이들 방법은 상업적 규모에서 제조방법에 대해 더욱 개선할 여지가 있다. 더욱이, 반응 용매로서 다량의 디메틸 아세트아미드가 사용되어야 하므로, 장전된 디메틸 아세트아미드의 양의 2.5 내지 5.1 부피 배의 물이 생성물의 단리에 첨가되어야 한다. 이러한 요구는 결정화 탱크의 대용량화를 요구하고, 동시에, 여과를 통한 침전된 고체의 회수에서 작업 효율의 저하 가능성을 가져온다. 더욱이, 여액 중 디메틸 아세트아미드의 함량이 상당히 커서 폐수에 대한 부하가 크고, 그러므로 높은 끓는점을 갖는 용매인 디메틸 아세트아미드는 때때로 폐수로부터 회수되어야 한다.
본 발명에 따른 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법에서, 상전이 촉매의 사용은, 수산화나트륨과 같은, 저렴하고 취급이 용이한 염기의 사용을 가능하게 한다. 본 발명에 따른 방법은 또한 과량의 염기 당량이 반응에 사용될 때에도 유리한대, 목적 화합물은 거의 분해되지 않고 충전된 염기 당량의 엄밀한 관리가 필요 없다.
더욱이, 본 발명에 따른 방법은 또한 톨루엔과 염화메틸렌과 같은 증발에 의해 쉽게 제거될 수 있는 반응용매가 사용될 수 있다는 점에서 유리하다. 구체적으로, 반응 완료 후, 목적 생성물은 후처리로서 단순 수성 세척의 수행에 의해 그리고 증발에 의해 용매를 제거함에 의해 소용량 결정화 탱크에서 결정화되 룻 잇고, 이것은 단리 및 정제 효율에 상당한 효과를 제공한다. 더욱이, 사용된 디메틸 아세트아미드의 양은 매우 적어서 폐수에 대한 부하를 또한 감소시킬 수 있고, 그러므로, 본 발명에 따른 방법은 공업적으로 유리하다.
구체적으로, 상기 실시예들은 본 발명에 따른 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법에서, 퀴놀론 유도체와 할로겐화 화합물 또는 산 무수물 사이의 반응에서의 상 전이 촉매의 사용은 저렴하고 취급이 용이한 염기의 사용을 가능하게 하고, 그리고 그것에 의해, 본 발명에 따른 제조방법은 충전 염기의 당량을 엄밀히 관리할 필요가 없고 증발에 의해 쉽게 제거할 수 있는 반응 용매를 사용할 수 있고, 그리고 폐수에 대한 부하를 줄일 수 있고, 즉 공업적으로 유리하고, 그리고 동시에 높은 수율을 가질 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (1)의 4-카르보닐옥시퀴놀린유도체의 제조방법：
    [화학식 1]
    Figure 112017039934426-pct00007

    식 중,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는 할로겐 원자(들)로 임의로 치환된 C1-4 알콕시이고, 단, R1, R2 및 R3는 동시에 수소 원자를 나타내지 않고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알킬이고, 단, R4 및 R5는 동시에 수소 원자를 나타내지 않고, 또는 R4 및 R5는 함께 -(CH2)m을 나타내고, 여기서 m은 3 또는 4이고,
    R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1-8 알콕시, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1-8 알킬티오, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2-4 알케닐옥시, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2-4 알케닐티오, 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2-4 알키닐옥시를 나타내고, 또는
    R6, R7, R8, R9 및 R10 중 어느 두 이웃하는 치환체는 함께 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 -O-(CH2)n-O-를 나타내고, 여기서 n은 1 또는 2이고, 그리고
    R11은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1-8 알킬; 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C3-6 시클릭 알킬; 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2-4 알케닐; OR12; 또는 SR13를 나타내고, 여기서 R12는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C3-6 시클릭 알킬, 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2-4 알케닐을 나타내고, 여기서 R13은 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C3-6 시클릭 알킬, 또는 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C2-4 알케닐을 나타내고;
    상기 방법은 화학식 (2)의 퀴놀론 유도체를 화학식 (3)의 할로겐화 화합물과 상 전이 촉매, 염기 및 용매의 존재하에 반응시키는 것을 포함하고, 상기 용매는 방향족 탄화수소 및 할로겐화 지방족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 용매 및 아미드로 구성된 혼합용매이며, 상기 아미드는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈이며:
    [화학식 2]
    Figure 112017039934426-pct00008

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 식 (1)에서 정의된 바와 같고,
    [화학식 3]
    Figure 112017039934426-pct00009

    여기서 R11은 식(1)에 정의된 바와 같고; 그리고 X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 또는
    화학식 (4)로 표시되는 산 무수물 중 어느 하나를 나타내고:
    [화학식 4]
    Figure 112017039934426-pct00010

    여기서, R11은 식 (1)에 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, 및 R3 중 어느 하나는 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시를 나타내고 다른 두 개의 치환체는 수소를 나타내고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -4 알킬을 나타내고; R6, R7, R8, R9 및 R10 중 어느 하나는 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시를 나타내고 다른 4개의 치환체는 수소원자를 나타내고, 또는 R7 및 R8은 함께 -O-(CF2)2-O-를 나타내고; 그리고 R11은 OR12를 나타내고, 여기서 R12는 C1 -4 알킬을 나타내는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상 전이 촉매는 4급 암모늄염이고 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산화물인 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상 전이 촉매가 테트라부틸암모늄 브로마이드인 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 수용액, 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산화물 수용액인 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨 수용액인 제조방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기는 30 내지 70 중량%의 농도를 갖는 것인, 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혼합 용매의 혼합비율은, 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 지방족 탄화수소의 양이 아미드 1 중량부를 기준으로 3 내지 20 중량부인 것인, 제조방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아미드는 디메틸포름아미드이고, 방향족 탄화수소 및 할로겐화 지방족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 용매는 톨루엔인, 제조방법.




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