WO2010007964A1 - ６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法およびその中間体 - Google Patents

６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法およびその中間体 Download PDF

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halogen atom
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alkyl group
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康仁 加藤
静雄 島野
明紀 森川
博樹 堀田
一美 山本
希 中西
宣人 箕輪
寛 栗原
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日本化薬株式会社
明治製菓株式会社
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    • C07D215/20—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 6-aryloxyquinoline derivative useful as an agricultural chemical or a pharmaceutical, and a 4-aryloxyanthranilic acid derivative which is a synthetic intermediate suitably used in this production method.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-110593 (Patent Document 2), and International Publication No. 2007/088978 (Patent Document 3) include 6-aryloxyquinoline derivatives.
  • 6-aryloxyquinoline derivatives are useful compounds as agricultural and horticultural insecticides or as agricultural and horticultural fungicides. These 6-aryloxyquinoline derivatives have high insecticidal activity against Lepidoptera, Hemiptera, Coleoptera, Mite, Hymenoptera, Diptera, Diptera, Thripidae, and plant parasitic nematodes It is a compound which shows.
  • 6-aryloxyquinoline derivatives are also effective against various phytopathogenic fungi as agricultural and horticultural fungicides, such as cucumber powdery mildew, wheat red rust, barley powdery mildew, tomato ring mold It is known as a compound having a bactericidal effect on apple black rot, peach ash rot, and strawberry anthracnose.
  • a 4-aryloxyaniline derivative is reacted with a ⁇ -ketocarboxylic acid ester, and the 6-aryloxyquinoline derivative is passed through to react with the 6-aryloxyquinoline derivative.
  • a method for producing the derivative is disclosed. However, with this method, the yield in the cyclization reaction remains low to moderate.
  • a mixture of a 5-position substituted product and a 7-position substituted product is obtained.
  • the present inventors By using a synthetic route via a 4-aryloxyanthranilic acid derivative for the production of a 6-aryloxyquinoline derivative, the present inventors remarkably improve the efficiency of the quinoline ring construction reaction, and at the same time, the 6-aryloxyquinoline It has been found that regioselective introduction of a substituent into the 5-position or 7-position of the derivative becomes possible, whereby the desired 6-aryloxyquinoline derivative can be efficiently obtained in high yield. Furthermore, the present inventors have also found a method for efficiently producing the 4-aryloxyanthranilic acid derivative in a high yield. The present invention is based on these findings.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a 6-aryloxyquinoline derivative and a method for producing a 4-aryloxyanthranilic acid derivative which is an intermediate for the production.
  • a method for producing a quinoline derivative comprising: (i) in the presence of an acid, general formula (1): [Where, R 1, R 2 and R 3 independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted by halogen atom C 1-4 alkyl group or optionally substituted by halogen atom, C 1-4 Represents an alkoxy group, provided that R 1 , R 2 and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time; R 4 represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-8 alkyl group which may be substituted by a halogen atom, or a halogen atom A good C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkylthio group which may be substituted by a halogen atom
  • R 10 and R 11 together represent — (CH 2 ) m — (where m represents 3 or 4).
  • a ketone represented by the general formula (3) [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are as defined above]
  • R 12 is a C 1-8 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a C 3-6 cyclic alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a halogen atom.
  • C 2-4 alkenyl group OR 13 (wherein R 13 is a C 1-8 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, a C 3-6 cyclic alkyl group optionally substituted by a halogen atom, or Represents a C 2-4 alkenyl group optionally substituted by a halogen atom), SR 14 (where R 14 is a C 1-8 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, substituted by a halogen atom)
  • Y represents any one of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • a method for producing an anthranilic acid derivative comprising: (i) in the presence or absence of a base, general formula (7): [Where, R 1, R 2 and R 3 independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted by halogen atom C 1-4 alkyl group or optionally substituted by halogen atom, C 1-4 Represents an alkoxy group, provided that R 1 , R 2 and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time; R 4 represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group, X represents any one of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a method for producing a quinoline derivative which comprises the above-mentioned etherification step (A), reduction step (B), cyclization reaction step (C) and condensation reaction. Step (D) is included.
  • anthranilic acid derivative represented by the general formula (1) is an important intermediate in the production of the quinoline derivative represented by the general formula (6), and the novel compound contained in the general formula (1) is one of the present invention. Form an embodiment.
  • the present invention it is possible to produce a 6-aryloxyquinoline derivative having excellent insecticidal activity or bactericidal activity in a high yield.
  • a 6-aryloxyquinoline derivative can be efficiently obtained in high yield.
  • substituents can be introduced regioselectively at all sites of the quinoline ring, so that desired quinoline derivatives having various types of substituents simultaneously at multiple sites can be selectively selected. Can be manufactured. Therefore, according to the present invention, it is possible to obtain a desired 6-aryloxyquinoline derivative with high purity without requiring a complicated isolation and purification step. Therefore, the method according to the present invention is suitable for mass production of a specific 6-aryloxyquinoline derivative and is an industrially advantageous method.
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably chlorine or fluorine.
  • cyclic alkyl group means that the alkyl group contains at least one cyclic structure.
  • examples of the cyclic alkyl group include a cycloalkyl group, an alkyl group substituted with one or more cycloalkyl groups, and these may be further substituted with one or more alkyl groups.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 1 , R 2 and R 3 may be linear or branched.
  • This C 1-4 alkyl group is preferably a straight chain C 1-4 alkyl group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an n-butyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group. It is said.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 1 , R 2 and R 3 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-4 alkyl group represented by R 1 , R 2 and R 3 substituted with a halogen atom include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, and (1- or 2-) chloroethyl.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 1 , R 2 and R 3 may be substituted with a C 1-4 alkoxy group.
  • Examples of the C 1-4 alkyl group substituted by the C 1-4 alkoxy group represented by R 1 , R 2 and R 3 include a methoxymethyl group.
  • the C 1-4 alkoxy group represented by R 1 , R 2 and R 3 may be linear or branched.
  • the C 1-4 alkoxy group is preferably a straight chain C 1-4 alkoxy group, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, and an n-butyloxy group, and more preferably a methoxy group. Or an ethoxy group.
  • the C 1-4 alkoxy group represented by R 1 , R 2 and R 3 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-4 alkoxy group represented by R 1 , R 2 and R 3 substituted with a halogen atom include a trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, 2,2, Examples include 2-trifluoroethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, and pentachloroethoxy group.
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently of one another hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, or tri Represents a fluoromethyl group (wherein R 1 , R 2 and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time), more preferably any one of R 1 , R 2 and R 3 is a methyl group, ethyl Group, or a trifluoromethyl group, and the remaining two represent a hydrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group.
  • the carboxylic acid protecting group represented by R 4 is not particularly limited as long as it is a generally known carboxylic acid protecting group.
  • Specific examples of the carboxylic acid protecting group include, for example, a halogen atom or a C 1-8 alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, or a halogen atom.
  • R 4 is a halogen atom or a C 1-8 alkyl group optionally substituted by a C 1-4 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, substituted by a halogen atom
  • R 4 represents a C 1-4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 4 may be linear or branched.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 4 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group substituted by a halogen atom represented by R 4 include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a (1- or 2-) chloroethyl group, 2,2, Examples include 2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, and pentafluoroethyl group.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 4 may be substituted with a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group represented by R 4 and substituted with a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom include a 2-trifluoromethoxyethyl group.
  • C 3-8 cyclic alkyl group which may be substituted with a halogen atom represented by R 4 include a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclopropylpropyl group, a 1-methylcyclopropylmethyl group, 2- (1-methylcyclopropyl) ethyl group, 3- (1-methylcyclopropyl) propyl group, 2,2-dimethylcyclopropylmethyl group, 2- (2,2-dimethylcyclopropyl) ethyl group, 3- (2,2-dimethylcyclopropyl) propyl group, 2,2-dichlorocyclopropylmethyl group, 2- (2,2-dichlorocyclopropyl) ethyl group, 3- (2,2-dichlorocyclopropyl) propyl group, 2,2-difluorocyclopropylmethyl group, 2- (2,2-difluorocyclopropyl) ethyl group,
  • C 1-4 alkoxymethyl group represented by R 4 examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propyloxymethyl group, and a butoxymethyl group.
  • benzoylmethyl group optionally represented by a halogen atom represented by R 4 include a benzoylmethyl group, a chlorobenzoylmethyl group, a trichlorobenzoylmethyl group, and a pentachlorobenzoylmethyl group.
  • C 7-14 aralkyl group optionally substituted by a halogen atom, a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group represented by R 4 include a benzyl group, a 4-methylbenzyl group, 2 , 4,6-trimethylbenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 2-phenylethyl group, etc., preferably benzyl group.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be linear or branched, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, i-propyl Group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, (2- or 3-methyl) butyl group, 2,3-dimethylpropyl group, n-hexyl group , (2,3 or 4-methyl) pentyl group, (2,3-, 2,4- or 3,4-dimethyl) butyl group, 2,3,4-trimethylpropyl group, n-heptyl group, and n An octyl group, preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group substituted by a halogen atom represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, (1 -Or 2-) a chloroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, and a pentafluoroethyl group, preferably a trifluoromethyl group or pentafluoro Ethyl group.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be substituted with a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 and substituted with a C 1-4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom include 2- A trifluoromethoxyethyl group is mentioned.
  • the C 1-8 alkoxy group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be linear or branched.
  • the C 1-8 alkoxy group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkoxy group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 substituted by a halogen atom include a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, a difluoromethoxy group, and dichloromethoxy.
  • 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, and pentachloroethoxy group Preferably, it is a trifluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, or a 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, more preferably a trifluoromethoxy group or a 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group.
  • the C 1-8 alkylthio group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be linear or branched.
  • the C 1-8 alkylthio group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkylthio group substituted by a halogen atom represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include a trifluoromethylthio group, a trichloromethylthio group, a difluoromethylthio group, a dichloromethylthio group.
  • trifluoroethylthio group trifluoroethylthio group, trichloroethylthio group, tetrafluoroethylthio group, tetrachloroethylthio group, pentafluoroethylthio group, pentachloroethylthio group, heptafluoro-n-propylthio group, and heptafluoro-i-propylthio group
  • trifluoromethylthio group trichloromethylthio group, difluoromethylthio group, dichloromethylthio group, trifluoroethylthio group, trichloroethylthio group, tetrafluoroethylthio group, tetrachloroethylthio group , A heptafluoro-n-propylthio group, or a heptafluoro-i-propyl
  • the C 2-4 alkenyloxy group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be linear or branched, for example, a vinyloxy group, (1- or 2-) propenyl Examples thereof include an oxy group, a (1-, 2- or 3-) butenyloxy group, a 1-methylvinyloxy group, a 1-methyl-1-propenyloxy group, and a 2-methyl-1-propenyloxy group.
  • This C 2-4 alkenyloxy group is preferably a straight chain C 2-4 alkenyloxy group such as a vinyloxy group, a (1- or 2-) propenyloxy group, and (1-, 2- or 3- ) Butenyloxy group.
  • R 5, R 6, R 7 , C 2-4 alkenyloxy group R 8 and R 9 represents may be substituted by a halogen atom.
  • Examples of the C 2-4 alkenyloxy group substituted with a halogen atom represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include a 2-fluorovinyloxy group, a 2-chlorovinyloxy group, Examples include 2,2-difluorovinyloxy group, 2,2-dichlorovinyloxy group, and 3,3-dichloro (1- or 2-) propenyloxy group.
  • the C 2-4 alkenyloxy group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be substituted with a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 2-4 alkenyloxy group substituted by a C 1-4 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include 2 A trifluoromethoxyvinyloxy group;
  • the C 2-4 alkenylthio group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be linear or branched, for example, vinylthio group, (1- or 2-) propenyl Examples include a thio group, a (1-, 2- or 3-) butenylthio group, a 1-methylvinylthio group, a 1-methyl-1-propenylthio group, and a 2-methyl-1-propenylthio group.
  • This C 2-4 alkenylthio group is preferably a straight chain C 2-4 alkenylthio group, for example, a vinylthio group, a (1- or 2-) propenylthio group, (1-, 2- or 3-) A butenylthio group is mentioned.
  • the C 2-4 alkenylthio group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 2-4 alkenylthio group substituted by a halogen atom represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include a 2-fluorovinylthio group, a 2-chlorovinylthio group, Examples include 2,2-difluorovinylthio group and 2,2-dichlorovinylthio group.
  • the C 2-4 alkenylthio group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be substituted with a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 2-4 alkenylthio group substituted by a C 1-4 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include 2 A trifluoromethoxyvinylthio group.
  • the C 2-4 alkynyloxy group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be linear or branched, for example, an ethynyloxy group, (1- or 2-) Examples thereof include a propynyloxy group, a (1-, 2- or 3-) butynyloxy group, a 1-methylethynyloxy group, a 1-methyl-1-propynyloxy group, and a 2-methyl-1-propynyloxy group.
  • This C 2-4 alkynyloxy group is preferably a straight chain C 2-4 alkynyloxy group, for example, an ethynyloxy group, a (1- or 2-) propynyloxy group, and (1-, 2- or 3 -) A butynyloxy group is mentioned.
  • the C 2-4 alkynyloxy group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 2-4 alkynyloxy group substituted by a halogen atom represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 include, for example, a fluoroethynyloxy group, a chloroethynyloxy group, and 3-chloro (1- or 2-) propynyloxy group may be mentioned.
  • n —O— (CH 2 ) optionally substituted by one or more halogen atoms, which represents two adjacent substituents of any of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 taken together.
  • n —O— (n represents 1 or 2) is, for example, —O— (CF 2 ) 2 —O—, —O— (CH 2 ) 2 —O—, —O—CH 2 CF 2 —.
  • O—, —O—CHFCF 2 —O— and the like are mentioned, and preferably —O— (CF 2 ) 2 —O—.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently of each other a hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group Represents an ethoxy group, a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a trifluoromethoxy group, or a 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, or R 6 and R 7 together represent —OCF 2 CF Represents 2 O-.
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 is a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, or 1,1,2,2-tetra Represents a fluoroethoxy group, and the remaining four represent hydrogen atoms.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 10 and R 11 may be linear or branched.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 10 and R 11 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-4 alkyl group substituted by a halogen atom represented by R 10 and R 11 include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a (1- or 2-) chloroethyl group, 2 , 2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 10 and R 11 may be substituted with a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • R 10 and R 11 is represented as a C 1-4 alkyl group substituted by optionally C 1-4 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, for example, 2-trifluoromethoxy-ethyl.
  • R 10 and R 11 independently of each other represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, provided that R 10 and R 11 are It does not represent a hydrogen atom at the same time.
  • R 10 and R 11 independently of one another represent a C 1-4 alkyl group which may be substituted by a halogen atom.
  • the C 1-4 alkyl group in these embodiments is preferably a straight chain C 1-4 alkyl group.
  • R 10 represents -CH 2 -R 15
  • R 11 represents R
  • R 15 represents a C 1-3 alkyl group.
  • the C 1-3 alkyl group represented by R 15 may be linear or branched, but is preferably a linear C 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 12 , R 13 and R 14 may be linear or branched.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 12 , R 13 and R 14 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group substituted by a halogen atom represented by R 12 , R 13 and R 14 include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, (1- or 2-) chloroethyl Groups, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, and pentafluoroethyl group.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 12 , R 13 and R 14 may be substituted with a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group represented by R 12 , R 13 and R 14 and substituted with a C 1-4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom include a 2-trifluoromethoxyethyl group. Can be mentioned.
  • C 3-6 cyclic alkyl group which may be substituted with a halogen atom represented by R 12 , R 13 and R 14 include a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclopropylpropyl group, 1- Methylcyclopropylmethyl group, 2- (1-methylcyclopropyl) ethyl group, 2,2-dimethylcyclopropylmethyl group, 2,2-dichlorocyclopropylmethyl group, 2- (2,2-dichlorocyclopropyl) ethyl Group, 3- (2,2-dichlorocyclopropyl) propyl group, 2,2-difluorocyclopropylmethyl group, 2- (2,2-difluorocyclopropyl) ethyl group, 3- (2,2-difluorocyclopropyl) ) A propyl group and a cyclohexyl group.
  • the C 2-4 alkenyl group represented by R 12 , R 13 and R 14 may be linear or branched.
  • This C 2-4 alkenyl group is preferably a straight chain C 2-4 alkenyl group such as a vinyl group, a (1- or 2-) propenyl group, and a (1-, 2- or 3-) butenyl group. Is mentioned.
  • the C 2-4 alkenyl group represented by R 12 , R 13 and R 14 may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 2-4 alkenyl group substituted with a halogen atom represented by R 12 , R 13 and R 14 include a 2-fluorovinyl group, a 2-chlorovinyl group, a 2,2-difluorovinyl group, and A 2,2-dichlorovinyl group may be mentioned.
  • the C 2-4 alkenyl group represented by R 12 , R 13 and R 14 may be substituted with a C 1-4 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 2-4 alkenyl group substituted by a C 1-4 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom represented by R 12 , R 13 and R 14 include a 2-trifluoromethoxyvinyl group. Can be mentioned.
  • R 12 is optionally substituted by halogen atom C 1-4 alkyl group or OR 13 (wherein R 13 is optionally C 1 optionally substituted by a halogen atom, -4 represents an alkyl group).
  • R 12 represents OR 13 where R 13 represents a C 1-4 alkyl group.
  • the C 1-4 alkyl group in these embodiments is preferably a straight chain C 1-4 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 1a , R 2a and R 3a may be linear or branched, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, i-propyl group, n-butyl group , I-butyl group, s-butyl group, and t-butyl group.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 1a , R 2a and R 3a is preferably a linear C 1-4 alkyl group.
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 4a may be linear or branched.
  • a methyl group, ethyl group, propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group examples thereof include an s-butyl group and a t-butyl group, and an i-propyl group is preferable.
  • these C 1-4 alkyl groups may be substituted with a halogen atom.
  • the C 1-4 alkyl group substituted by a halogen atom include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a (1- or 2-) chloroethyl group, and 2,2,2-trifluoroethyl.
  • the C 1-8 alkoxy group represented by R 5a , R 6a , R 7a , R 8a and R 9a may be linear or branched.
  • the C 1-8 alkoxy group may be substituted with a halogen atom.
  • Examples of the C 1-8 alkoxy group substituted by a halogen atom include a trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2, Examples include 2-trichloroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, and pentachloroethoxy group.
  • Substituents R 1a ⁇ R 9a in the general formula (1a) are those corresponding to the general formula (1) substituent R 1 ⁇ R 9 in. Thus, preferred embodiments described above for the substituents R 1 ⁇ R 9 is applied to the substituents R 1a ⁇ R 9a.
  • R 1 to R 9 , R 1 , R 2 and R 3 are independently of one another hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, ethyl, Represents a methoxy group, an ethoxy group, or a trifluoromethyl group, provided that R 1 , R 2, and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time, and R 4 is a halogen atom or a C atom optionally substituted by a halogen atom
  • a C 1-8 alkyl group which may be substituted with a 1-4 alkoxy group, a C 3-8 cyclic alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a halogen atom, a C 1-4 alkyl group or a C 1- 4 be substituted by an alkoxy group represents an even better C 7-14 aralkyl group
  • R 5, R 6, R 7, R 8 and R 9 independently of one another, hydrogen Child, chlorine atom,
  • any one of R 1 , R 2 and R 3 represents a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group, the remaining two represent a hydrogen atom
  • R 4 represents Represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted by a halogen atom
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 is a methoxy group, an ethoxy group or a trifluoromethoxy group Or 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, and the remaining four represent hydrogen atoms.
  • R 1 to R 12 , R 1 , R 2 and R 3 are independently of each other a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, Represents a methoxy group, an ethoxy group, or a trifluoromethyl group, provided that R 1 , R 2, and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time, and R 4 is a halogen atom or a C atom optionally substituted by a halogen atom
  • a C 1-8 alkyl group which may be substituted with a 1-4 alkoxy group, a C 3-8 cyclic alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a halogen atom, a C 1-4 alkyl group or a C 1- 4 represents an alkoxy group optionally substituted C 7-14 optionally aralkyl group, R 5, R
  • any one of R 1 , R 2 and R 3 represents a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group, the remaining two represent a hydrogen atom
  • R 4 represents Represents a C 1-4 alkyl group which may be substituted by a halogen atom
  • any one of R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 is a methoxy group, an ethoxy group or a trifluoromethoxy group Or a 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, the remaining four represent a hydrogen atom
  • R 10 and R 11 are each independently C 1-4 optionally substituted with a halogen atom
  • R 12 represents OR 13 (wherein R 13 represents a C 1-4 alkyl group).
  • Steps (A) to (D) constituting the method according to the invention In the method according to the present invention, a phenol derivative represented by the general formula (8) is reacted with a nitrobenzoic acid derivative represented by the general formula (7) in the presence or absence of a base, and the reaction is represented by the general formula (9).
  • An etherification step (A) to obtain an ether derivative and then a reduction step (B) to reduce the obtained ether derivative to an anthranilic acid derivative represented by the general formula (1).
  • An anthranilic acid derivative represented by the general formula (1) can be obtained.
  • Etherification step (A) In the etherification step (A), in the presence or absence of a base, a nitrobenzoic acid derivative represented by the general formula (7) is reacted with a phenol derivative represented by the general formula (8) to obtain a general formula (9) Is an ether derivative represented by the formula: This etherification step (A) is preferably carried out in the presence of a base.
  • ether derivative represented by the general formula (9) include, for example, methyl 4-methyl-2-nitro-5- (4-trifluoromethoxyphenoxy) benzoate, 4-methyl-2-nitro-5- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) ethyl benzoate, 4-methyl-2-nitro-5- (4-trifluoromethoxyphenoxy) benzoate isopropyl, 2,4-dimethyl-6-nitro-3- (4-tri Fluoromethoxyphenoxy) methyl benzoate, 4-methyl-2-nitro-5- (4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenoxy) methyl benzoate, 4-methyl-2-nitro-5- (2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydrobenzodioxin-6-yloxy) methyl benzoate, 5- (2-chloro-4-trifluol) Romethoxyphenoxy) -4-methyl-2-nitrobenzoic acid methyl, 4-methoxy-2-nitro-5- (4- (1,1,2,2-te
  • the etherification step (A) is performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples of such a solvent include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, 2-methylbutane, 2-methylpentane, 2-methylhexane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane; methylene chloride, chloroform, dichloroethane.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene and the like; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-butyl alcohol and t-butyl alcohol; organic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; It is below.
  • the amount of the solvent used is preferably 2 to 50 times by mass, more preferably 2 to 10 times by mass with respect to the nitrobenzoic acid derivative. These solvents may be used alone or in admixture of two or more.
  • the etherification step (A) is performed in the presence or absence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides; organic bases such as nitrogen-containing organic bases; metal alkoxides; and metal hydrides.
  • inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides
  • organic bases such as nitrogen-containing organic bases
  • metal alkoxides such as potassium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, pyridine, triethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium butoxide, or sodium hydride.
  • the amount of the base used is preferably 0 to 5.0 times mol, more preferably 0.5 to 2.0 times mol, with respect to the phenol derivative.
  • the etherification step (A) it is preferable to contact the nitrobenzoic acid derivative and the phenol derivative in a liquid phase in the presence of a base.
  • a base for example, in an inert gas atmosphere, the base, the nitrobenzoic acid derivative, the phenol derivative, and the solvent Are mixed under normal pressure, under pressure or under reduced pressure by a method such as heating and stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably 50 to 200 ° C., more preferably 80 to 150 ° C. You may use a phenol derivative in the state which formed the said base and salt.
  • the ether derivative obtained as a main product in the etherification step (A) may be used as it is in the next reduction step (B) without any post-treatment after the reaction is completed, or may be extracted, distilled, precipitated. It is isolated and purified by a simple general post-treatment operation such as analysis, and if necessary, it is separated and purified by a method such as recrystallization or column chromatography and then used in the next reduction step (B). Also good.
  • the reduction step (B) is a step of reducing the ether derivative represented by the general formula (9) to obtain an anthranilic acid derivative represented by the general formula (1).
  • the reduction reaction in the reduction step (B) is not particularly limited as long as it is a general reduction method for converting a nitro group to an amino group.
  • Examples of such a reduction reaction include reduction with an aluminum hydride compound, reduction with hydrogen in the presence of Raney nickel, reduction with hydrogen in the presence of palladium, reduction with iron powder, reduction with stannous chloride, and the like.
  • the reduction in the reduction step (B) is performed by hydrogenation in the presence of palladium or using iron powder.
  • the reduction reaction in the reduction step (B) is performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples of such solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as diisopropyl ether and tetrahydrofuran, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • water or alcohols more preferably water, methanol, or ethanol is used.
  • the amount of the solvent used is preferably 2 to 50 times by mass, more preferably 3 to 20 times by mass with respect to the ether derivative. These solvents may be used alone or in admixture of two or more.
  • the ether derivative is preferably reacted in the liquid phase in the presence of a catalyst.
  • a catalyst for example, the ether derivative, palladium carbon and methanol are mixed and heated and stirred in a hydrogen atmosphere.
  • the reduction is carried out under normal pressure or under pressure.
  • the reaction temperature at that time is preferably 20 to 110 ° C., more preferably 30 to 80 ° C.
  • the anthranilic acid derivative obtained as a main product by the reduction step (B) may be used as it is in the next cyclization reaction step (C) without any post-treatment after the completion of the reaction, or may be extracted, distilled, It is isolated and purified by a simple general post-treatment operation such as precipitation, and after separation and purification by a method such as recrystallization or column chromatography, if necessary, the next cyclization reaction step (C) is performed. May be used.
  • Cyclization reaction step (C) In the cyclization reaction step (C), in the presence of an acid, a ketone represented by the general formula (2) is reacted with an anthranilic acid derivative represented by the general formula (1) to obtain a quinolone represented by the general formula (3). This is a process of making a derivative.
  • Examples of the acid used in the cyclization reaction step (C) include organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid; Lewis acids such as zinc chloride, iron chloride, aluminum chloride, tin chloride, titanium chloride, boron fluoride, boron chloride; inorganic acids such as phosphoric acid, pyrophosphoric acid, polyphosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid; monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, tri Examples include halogenated organic carboxylic acids such as fluoroacetic acid, and organic sulfonic acids or Lewis acids are preferred.
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • the organic sulfonic acid is preferably benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the Lewis acid is preferably zinc chloride, iron chloride, titanium chloride or aluminum chloride.
  • the amount of the acid used is preferably 0.1 to 5.0 moles, more preferably 0.5 to 3.0 moles, relative to the anthranilic acid derivative.
  • the cyclization reaction step (C) is performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples of such a solvent include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, 2-methylbutane, 2-methylpentane, 2-methylhexane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane; methylene chloride, chloroform, dichloroethane.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene and the like; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; Examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-butyl alcohol, and t-butyl alcohol; and organic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid.
  • the amount of the solvent used is preferably 2 to 50 times by mass, more preferably 3 to 10 times by mass with respect to the anthranilic acid derivative. These solvents may be used alone or in admixture of two or more.
  • the ketone and the anthranilic acid derivative are preferably brought into contact with each other in the liquid phase in the presence of an acid.
  • the acid, the ketone, the anthranilic acid derivative and the solvent are mixed in an inert gas atmosphere.
  • the cyclization is carried out under normal pressure, under pressure or under reduced pressure by a method such as heating and stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably 50 to 200 ° C., more preferably 80 to 150 ° C.
  • the anthranilic acid derivative may be used in the state of forming a salt with the above acid.
  • Examples of the ketone represented by the general formula (2) include acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl isobutyl ketone, 3-pentanone, ethyl butyl ketone, ethyl propyl ketone, cyclohexyl ethyl ketone, ethyl hexyl ketone, cyclohexenone and cyclopenta.
  • Non-methyl, methyl heptafluoropropyl ketone, pentafluoroethyl ethyl ketone and the like can be mentioned, and acetone, methyl ethyl ketone and 3-pentanone are preferable.
  • the quinolone derivative obtained as the main product by the cyclization reaction step (C) may be used as it is in the subsequent condensation reaction step (D) without any post-treatment after the completion of the reaction, or may be extracted, distilled, Used for the next condensation reaction step (D) after isolation and purification by simple general post-treatment operations such as precipitation, and if necessary, separation and purification by methods such as recrystallization and column chromatography. May be.
  • Condensation reaction step (D) In the condensation reaction step (D), a quinolone derivative represented by the general formula (3) is reacted with a halogen compound represented by the general formula (4) or an acid anhydride represented by the general formula (5) to give a general formula (6 And a quinoline derivative represented by:
  • halogen compound represented by the general formula (4) examples include acetyl chloride, propionic acid chloride, butanoic acid chloride, cyclopropylcarboxylic acid chloride, cyclopentylcarboxylic acid chloride, cyclohexylcarboxylic acid chloride, and n-hexanoic acid chloride.
  • N-octanoic acid chloride N-octanoic acid chloride, n-nonanoic acid chloride, 2,2-dimethylpropanoic acid chloride, acrylic acid chloride, methacrylic acid chloride, crotonic acid chloride, isocrotonic acid chloride, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.
  • acid anhydride represented by the general formula (5) examples include acetic anhydride, chloroacetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, cyclohexanecarboxylic acid anhydride, and the like.
  • the condensation reaction step (D) is performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples of such a solvent include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, 2-methylbutane, 2-methylpentane, 2-methylhexane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane; methylene chloride, chloroform, dichloroethane.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene and the like; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-butyl alcohol and t-butyl alcohol; organic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; It is below.
  • the amount of the solvent used is preferably 2 to 50 times by mass, more preferably 3 to 10 times by mass with respect to the quinolone derivative. These solvents may be used alone or in admixture of two or more.
  • the condensation reaction step (D) is performed in the presence or absence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides; organic bases such as nitrogen-containing organic bases; metal alkoxides; and metal hydrides.
  • inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides
  • organic bases such as nitrogen-containing organic bases
  • metal alkoxides such as potassium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, pyridine, triethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium butoxide, or sodium hydride.
  • the amount of the base used is preferably 0 to 5.0 times mol, more preferably 0.5 to 2.0 times mol for the quinolone derivative.
  • the quinolone derivative and the halogen compound are preferably contacted in the liquid phase in the presence of a base.
  • a base for example, the base, the quinolone derivative, the halogen compound, and the solvent are mixed in an inert gas atmosphere.
  • the condensation reaction is carried out under normal pressure, under pressure or under reduced pressure by a method such as stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably ⁇ 50 to 100 ° C., more preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the quinolone derivative may be used in the form of a salt with the above base.
  • the quinoline derivative obtained as the main product by the condensation reaction step (D) may be used as it is without any post-treatment after the completion of the reaction, or a simple general post-treatment such as extraction, distillation, or precipitation. It may be used after being isolated and purified by a treatment operation and, if necessary, separated and purified by a method such as recrystallization or column chromatography.
  • the nitrobenzoic acid derivative represented by the general formula (7) can be obtained by subjecting the amino group of the compound represented by the general formula (10) to substituent substitution according to the following scheme 1.
  • the nitrobenzoic acid derivative represented by the general formula (7) can be obtained by nitration of the compound represented by the general formula (12) according to the following scheme 2.
  • the compound represented by the general formula (10) or the compound represented by the general formula (12) can be generally purchased.
  • quinoline derivative represented by the general formula (6) obtained by the method according to the present invention are shown in Table 1 below. These quinoline derivatives are useful as agricultural chemicals or pharmaceuticals.
  • Example 1 Synthesis of isopropyl 4-methyl-2-nitro-5- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) benzoate , nitrogen atmosphere in a 2000 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser Then, 716 ml of dimethylacetamide, 170 g of 4-trifluoromethoxyphenol, 246 g of isopropyl 5-chloro-4-methyl-2-nitrobenzoate and 263.9 g of potassium carbonate were added and the temperature was raised to 100 to 105 ° C. with stirring. After reacting at the same temperature for 37 hours, 360 ml of dimethylacetamide is distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 Synthesis of isopropyl 2-amino-4-methyl-5- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) benzoate Iron powder in a glass flask having a capacity of 2000 ml equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser 372.9 g, ethanol 1290 ml, water 531 ml, 35% hydrochloric acid 2.8 g were charged and heated to reflux. 373 g of isopropyl 4-methyl-2-nitro-5- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) benzoate dissolved in 398 ml of ethanol was added dropwise over 2 hours.
  • Example 3 Synthesis of isopropyl 2-amino-4-methyl-5- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) benzoate and a thermometer equipped with a stainless steel autoclave with a capacity of 500 ml, 225 g of 80% methanol, 4 -Methyl-2-nitro-5- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) benzoic acid 50g, 5% palladium carbon 2.5g was charged and reacted at 30 ° C for 6 hours under hydrogen pressure (0.5MPa). It was. After nitrogen substitution, the reaction solution was filtered with 220 ml of methanol to remove the catalyst. The obtained methanol solution was concentrated under reduced pressure, and 208 ml of water was added. The precipitated solid was filtered and dried to obtain 43.96 g of isopropyl 2-amino-4-methyl-5- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) benzoate (yield 95%).
  • Example 4 Synthesis of 2-ethyl-3,7-dimethyl-6- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) quinolin-4 (1H) -one stirrer, thermometer, reflux condenser and Dean-Stark apparatus
  • a 2000 ml capacity glass flask with a nitrogen atmosphere under a nitrogen atmosphere 171.4 g of isopropyl 2-amino-4-methyl-5- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) benzoate, 928 ml of mesitylene, 79.9 g of 3-pentanone and 16.3 g of benzenesulfonic acid monohydrate was added and the temperature was raised to reflux with stirring.
  • the reaction was carried out for 90 hours while adding 8.2 g of benzenesulfonic acid monohydrate 8 times. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 80 ° C., 232 ml of mesitylene and 409 g of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and then cooled to room temperature.
  • Example 5 Synthesis of 2-ethyl-3,7-dimethyl-6- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) quinolin-4 (1H) -one stirrer, thermometer, reflux condenser and Dean-Stark apparatus
  • a nitrogen flask in a 50 ml capacity glass flask, 3.69 g isopropyl 2-amino-4-methyl-5- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) benzoate, 20 ml xylene, 5.3 ml 3-pentanone and Zinc chloride (0.256 g) was added and the temperature was raised to reflux with stirring. The reaction was performed for 50 hours while adding 1.1 g of zinc chloride in four portions.
  • Example 6 Synthesis of 2-ethyl-3,7-dimethyl-6- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) quinolin-4-yl methyl carbonate 1000 ml capacity equipped with stirrer, thermometer, reflux condenser In a glass container, 694 ml of dimethylacetamide, 35.2 g of sodium t-butoxide, 2-ethyl-3,7-dimethyl-6- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) quinolin-4 (1H) -one in a nitrogen atmosphere 131 g was added and stirred at room temperature. 34.4 g of methyl chloroformate was added dropwise and reacted at room temperature for 1 hour.
  • Example 7 Synthesis of 2-ethyl-3,7-dimethyl-6- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) quinolin-4 (1H) -one stirrer, thermometer, reflux condenser and Dean-Stark apparatus Under a nitrogen atmosphere, 542 ml of xylene and 51.5 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate were placed in a glass flask having a capacity of 1000 ml under a nitrogen atmosphere, and refluxed and dehydrated for 40 minutes.
  • the precipitated solid was filtered on a suction filter, washed with 130 ml of xylene and 260 ml of 50% aqueous methanol, dried, and 2-ethyl-3,7-dimethyl-6- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) quinoline. As a result, 83.3 g (yield: 81.5%) of -4 (1H) -one as a light brown solid was obtained.
  • Example 9 Synthesis of 2-ethyl-3,7-dimethyl-6- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) quinolin-4 (1H) -one stirrer, thermometer, reflux condenser and Dean-Stark apparatus Under a nitrogen stream, 30.0 g of aluminum chloride and 125 ml of xylene were added to a glass flask having a capacity of 1000 ml. While stirring at 10 ° C. or lower, 58.1 g of 3-pentanone was added dropwise.
  • the 6-aryloxyquinoline derivative of the general formula (6) which is the target compound
  • the 6-aryloxyquinoline derivative of the general formula (6) is converted from the nitrobenzoic acid derivative represented by the general formula (7) into 4 steps.
  • each reaction step it is not necessary to adopt special reaction equipment or reaction conditions, and by optimizing the reaction conditions, each of the elementary process yields an excellent reaction yield of 80 to 99%. It was.
  • the 6-aryloxyquinoline derivative, which is the target compound can be obtained in an excellent yield of 56 to 66% in the total yield of the four steps using the nitrobenzoic acid represented by the general formula (7) as a starting material. It was.
  • a compound having a substituent at the 5-position or the 7-position can be obtained as a single product at the same time. It has become possible to shorten this.
  • the method for producing a 6-aryloxyquinoline derivative according to the present invention has high reaction efficiency and is based on a quinoline ring construction reaction involving regioselective substituent introduction. It has been proved to be a process for producing a 6-aryloxyquinoline derivative which is advantageous in terms of yield and industrially.

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Abstract

　農園芸用の殺虫剤または殺菌剤として有用な６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法が開示されている。この方法は、酸の存在下、下記の一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とケトンを反応させることにより、キノロン誘導体を取得する環化反応工程、次いで、ハロゲン化合物あるいは酸無水物を反応させることにより、キノリン誘導体を取得する縮合反応工程を含んでなる。

Description

６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法およびその中間体 関連出願
　本出願は、２００８年７月１５日に出願された日本国特許出願２００８－１８３９３０号の優先権を主張するものであり、この日本出願の明細書は引用することにより本願の開示の一部とされる。
　本発明は、農薬または医薬品として有用な６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法、ならびにこの製造方法に好適に用いられる合成中間体である４－アリールオキシアントラニル酸誘導体に関するものである。
　国際公開第２００６／０１３８９６号パンフレット（特許文献１）、特開２００８－１１０９５３号公報（特許文献２）、および国際公開第２００７／０８８９７８号パンフレット（特許文献３）には、６－アリールオキシキノリン誘導体が農園芸用殺虫剤として、または農園芸用殺菌剤として有用な化合物であることが開示されている。これらの６－アリールオキシキノリン誘導体は、鱗翅目、半翅目、鞘翅目、ダニ目、膜翅目、直翅目、双翅目、アザミウマ目、および植物寄生性線虫に対して高い殺虫活性を示す化合物である。
　また、これらの６－アリールオキシキノリン誘導体は農園芸用殺菌剤としても様々な植物病原真菌に対して効果を示し、例えば、キュウリうどんこ病菌、コムギ赤さび病菌、オオムギうどんこ病菌、トマト輪紋病菌、リンゴ黒星病菌、モモ灰星病菌、およびイチゴ炭疸病菌に対して殺菌効果を示す化合物として知られている。
　上記文献には、これらの６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法として、４－アリールオキシアニリン誘導体とβ－ケトカルボン酸エステルとを反応させ、６－アリールオキシキノロン誘導体を経由し、６－アリールオキシキノリン誘導体を製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、環化反応における収率が低～中程度にとどまる。また、このキノリン誘導体の５位または７位のいずれか一方に置換基を導入した誘導体を得ようとする場合、５位置換体と７位置換体の混合物が得られるため、目的とする化合物の更なる低収率化をもたらすとともに、カラムクロマトグラフ法などによるそれぞれの位置異性体の煩雑な分離工程が必要となる。よって、殺虫性化合物及び殺菌性化合物としての有用性が見出されている６－アリールオキシキノリン誘導体の、工業的製造に使用し得る高収率な製造方法が必要とされている。
国際公開第２００６／０１３８９６号パンフレット 特開２００８－１１０９５３号公報 国際公開第２００７／０８８９７８号パンフレット
　本発明者らは、４－アリールオキシアントラニル酸誘導体を経由する合成経路を６－アリールオキシキノリン誘導体の製造に用いることにより、キノリン環構築反応の効率が顕著に向上するとともに、６－アリールオキシキノリン誘導体の５位または７位への位置選択的な置換基導入が可能となり、これにより、所望の６－アリールオキシキノリン誘導体が高収率で効率よく得られることを見出した。さらに、本発明者らは、前記４－アリールオキシアントラニル酸誘導体を高収率で効率よく製造する方法をも見出した。本発明はこれら知見に基づくものである。
　従って、本発明の目的は、６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法、およびその製造中間体である４－アリールオキシアントラニル酸誘導体の製造方法を提供することにある。
　そして、本発明の第一の態様によれば、キノリン誘導体を製造する方法が提供され、該方法は、
(i)　酸の存在下、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 〔式中、
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子を表すことはなく、
　Ｒ４は水素原子、またはカルボン酸保護基を表し、
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキルチオ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルオキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルチオ基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルキニルオキシ基を表し、
　あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のいずれかの隣り合う２つの置換基が一緒になって１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ｎは１または２を表す）を表す〕
で示されるアントラニル酸誘導体と、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 〔式中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して、水素原子、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、ただしＲ１０およびＲ１１が同時に水素原子を表すことはなく、あるいはＲ１０とＲ１１は一緒になって－（ＣＨ２）ｍ－（ここで、ｍは３または４を表す）を表す〕
で示されるケトンを反応させることにより、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同義である〕
で示されるキノロン誘導体を取得する環化反応工程（Ｃ）、ならびに
(ii)　一般式（３）のキノロン誘導体と、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔式中、Ｒ１２は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基、ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基を表す）、ＳＲ１４（ここで、Ｒ１４はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基を表す）を表し、
　Ｙはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のいずれか１種を表す〕
で示されるハロゲン化合物、または一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔式中、Ｒ１２は前記と同義である〕
で示される酸無水物を反応させることにより、一般式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同義である〕
で示されるキノリン誘導体を取得する縮合反応工程（Ｄ）
を含んでなる。
　本発明の第二の態様によれば、アントラニル酸誘導体を製造する方法が提供され、該方法は、
(i)　塩基の存在下または非存在下、一般式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 〔式中、
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子を表すことはなく、
　Ｒ４は水素原子、またはカルボン酸保護基を表し、
　Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれか１種を表す〕
で示されるニトロ安息香酸誘導体に、一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 〔式中、
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキルチオ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルオキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルチオ基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルキニルオキシ基を表し、
　あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のいずれかの隣り合う２つの置換基が一緒になって１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ｎは１または２を表す）を表す〕
で示されるフェノール誘導体を反応させることにより、一般式（９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前記と同義である〕
で示されるエーテル誘導体を取得するエーテル化工程（Ａ）、ならびに
(ii)　一般式（９）のエーテル誘導体を還元することにより、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前記と同義である〕
で示されるアントラニル酸誘導体を取得する還元工程（Ｂ）
を含んでなる。
　本発明の第三の態様によれば、キノリン誘導体を製造する方法が提供され、該方法は、上述のエーテル化工程（Ａ）、還元工程（Ｂ）、環化反応工程（Ｃ）および縮合反応工程（Ｄ）を含んでなる。
　さらに、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体は一般式（６）で示されるキノリン誘導体の製造における重要な中間体であり、一般式（１）に含まれる新規化合物は本発明の一つの態様をなす。
　よって、本発明の第四の態様によれば、一般式（１ａ）で示されるアントラニル酸誘導体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 〔式中、
　Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａのうちのいずれか１つはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、残りの２つは水素原子を表し、
　Ｒ４ａは、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、
　Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａのうちのいずれか１つはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ基を表し、残りの４つは水素原子を表す〕が提供される。
　本発明によれば、優れた殺虫活性または殺菌活性を有する６－アリールオキシキノリン誘導体を高収率で製造することが可能となる。本発明による方法では、キノリン環構築反応の効率が顕著に高いため、高収率で効率よく６－アリールオキシキノリン誘導体を得ることができる。また、本発明による方法では、キノリン環の全ての部位に位置選択的に置換基を導入することができ、よって、多部位に様々な種類の置換基を同時に有する所望のキノリン誘導体を選択的に製造することができる。従って、本発明によれば、煩雑な単離精製工程を必要とすることなく、高純度で所望の６－アリールオキシキノリン誘導体を得ることが可能となる。よって、本発明による方法は、特定の６－アリールオキシキノリン誘導体の大量生産に適したものであり、工業的に有利な方法である。
発明の具体的説明
　一般式中の置換基の定義
　本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは塩素またはフッ素である。
　本明細書において「環状アルキル基」とは、そのアルキル基が少なくとも１つの環状構造を含むことを意味する。環状アルキル基としては、例えば、シクロアルキル基、１以上のシクロアルキル基により置換されたアルキル基が挙げられ、これらはさらに１以上のアルキル基により置換されていてもよい。
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すＣ１－４アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、およびｔ－ブチル基が挙げられる。このＣ１－４アルキル基は、好ましくは直鎖Ｃ１－４アルキル基とされ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、およびｎ－ブチル基が挙げられ、より好ましくはメチル基またはエチル基とされる。
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すＣ１－４アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ１－４アルキル基としては、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、（１－または２－）クロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、およびペンタフルオロエチル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基とされる。
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すＣ１－４アルキル基は、Ｃ１－４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表す、Ｃ１－４アルコキシ基により置換されているＣ１－４アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すＣ１－４アルコキシ基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｉ－プロピルオキシ基、ｉ－ブチルオキシ基、ｓ－ブチルオキシ基、およびｔ－ブチルオキシ基が挙げられる。このＣ１－４アルコキシ基は、好ましくは直鎖Ｃ１－４アルコキシ基とされ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、およびｎ－ブチルオキシ基が挙げられ、より好ましくはメトキシ基またはエトキシ基とされる。
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表すＣ１－４アルコキシ基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ１－４アルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、およびペンタクロロエトキシ基が挙げられる。
　本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはトリフルオロメチル基を表し（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を表すことはない）、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちのいずれか１つがメチル基、エチル基、またはトリフルオロメチル基を表し、残りの２つが水素原子を表す。
　Ｒ４は、水素原子またはカルボン酸保護基を表す。Ｒ４が表すカルボン酸保護基は、一般的に知られるカルボン酸保護基であればよく、特に限定されない。カルボン酸保護基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、Ｃ１－４のアルコキシメチル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいベンゾイルメチル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基が挙げられる。
　本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ４は、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表す。さらに好ましい実施態様によれば、Ｒ４は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表す。
　Ｒ４が表すＣ１－８アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、（２－または３－メチル）ブチル基、２，３－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、（２，３または４－メチル）ペンチル基、（２，３－、２，４－または３，４－ジメチル）ブチル基、２，３，４－トリメチルプロピル基、ｎ－ヘプチル基、およびｎ－オクチル基が挙げられ、好ましくはｉ－プロピル基とされる。
　Ｒ４が表すＣ１－８アルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ４が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ１－８アルキル基としては、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、（１－または２－）クロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、およびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　Ｒ４が表すＣ１－８アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｒ４が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されているＣ１－８アルキル基としては、２－トリフルオロメトキシエチル基が挙げられる。
　Ｒ４が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基の具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、１－メチルシクロプロピルメチル基、２－（１－メチルシクロプロピル）エチル基、３－（１－メチルシクロプロピル）プロピル基、２，２－ジメチルシクロプロピルメチル基、２－（２，２－ジメチルシクロプロピル）エチル基、３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロピル基、２，２－ジクロロシクロプロピルメチル基、２－（２，２－ジクロロシクロプロピル）エチル基、３－（２，２－ジクロロシクロプロピル）プロピル基、２，２－ジフルオロシクロプロピルメチル基、２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エチル基、または３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）プロピル基、シクロへキシル基、シクロへキシルメチル基、およびシクロへキシルエチル基が挙げられる。
　Ｒ４が表すＣ１－４のアルコキシメチル基の具体例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロピルオキシメチル基、およびブトキシメチル基が挙げられる。
　Ｒ４が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいベンゾイルメチル基の具体例としては、ベンゾイルメチル基、クロロベンゾイルメチル基、トリクロロベンゾイルメチル基、およびペンタクロロベンゾイルメチル基が挙げられる。
　Ｒ４が表す、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基の具体例としては、ベンジル基、４－メチルベンジル基、２，４，６－トリメチルベンジル基、３－メトキシベンジル基、４－メトキシベンジル基、４－クロロベンジル基、２－フェニルエチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基とされる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ１－８アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、（２－または３－メチル）ブチル基、２，３－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、（２，３または４－メチル）ペンチル基、（２，３－、２，４－または３，４－ジメチル）ブチル基、２，３，４－トリメチルプロピル基、ｎ－ヘプチル基、およびｎ－オクチル基が挙げられ、好ましくはメチル基またはエチル基とされる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ１－８アルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ１－８アルキル基としては、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、（１－または２－）クロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、およびペンタフルオロエチル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基とされる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ１－８アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されているＣ１－８アルキル基としては、例えば、２－トリフルオロメトキシエチル基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ１－８アルコキシ基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｉ－プロピルオキシ基、ｉ－ブチルオキシ基、ｓ－ブチルオキシ基、ｔ－ブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、（２－または３－メチル）ブチルオキシ基、２，３－ジメチルプロピルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、（２，３または４－メチル）ペンチルオキシ基、（２，３－、２，４－または３，４－ジメチル）ブチルオキシ基、２，３，４－トリメチルプロピルオキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、およびｎ－オクチルオキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基またはエトキシ基とされる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ１－８アルコキシ基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ１－８アルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、およびペンタクロロエトキシ基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基とされ、より好ましくはトリフルオロメトキシ基または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基とされる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ１－８アルキルチオ基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｉ－プロピルチオ基、ｉ－ブチルチオ基、ｓ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、（２－または３－メチル）ブチルチオ基、２，３－ジメチルプロピルチオ基、ｎ－ヘキシルチオ基、（２，３または４－メチル）ペンチルチオ基、（２，３－、２，４－または３，４－ジメチル）ブチルチオ基、２，３，４－トリメチルプロピルチオ基、ｎ－ヘプチルチオ基、およびｎ－オクチルチオ基が挙げられ、好ましくはメチルチオ基またはエチルチオ基とされる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ１－８アルキルチオ基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ１－８アルキルチオ基としては、例えば、トリフルオロメチルチオ基、トリクロロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、ジクロロメチルチオ基、トリフルオロエチルチオ基、トリクロロエチルチオ基、テトラフルオロエチルチオ基、テトラクロロエチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基、ペンタクロロエチルチオ基、ヘプタフルオロ－ｎ－プロピルチオ基、およびヘプタフルオロ－ｉ－プロピルチオ基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルチオ基、トリクロロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、ジクロロメチルチオ基、トリフルオロエチルチオ基、トリクロロエチルチオ基、テトラフルオロエチルチオ基、テトラクロロエチルチオ基、ヘプタフルオロ－ｎ－プロピルチオ基、またはヘプタフルオロ－ｉ－プロピルチオ基とされ、より好ましくはトリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、ヘプタフルオロ－ｎ－プロピルチオ基、またはヘプタフルオロ－ｉ－プロピルチオ基とされる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ２－４アルケニルオキシ基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、ビニルオキシ基、（１－または２－）プロペニルオキシ基、（１－、２－または３－）ブテニルオキシ基、１－メチルビニルオキシ基、１－メチル－１－プロペニルオキシ基、および２－メチル－１－プロペニルオキシ基が挙げられる。このＣ２－４アルケニルオキシ基は、好ましくは直鎖Ｃ２－４アルケニルオキシ基とされ、例えば、ビニルオキシ基、（１－または２－）プロペニルオキシ基、および（１－、２－または３－）ブテニルオキシ基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ２－４アルケニルオキシ基はハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ２－４アルケニルオキシ基としては、例えば、２－フルオロビニルオキシ基、２－クロロビニルオキシ基、２，２－ジフルオロビニルオキシ基、２，２－ジクロロビニルオキシ基、および３，３－ジクロロ（１－または２－）プロペニルオキシ基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ２－４アルケニルオキシ基は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されているＣ２－４アルケニルオキシ基としては、例えば、２－トリフルオロメトキシビニルオキシ基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ２－４アルケニルチオ基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、ビニルチオ基、（１－または２－）プロペニルチオ基、（１－、２－または３－）ブテニルチオ基、１－メチルビニルチオ基、１－メチル－１－プロペニルチオ基、および２－メチル－１－プロペニルチオ基が挙げられる。このＣ２－４アルケニルチオ基は、好ましくは直鎖Ｃ２－４アルケニルチオ基とされ、例えば、ビニルチオ基、（１－または２－）プロペニルチオ基、（１－、２－または３－）ブテニルチオ基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ２－４アルケニルチオ基はハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ２－４アルケニルチオ基としては、例えば、２－フルオロビニルチオ基、２－クロロビニルチオ基、２，２－ジフルオロビニルチオ基、および２，２－ジクロロビニルチオ基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ２－４アルケニルチオ基は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されているＣ２－４アルケニルチオ基としては、例えば、２－トリフルオロメトキシビニルチオ基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ２－４アルキニルオキシ基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、エチニルオキシ基、（１－または２－）プロピニルオキシ基、（１－、２－または３－）ブチニルオキシ基、１－メチルエチニルオキシ基、１－メチル－１－プロピニルオキシ基、および２－メチル－１－プロピニルオキシ基が挙げられる。このＣ２－４アルキニルオキシ基は、好ましくは直鎖Ｃ２－４アルキニルオキシ基とされ、例えば、エチニルオキシ基、（１－または２－）プロピニルオキシ基、および（１－、２－または３－）ブチニルオキシ基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表すＣ２－４アルキニルオキシ基はハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ２－４アルキニルオキシ基としては、例えば、フルオロエチニルオキシ基、クロロエチニルオキシ基、および３－クロロ（１－または２－）プロピニルオキシ基が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のいずれかの隣り合う２つの置換基が一緒になって表す、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ｎは１または２を表す）としては、例えば、－Ｏ－（ＣＦ２）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２ＣＦ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨＦＣＦ２－Ｏ－などが挙げられ、好ましくは－Ｏ－（ＣＦ２）２－Ｏ－とされる。
　本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、あるいはＲ６とＲ７が一緒になって－ＯＣＦ２ＣＦ２Ｏ－を表す。より好ましい実施態様によれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つがメトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、残りの４つが水素原子を表す。
　Ｒ１０およびＲ１１が表すＣ１－４アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、およびｔ－ブチル基が挙げられ、好ましくはメチル基またはエチル基とされる。
　Ｒ１０およびＲ１１が表すＣ１－４アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ１０およびＲ１１が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ１－４アルキル基としては、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、（１－または２－）クロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　Ｒ１０およびＲ１１が表すＣ１－４アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｒ１０およびＲ１１が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されているＣ１－４アルキル基としては、例えば、２－トリフルオロメトキシエチル基が挙げられる。
　本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して、水素原子、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、ただしＲ１０およびＲ１１が同時に水素原子を表すことはない。より好ましい実施態様によれば、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立してハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表す。これらの実施態様におけるＣ１－４アルキル基は、好ましくは直鎖Ｃ１－４アルキル基とされる。
　本発明のさらに好ましい実施態様によれば、Ｒ１０は－ＣＨ２－Ｒ１５を表し、Ｒ１１はＲ１５を表し、Ｒ１５はＣ１－３アルキル基を表す。ここで、Ｒ１５が表すＣ１－３アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよいが、好ましくは直鎖Ｃ１－３アルキル基とされ、より好ましくはメチル基とされる。
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表すＣ１－８アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、（２－または３－メチル）ブチル基、２，３－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、（２，３または４－メチル）ペンチル基、（２，３－、２，４－または３，４－ジメチル）ブチル基、２，３，４－トリメチルプロピル基、ｎ－ヘプチル基、およびｎ－オクチル基が挙げられる。
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表すＣ１－８アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ１－８アルキル基としては、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、（１－または２－）クロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、およびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表すＣ１－８アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されているＣ１－８アルキル基としては、例えば、２－トリフルオロメトキシエチル基が挙げられる。
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基の具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、１－メチルシクロプロピルメチル基、２－（１－メチルシクロプロピル）エチル基、２，２－ジメチルシクロプロピルメチル基、２，２－ジクロロシクロプロピルメチル基、２－（２，２－ジクロロシクロプロピル）エチル基、３－（２，２－ジクロロシクロプロピル）プロピル基、２，２－ジフルオロシクロプロピルメチル基、２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エチル基、３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）プロピル基、およびシクロへキシル基が挙げられる。
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表すＣ２－４アルケニル基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、ビニル基、（１－または２－）プロペニル基、（１－、２－または３－）ブテニル基、１－メチルビニル基、１－メチル－１－プロペニル基、および２－メチル－１－プロペニル基が挙げられる。このＣ２－４アルケニル基は、好ましくは直鎖Ｃ２－４アルケニル基とされ、例えば、ビニル基、（１－または２－）プロペニル基、および（１－、２－または３－）ブテニル基が挙げられる。
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表すＣ２－４アルケニル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表す、ハロゲン原子により置換されているＣ２－４アルケニル基としては、例えば、２－フルオロビニル基、２－クロロビニル基、２，２－ジフルオロビニル基、および２，２－ジクロロビニル基が挙げられる。
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表すＣ２－４アルケニル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表す、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されているＣ２－４アルケニル基としては、例えば、２－トリフルオロメトキシビニル基が挙げられる。
　本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ１２は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはＯＲ１３（ここでＲ１３はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表す）を表す。より好ましい実施態様によれば、Ｒ１２は、ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はＣ１－４アルキル基を表す）を表す。これらの実施態様におけるＣ１－４アルキル基は、好ましくは直鎖Ｃ１－４アルキル基とされ、より好ましくはメチル基とされる。
　Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａが表すＣ１－４アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、およびｔ－ブチル基が挙げられる。Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａが表すＣ１－４アルキル基は、好ましくは直鎖Ｃ１－４アルキル基とされる。Ｒ４ａが表すＣ１－４アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、およびｔ－ブチル基が挙げられ、好ましくはｉ－プロピル基とされる。さらに、これらのＣ１－４アルキル基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロゲン原子により置換されているＣ１－４アルキル基としては、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、（１－または２－）クロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、およびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａが表すＣ１－８アルコキシ基は直鎖であっても分岐していてもよく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｉ－プロピルオキシ基、ｉ－ブチルオキシ基、ｓ－ブチルオキシ基、ｔ－ブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、（２－または３－メチル）ブチルオキシ基、２，３－ジメチルプロピルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、（２，３または４－メチル）ペンチルオキシ基、（２，３－、２，４－または３，４－ジメチル）ブチルオキシ基、２，３，４－トリメチルプロピルオキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、およびｎ－オクチルオキシ基が挙げられる。さらに、このＣ１－８アルコキシ基は、ハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロゲン原子により置換されているＣ１－８アルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、およびペンタクロロエトキシ基が挙げられる。
　一般式（１ａ）中の置換基Ｒ１ａ～Ｒ９ａは、一般式（１）中の置換基Ｒ１～Ｒ９にそれぞれ対応するものである。よって、置換基Ｒ１～Ｒ９について上述した好ましい態様は、置換基Ｒ１ａ～Ｒ９ａにも適用される。
　置換基Ｒ１～Ｒ９の組み合わせに係る好ましい実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはトリフルオロメチル基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４はハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、あるいはＲ６とＲ７が一緒になって－ＯＣＦ２ＣＦ２Ｏ－を表す。
　さらに好ましい実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちのいずれか１つがメチル基、エチル基、またはトリフルオロメチル基を表し、残りの２つは水素原子を表し、Ｒ４は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つがメトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、残りの４つは水素原子を表す。
　置換基Ｒ１～Ｒ１２の組み合わせに係る好ましい実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはトリフルオロメチル基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４はハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、あるいはＲ６とＲ７が一緒になって－ＯＣＦ２ＣＦ２Ｏ－を表し、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して、水素原子、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、ただしＲ１０およびＲ１１が同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ１２はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはＯＲ１３（ここでＲ１３はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表す）を表す。
　さらに好ましい実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちのいずれか１つがメチル基、エチル基、またはトリフルオロメチル基を表し、残りの２つは水素原子を表し、Ｒ４は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つがメトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、残りの４つは水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立してハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ１２はＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はＣ１－４アルキル基を表す）を表す。
　本発明による方法を構成する工程（Ａ）～（Ｄ）
　本発明による方法では、塩基の存在下または非存在下、一般式（７）で示されるニトロ安息香酸誘導体に一般式（８）で示されるフェノール誘導体を反応させて、一般式（９）で示されるエーテル誘導体とするエーテル化工程（Ａ）、次いで、得られたエーテル誘導体を還元して、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とする還元工程（Ｂ）を行うことにより、重要な中間体である一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体を得ることができる。さらに、還元工程（Ｂ）に続けて、あるいは一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体から出発して、酸の存在下、前記アントラニル酸誘導体と一般式（２）で示されるケトンを反応させ、一般式（３）で示されるキノロン誘導体とする環化反応工程（Ｃ）、次いで、得られたキノロン誘導体と、一般式（４）で示されるハロゲン化合物あるいは一般式（５）で示される酸無水物とを反応させて、一般式（６）で示されるキノリン誘導体とする縮合反応工程（Ｄ）を行うことにより、農園芸用殺虫剤または農園芸用殺菌剤として有用な、一般式（６）で示されるキノリン誘導体を得ることができる。工程（Ａ）～（Ｄ）のそれぞれについて、以下に説明する。
　エーテル化工程（Ａ）
　エーテル化工程（Ａ）は、塩基の存在下または非存在下、一般式（７）で示されるニトロ安息香酸誘導体に一般式（８）で示されるフェノール誘導体を反応させて、一般式（９）で示されるエーテル誘導体とする工程である。このエーテル化工程（Ａ）は、好ましくは塩基の存在下で行われる。
　一般式（９）で示されるエーテル誘導体の具体例としては、例えば、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸メチル、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸エチル、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸イソプロピル、２，４－ジメチル－６－ニトロ－３－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸メチル、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェノキシ）安息香酸メチル、４－メチル－２－ニトロ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾジオキシン－６－イルオキシ）安息香酸メチル、５－（２－クロロ－４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－４－メチル－２－ニトロ安息香酸メチル、４－メトキシ－２－ニトロ－５－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェノキシ）安息香酸メチル、４－メトキシ－２－ニトロ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾジオキシン－６－イルオキシ）安息香酸メチル、４－メトキシ－２－ニトロ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾジオキシン－６－イルオキシ）安息香酸エチル、４－メトキシ－２－ニトロ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾジオキシン－６－イルオキシ）安息香酸イソプロピル、４－フルオロ－５－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－２－ニトロ安息香酸メチル、２－クロロ－３－（４－クロロフェノキシ）－６－ニトロ安息香酸メチル、４－クロロ－５－（４－クロロフェノキシ）－２－ニトロ安息香酸メチル、６－ニトロ－３－（４－（トリフルオロメトキシフェノキシ）－２－トリフルオロメチル安息香酸メチル、２－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメトキシフェノキシ）－４－トリフルオロメチル安息香酸メチル、３－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェノキシ）－６－ニトロ－２－トリフルオロメチル安息香酸メチル、３－（２－クロロ－４－トリフルオロメチルフェノキシ）－６－ニトロ－４－トリフルオロメチル安息香酸メチル、２－クロロ－３－（４－メトキシフェノキシ）－６－ニトロ安息香酸メチル、４－クロロ－５－（４－メトキシフェノキシ）－２－ニトロ安息香酸メチル、２－メチル－６－ニトロ－３－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸メチル、３－（４－（３，３－ジクロロアリルオキシフェノキシ）－２，４－ジメチル－６－ニトロ安息香酸メチル、３－（４－（３－クロロ－２－プロピニルオキシ）フェノキシ）－２，４－ジメチル－６－ニトロ安息香酸メチル、２，４－ジメトキシ－６－ニトロ－３－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸メチル、４－フルオロ－２－ニトロ－５－（４－パーフルオロ－２－プロパンチオ）フェノキシ安息香酸メチル、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸ベンジル、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸フェネチル、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）安息香酸シクロへキシル、４－メトキシ－２－ニトロ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾジオキシン－６－イルオキシ）安息香酸ベンジル、４－メトキシ－２－ニトロ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾジオキシン－６－イルオキシ）安息香酸シクロヘキシルメチル、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェノキシ）安息香酸ベンジル、４－メトキシ－２－ニトロ－５－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェノキシ）安息香酸ベンジル、４－フルオロ－５－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）－２－ニトロ安息香酸イソプロピルなどが挙げられる。
　エーテル化工程（Ａ）は、溶媒の存在下または非存在下において行われる。使用される溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、特に制限されない。このような溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、２－メチルブタン、２－メチルペンタン、２－メチルヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；水が挙げられる。前記の溶媒の使用量は、ニトロ安息香酸誘導体に対して、好ましくは２～５０質量倍、さらに好ましくは２～１０質量倍である。これらの溶媒は、単独で、または二種以上を混合して使用してもよい。
　エーテル化工程（Ａ）は、塩基の存在下または非存在下において行われる。使用される塩基としては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸化物又は水酸化物等の無機塩基；含窒素有機塩基等の有機塩基類；金属アルコキサイド類；水素化金属類が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムブトキサイド、または水素化ナトリウムとされる。前記の塩基の使用量は、フェノール誘導体に対して、好ましくは０～５．０倍モル、さらに好ましくは０．５～２．０倍モルである。
　エーテル化工程（Ａ）は、塩基の存在下、ニトロ安息香酸誘導体とフェノール誘導体を液相で接触させることが好ましく、例えば、不活性ガス雰囲気にて、塩基、ニトロ安息香酸誘導体、フェノール誘導体および溶媒を混合して、加熱攪拌する等の方法によって、常圧下、加圧下または減圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０～２００℃、さらに好ましくは８０～１５０℃である。フェノール誘導体は、前記の塩基と塩を形成した状態で使用してもよい。
　エーテル化工程（Ａ）によって主生成物として得られるエーテル誘導体は、反応終了後、後処理をせずにそのまま次の還元工程（Ｂ）に使用してもよいし、あるいは、抽出、蒸留、沈析等の簡易な一般的後処理操作により単離精製し、また、必要に応じて、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による方法によって分離・精製した後に、次の還元工程（Ｂ）に使用してもよい。
　還元工程（Ｂ）
　還元工程（Ｂ）は、一般式（９）で示されるエーテル誘導体を還元して、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体とする工程である。
　還元工程（Ｂ）における還元反応は、ニトロ基をアミノ基に変換する一般的な還元方法であればよく、特に制限されない。このような還元反応としては、例えば、水素化アルミニウム化合物による還元、ラネーニッケル存在下における水素による還元、パラジウム存在下における水素による還元、鉄粉による還元、塩化第一スズによる還元等が挙げられる。本発明の好ましい実施態様によれば、還元工程（Ｂ）における還元は、パラジウム存在下における水素添加により、または鉄粉を用いて行われる。
　還元工程（Ｂ）における還元反応は、溶媒の存在下または非存在下において行われる。
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、特に制限されない。このような溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類が挙げられ、好ましくは水またはアルコール類、さらに好ましくは水、メタノール、またはエタノールが使用される。前記溶媒の使用量は、エーテル誘導体に対して、好ましくは２～５０質量倍、さらに好ましくは３～２０質量倍である。これらの溶媒は、単独で、または二種以上を混合して使用してもよい。
　還元工程（Ｂ）における還元反応では、触媒存在下、エーテル誘導体を液相で反応させることが好ましく、例えば、水素雰囲気下で、エーテル誘導体、パラジウム炭素およびメタノールを混合して加熱攪拌する等の方法によって、常圧下又は加圧下で還元が行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０～１１０℃、さらに好ましくは３０～８０℃とされる。
　還元工程（Ｂ）によって主生成物として得られるアントラニル酸誘導体は、反応終了後、後処理をせずそのまま次の環化反応工程（Ｃ）に使用してもよいし、あるいは、抽出、蒸留、沈析等の簡易な一般的後処理操作により単離精製し、また、必要に応じて、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による方法によって分離・精製した後に、次の環化反応工程（Ｃ）に使用してもよい。
　環化反応工程（Ｃ）
　環化反応工程（Ｃ）は、酸の存在下、一般式（２）で示されるケトンに、一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体を反応させて、一般式（３）で示されるキノロン誘導体とする工程である。
　環化反応工程（Ｃ）において使用する酸としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸類；塩化亜鉛、塩化鉄、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化チタン、フッ化ホウ素、塩化ホウ素等のルイス酸；リン酸、ピロリン酸、ポリリン酸、硫酸、塩酸等の無機酸類；モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のハロゲン化有機カルボン酸が挙げられ、好ましくは有機スルホン酸またはルイス酸とされる。有機スルホン酸は、好ましくはベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸とされる。ルイス酸は、好ましくは塩化亜鉛、塩化鉄、塩化チタン、または塩化アルミニウムとされる。前記の酸の使用量は、アントラニル酸誘導体に対して、好ましくは０．１～５．０倍モル、さらに好ましくは０．５～３．０倍モルである。
　環化反応工程（Ｃ）は、溶媒の存在下または非存在下において行われる。使用される溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、特に制限されない。このような溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、２－メチルブタン、２－メチルペンタン、２－メチルヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類が挙げられる。前記の溶媒の使用量は、アントラニル酸誘導体に対して、好ましくは２～５０質量倍、さらに好ましくは３～１０質量倍である。これらの溶媒は、単独で、または二種以上を混合して使用してもよい。
　環化反応工程（Ｃ）は、酸の存在下、ケトンとアントラニル酸誘導体を液相で接触させることが好ましく、例えば、不活性ガス雰囲気にて、酸、ケトン、アントラニル酸誘導体および溶媒を混合して、加熱攪拌する等の方法によって、常圧下、加圧下または減圧下で環化が行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０～２００℃、さらに好ましくは８０～１５０℃である。また、環化反応工程（Ｃ）は、必要であれば、反応中に生成する水を除去しながら行ってもよい。アントラニル酸誘導体は、前記の酸と塩を形成した状態で使用してもよい。
　一般式（２）で示されるケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、３－ペンタノン、エチルブチルケトン、エチルプロピルケトン、シクロヘキシルエチルケトン、エチルヘキシルケトン、シクロヘキセノン、シクロペンタノン、メチルヘプタフルオロプロピルケトン、ペンタフルオロエチルエチルケトン等が挙げられ、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、３－ペンタノンとされる。
　環化反応工程（Ｃ）によって主生成物として得られるキノロン誘導体は、反応終了後、後処理をせずそのまま次の縮合反応工程（Ｄ）に使用してもよいし、あるいは、抽出、蒸留、沈析等の簡易な一般的後処理操作により単離精製し、また、必要に応じて、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による方法によって分離・精製した後に、次の縮合反応工程（Ｄ）に使用してもよい。
　縮合反応工程（Ｄ）
　縮合反応工程（Ｄ）は、一般式（３）で示されるキノロン誘導体と一般式（４）で示されるハロゲン化合物または一般式（５）で示される酸無水物を反応させて、一般式（６）で示されるキノリン誘導体とする工程である。
　一般式（４）で示されるハロゲン化合物の具体例としては、塩化アセチル、プロピオン酸クロライド、ブタン酸クロライド、シクロプロピルカルボン酸クロライド、シクロペンチルカルボン酸クロライド、シクロへキシルカルボン酸クロライド、ｎ－ヘキサン酸クロライド、ｎ－オクタン酸クロライド、ｎ－ノナン酸クロライド、２，２－ジメチルプロパン酸クロライド、アクリル酸クロライド、メタクリル酸クロライド、クロトン酸クロライド、イソクロトン酸クロライド、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等、クロロ蟻酸ブチル、クロロ蟻酸オクチル等が挙げられる。
　一般式（５）で示される酸無水物の具体例としては、無水酢酸、クロロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、シクロヘキサンカルボン酸無水物等が挙げられる。
　縮合反応工程（Ｄ）は、溶媒の存在下または非存在下において行われる。使用される溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、特に制限されない。このような溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、２－メチルブタン、２－メチルペンタン、２－メチルヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；水が挙げられる。前記の溶媒の使用量は、キノロン誘導体に対して、好ましくは２～５０質量倍、さらに好ましくは３～１０質量倍である。これらの溶媒は、単独で、または二種以上を混合して使用してもよい。
　縮合反応工程（Ｄ）は、塩基の存在下または非存在下において行われる。使用される塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸化物または水酸化物等の無機塩基；含窒素有機塩基等の有機塩基類；金属アルコキサイド類；水素化金属類が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムブトキサイド、または水素化ナトリウムとされる。前記の塩基の使用量は、キノロン誘導体に対して、好ましくは０～５．０倍モル、さらに好ましくは０．５～２．０倍モルである。
　縮合反応工程（Ｄ）では、塩基の存在下、キノロン誘導体とハロゲン化合物を液相で接触させることが好ましく、例えば、不活性ガス雰囲気にて、塩基、キノロン誘導体、ハロゲン化合物および溶媒を混合して攪拌する等の方法によって、常圧下、加圧下または減圧下で縮合反応が行われる。その際の反応温度は、好ましくは－５０～１００℃、さらに好ましくは－１０～５０℃である。キノロン誘導体は、前記の塩基と塩を形成した状態で使用してもよい。
　縮合反応工程（Ｄ）によって主生成物として得られるキノリン誘導体は、反応終了後、後処理をせずにそのまま使用してもよいし、あるいは、抽出、蒸留、沈析等の簡易な一般的後処理操作により単離精製し、また、必要に応じて、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による方法によって分離・精製した後に使用してもよい。
　一般式（７）で表されるニトロ安息香酸誘導体は、以下のスキーム１に従って、一般式（１０）で表される化合物のアミノ基を置換基変換することにより得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　あるいは、一般式（７）で表されるニトロ安息香酸誘導体は、以下のスキーム２に従って、一般式（１２）で表される化合物をニトロ化することにより得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　一般式（１０）で表される化合物または一般式（１２）で表される化合物は、一般的に購入することが可能である。
　本発明による方法によって得られる一般式（６）で表されるキノリン誘導体の具体例を、以下の表１に示す。これらのキノリン誘導体は、農薬または医薬品として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１：４－メチル－２－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピルの合成
　攪拌装置、温度計、還流冷却器を備えた容量２０００ｍｌのガラス製フラスコに窒素雰囲気下ジメチルアセトアミド７１６ｍｌ、４－トリフルオロメトキシフェノール１７０ｇ、５－クロロ－４－メチル－２－ニトロ安息香酸イソプロピル２４６ｇ、炭酸カリウム２６３．９ｇを加え攪拌しながら１００～１０５℃まで昇温した。同温度で３７時間反応させた後、減圧下にて３６０ｍｌのジメチルアセトアミドを留去する。反応液を２Ｌの氷水に注ぎ、酢酸エチル１．７Ｌを加え攪拌の後、静置分液する。酢酸エチル層を1.5%の水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄の後、減圧濃縮を行い４－メチル－２－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル３７３．３ｇ（収率９７．９％）を得た。
融点：４７～４９℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｄ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例２：２－アミノ－４－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピルの合成
　攪拌装置、温度計、還流冷却器を備えた容量２０００ｍｌのガラス製フラスコに鉄粉３７２．９ｇ、エタノール１２９０ｍｌ、水５３１ｍｌ、３５％塩酸２．８ｇを仕込み還流するまで加熱した。エタノール３９８ｍｌに溶解させた４－メチル－２－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル３７３ｇを２時間で滴下した。８時間還流の後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、１０ｍｌを加え、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル３００ｍｌを加え、食塩水で洗浄、分液し、酢酸エチル層を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール３２０ｍｌを加え７０℃に加熱し溶解させた。水１６０ｍｌを加え冷却し、析出した固体を濾過により濾別、乾燥し２－アミノ－４－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル２８３．７ｇ（収率８２．２％）を得た。
融点：７１～７２℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｄ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）．
実施例３：２－アミノ－４－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピルの合成
　攪拌装置、温度計を備えた容量５００ｍｌのステンレス製オートクレーブに８０％メタノール２２５ｇ、４－メチル－２－ニトロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル５０ｇ、５％パラジウム炭素２．５ｇを仕込み、水素圧力下（０．５ＭＰａ）、３０℃で６時間反応させた。窒素置換の後、反応液をメタノール２２０ｍｌで濾過し、触媒を除いた。得られたメタノール溶液を減圧下で濃縮し、水２０８ｍｌを加えた。析出した固体を濾過、乾燥することにより２－アミノ－４－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル４３．９６ｇ（収率９５％）を得た。
融点：７１～７２℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｄ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）．
実施例４：２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
　攪拌装置、温度計、還流冷却器およびＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を備えた容量２０００ｍｌのガラス製フラスコに窒素雰囲気下２－アミノ－４－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル１７１．４ｇ、メシチレン９２８ｍｌ、３－ペンタノン７９．９ｇおよびベンゼンスルホン酸一水和物１６．３ｇを加え攪拌しながら還流するまで昇温させた。ベンゼンスルホン酸一水和物８．２ｇずつを８回追加しながら９０時間反応させた。反応終了後、８０℃に冷却しメシチレン２３２ｍｌと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液４０９ｇを加えた後、室温まで冷却した。
　析出した結晶を吸引濾過器上で濾過した後、メシチレンおよびメタノール水で洗浄、乾燥し、２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オンの微褐色結晶を１１９．３ｇ（収率６８．１％）得た。
融点：２８１～２８３℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．２１（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．
実施例５：２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
　攪拌装置、温度計、還流冷却器およびＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を備えた容量５０ｍｌのガラス製フラスコに窒素雰囲気下２－アミノ－４－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル３．６９ｇ、キシレン２０ｍｌ、３－ペンタノン５．３ｍｌおよび塩化亜鉛０．２５６ｇを加え攪拌しながら還流するまで昇温させた。１．１ｇの塩化亜鉛を４回に分け追加しながら５０時間反応させた。反応終了後、７０℃に冷却し０．１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えた後、室温まで冷却した。析出した固体を吸引濾過器上で濾過した後、メタノール水および蒸留水で洗浄、乾燥し、２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オンの微褐色固体を３．２９ｇ（収率８７．３％）得た。
融点：２８１～２８３℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．２１（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．
実施例６：２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４－イル　メチルカルボネートの合成
　攪拌装置、温度計、還流冷却器を備えた容量１０００ｍｌのガラス製容器に窒素雰囲気下ジメチルアセトアミド６９４ｍｌ、ｔ－ブトキシドナトリウム３５．２ｇ、２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オン　１３１ｇ加え室温下攪拌した。クロロ蟻酸メチル３４．４ｇを滴下し、室温にて１時間反応した。この反応混合物を５Ｌプラスチック容器中の水１７３５ｍｌに注ぎ、室温にて２時間攪拌した。析出した固体を吸引濾過器にて濾過し、水で洗浄した。固体を減圧乾燥し、２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４－イル　メチルカルボネート　１４９．５ｇ（収率９８．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲの測定結果により、得られた化合物は、国際公開第２００６／０１３８９６号パンフレットに記載されているＮｏ．１２０の化合物であることを確認した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｔ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
実施例７：２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
　攪拌装置、温度計、還流冷却器およびＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を備えた容量１０００ｍｌのガラス製フラスコに窒素雰囲気下、キシレン５４２ｍｌ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物５１．５ｇを仕込み、４０分還流脱水した。１１０℃まで冷却し、２－アミノ－４－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル１００ｇ、３－ペンタノン１１．７ｇを加え還流脱水した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物４６．４ｇ、３－ペンタノン３４．９ｇを分割して追加し、１０７時間反応させた。反応終了後、８０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液４９６ｇを加えた後、室温まで冷却した。析出した固体を吸引濾過器上で濾過した後、キシレン１３０ｍｌおよび５０％メタノール水２６０ｍｌで洗浄、乾燥し、２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オンの微褐色固体を８３．３ｇ（収率８１．５％）得た。
融点：２８１～２８３℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．２１（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．
実施例８：２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４－イル　メチルカルボネートの合成
　攪拌装置、温度計、還流冷却器、塩化カルシウム管を備えた容量２０００ｍｌのガラス製フラスコに窒素雰囲気下ジメチルホルムアミド９８０ｍｌ、２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オン　９８ｇを仕込み、１５℃に冷却した。５５％水素化ナトリウム１８．２ｇを加え、１５～２０℃で１時間攪拌した。クロロ蟻酸メチル３２．１ｇを滴下し、室温にて１時間反応した。この反応混合物を１０Ｌプラスチック容器中の氷水５Ｌに注ぎ、室温にて２時間攪拌した。析出した固体を吸引濾過器にて濾過し、ｎ－ヘキサンと水で洗浄した。固体を減圧乾燥し、２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４－イル　メチルカルボネート　１０３．３ｇ（収率９１．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲの測定結果により、得られた化合物は、国際公開第２００６／０１３８９６号パンフレットに記載されているＮｏ．１２０の化合物であることを確認した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｔ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
実施例９：２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
　攪拌装置、温度計、還流冷却器およびＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を備えた容量１０００ｍｌのガラス製フラスコに窒素気流下、塩化アルミニウム３０．０ｇ、キシレン１２５ｍｌを加えた。１０℃以下で攪拌しながら３－ペンタノン５８．１ｇを滴下した。つづいて、２５０ｍｌのキシレンに溶解した２－アミノ－４－メチル－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）安息香酸イソプロピル６０．５５ｇを室温で滴下した後、６時間加熱還流した。反応液に塩化アルミニウム５．０ｇ、キシレン６５ｍｌおよび３－ペンタノン９．６９ｇの混合物を追加し、さらに１８時間加熱還流を行った。反応終了後、室温まで放冷した。別の１０００ｍｌガラス製フラスコ中に調製した５％塩酸水溶液１５０ｍｌに、反応液を少量ずつ添加した。さらにメタノール１５０ｍｌを加えた後、約１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を吸引濾過器上で濾過し、メタノール水で洗浄、乾燥し、２－エチル－３，７－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－４（１Ｈ）－オンの微褐色固体５１．３３ｇ（収率９０．７％）を得た。
融点：２８１～２８３℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．２１（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．
［発明の効果］
　国際公開第２００６／０１３８９６号パンフレットに記載されている、置換アニリンから２工程で６－アリールオキシキノリン誘導体を得る従来の製造方法では、目的化合物の総収率は６～５８％程度という低～中程度の収率であった。また、５位または７位置換６－アリールオキシキノリン誘導体を製造する場合、その単離収率は６～４４％という低い収率であった。また、５位置換または７位置換６－アリールオキシキノリン誘導体は単一生成物として得られないため、カラムクロマトグラフィー等による煩雑な分離精製工程が必要とされ、工業的製造には改善が必要なものであった。
　これに対し、本発明による６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法では、一般式（７）で示されるニトロ安息香酸誘導体から目的化合物である一般式（６）の６－アリールオキシキノリン誘導体を４工程で製造することができる。それぞれの反応工程においては、特別な反応装置や反応条件を採用する必要がなく、反応条件の最適化を行うことにより、それぞれの素工程収率が８０～９９％という優れた反応収率が得られた。その結果、一般式（７）で示されるニトロ安息香酸を出発原料として、４工程総収率５６～６６％という優れた収率で、目的化合物である６－アリールオキシキノリン誘導体を得ることができた。また、前記６－アリールオキシキノリン誘導体において、同時に５位または７位に置換基を有する化合物も単一生成物として得ることができることから、煩雑な単離精製工程を必要とせず、大幅な製造工程の短縮をはかることが可能となった。
　すなわち、上記の実施例によれば、本発明による６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法は、反応効率が高く、また、位置選択的な置換基導入を伴うキノリン環構築反応によるものであり、高収率で且つ工業的に有利な６－アリールオキシキノリン誘導体の製造方法であることが実証されている。

Claims (23)

  1. 　キノリン誘導体を製造する方法であって、
    (i)　酸の存在下、一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子を表すことはなく、
    　Ｒ４は水素原子、またはカルボン酸保護基を表し、
    　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキルチオ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルオキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルチオ基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルキニルオキシ基を表し、
    　あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のいずれかの隣り合う２つの置換基が一緒になって１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ｎは１または２を表す）を表す〕
    で示されるアントラニル酸誘導体と、一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して、水素原子、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、ただしＲ１０およびＲ１１が同時に水素原子を表すことはなく、あるいはＲ１０とＲ１１は一緒になって－（ＣＨ２）ｍ－（ここで、ｍは３または４を表す）を表す〕
    で示されるケトンを反応させることにより、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同義である〕
    で示されるキノロン誘導体を取得する環化反応工程（Ｃ）、ならびに
    (ii)　一般式（３）のキノロン誘導体と、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、Ｒ１２は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基、ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基を表す）、ＳＲ１４（ここで、Ｒ１４はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基を表す）を表し、
    　Ｙはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のいずれか１種を表す〕
    で示されるハロゲン化合物、または一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Ｒ１２は前記と同義である〕
    で示される酸無水物を反応させることにより、一般式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同義である〕
    で示されるキノリン誘導体を取得する縮合反応工程（Ｄ）
    を含んでなる、方法。
  2. 　Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、Ｃ１－４のアルコキシメチル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいベンゾイルメチル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表す、請求項１に記載の方法。
  3. 　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはトリフルオロメチル基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４がハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、あるいはＲ６とＲ７が一緒になって－ＯＣＦ２ＣＦ２Ｏ－を表し、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立して、水素原子、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、ただしＲ１０およびＲ１１が同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ１２がハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはＯＲ１３（ここでＲ１３はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表す）を表す、請求項１に記載の方法。
  4. 　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちのいずれか１つがメチル基、エチル基、またはトリフルオロメチル基を表し、残りの２つが水素原子を表し、Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つがメトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、残りの４つが水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立してハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ１２がＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はＣ１－４アルキル基を表す）を表す、請求項１に記載の方法。
  5. 　Ｒ１０が－ＣＨ２－Ｒ１５を表し、Ｒ１１がＲ１５を表し、Ｒ１５がＣ１－３アルキル基を表す、請求項１に記載の方法。
  6. 　環化反応工程（Ｃ）に用いられる酸が有機スルホン酸またはルイス酸である、請求項１に記載の方法。
  7. 　有機スルホン酸がベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸である、請求項６に記載の方法。
  8. 　ルイス酸が、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化チタン、または塩化アルミニウムである、請求項６に記載の方法。
  9. 　一般式（１ａ）で示されるアントラニル酸誘導体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、
    　Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａのうちのいずれか１つはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、残りの２つは水素原子を表し、
    　Ｒ４ａは、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、
    　Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａのうちのいずれか１つはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ基を表し、残りの４つは水素原子を表す〕。
  10. 　アントラニル酸誘導体を製造する方法であって、
    (i)　塩基の存在下または非存在下、一般式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中、
    　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子を表すことはなく、
    　Ｒ４は水素原子、またはカルボン酸保護基を表し、
    　Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれか１種を表す〕
    で示されるニトロ安息香酸誘導体に、一般式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、
    　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキルチオ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルオキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルチオ基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルキニルオキシ基を表し、
    　あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のいずれかの隣り合う２つの置換基が一緒になって１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ｎは１または２を表す）を表す〕
    で示されるフェノール誘導体を反応させることにより、一般式（９）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前記と同義である〕
    で示されるエーテル誘導体を取得するエーテル化工程（Ａ）、ならびに
    (ii)　一般式（９）のエーテル誘導体を還元することにより、一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前記と同義である〕
    で示されるアントラニル酸誘導体を取得する還元工程（Ｂ）
    を含んでなる、方法。
  11. 　Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、Ｃ１－４のアルコキシメチル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいベンゾイルメチル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表す、請求項１０に記載の方法。
  12. 　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはトリフルオロメチル基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４がハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、あるいはＲ６とＲ７が一緒になって－ＯＣＦ２ＣＦ２Ｏ－を表す、請求項１０に記載の方法。
  13. 　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちのいずれか１つがメチル基、エチル基、またはトリフルオロメチル基を表し、残りの２つが水素原子を表し、Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つがメトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、残りの４つが水素原子を表す、請求項１０に記載の方法。
  14. 　還元工程（Ｂ）における還元が、パラジウム存在下における水素添加により、または鉄粉を用いて行われる、請求項１０に記載の方法。
  15. 　キノリン誘導体を製造する方法であって、
    (i)　塩基の存在下または非存在下、一般式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     〔式中、
    　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子を表すことはなく、
    　Ｒ４は水素原子、またはカルボン酸保護基を表し、
    　Ｘはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれか１種を表す〕
    で示されるニトロ安息香酸誘導体に、一般式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     〔式中、
    　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキルチオ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルオキシ基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニルチオ基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルキニルオキシ基を表し、
    　あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のいずれかの隣り合う２つの置換基が一緒になって１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－（ｎは１または２を表す）を表す〕
    で示されるフェノール誘導体を反応させることにより、一般式（９）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前記と同義である〕
    で示されるエーテル誘導体を取得するエーテル化工程（Ａ）、
    (ii)　一般式（９）のエーテル誘導体を還元することにより、一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前記と同義である〕
    で示されるアントラニル酸誘導体を取得する還元工程（Ｂ）、
    (iii)　酸の存在下、一般式（１）のアントラニル酸誘導体と、一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     〔式中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して、水素原子、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、ただしＲ１０およびＲ１１が同時に水素原子を表すことはなく、あるいはＲ１０とＲ１１は一緒になって－（ＣＨ２）ｍ－（ここで、ｍは３または４を表す）を表す〕
    で示されるケトンを反応させることにより、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同義である〕
    で示されるキノロン誘導体を取得する環化反応工程（Ｃ）、ならびに
    (iv)　一般式（３）のキノロン誘導体と、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     〔式中、Ｒ１２は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基、ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基を表す）、ＳＲ１４（ここで、Ｒ１４はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－６環状アルキル基、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ２－４アルケニル基を表す）を表し、
    　Ｙはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のいずれか１種を表す〕
    で示されるハロゲン化合物、または一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     〔式中、Ｒ１２は前記と同義である〕
    で示される酸無水物を反応させることにより、一般式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同義である〕
    で示されるキノリン誘導体を取得する縮合反応工程（Ｄ）
    を含んでなる、方法。
  16. 　Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、Ｃ１－４のアルコキシメチル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいベンゾイルメチル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表す、請求項１５に記載の方法。
  17. 　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはトリフルオロメチル基を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ４がハロゲン原子もしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ３－８環状アルキル基、またはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基もしくはＣ１－４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、あるいはＲ６とＲ７が一緒になって－ＯＣＦ２ＣＦ２Ｏ－を表し、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立して、水素原子、またはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、ただしＲ１０およびＲ１１が同時に水素原子を表すことはなく、Ｒ１２がハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基、またはＯＲ１３（ここでＲ１３はハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表す）を表す、請求項１５に記載の方法。
  18. 　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちのいずれか１つがメチル基、エチル基、またはトリフルオロメチル基を表し、残りの２つが水素原子を表し、Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちのいずれか１つがメトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基を表し、残りの４つが水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立してハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ１２がＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はＣ１－４アルキル基を表す）を表す、請求項１５に記載の方法。
  19. 　Ｒ１０が－ＣＨ２－Ｒ１５を表し、Ｒ１１がＲ１５を表し、Ｒ１５がＣ１－３アルキル基を表す、請求項１５に記載の方法。
  20. 　還元工程（Ｂ）における還元が、パラジウム存在下における水素添加により、または鉄粉を用いて行われる、請求項１５に記載の方法。
  21. 　環化反応工程（Ｃ）に用いられる酸が有機スルホン酸またはルイス酸である、請求項１５に記載の方法。
  22. 　有機スルホン酸がベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸である、請求項２１に記載の方法。
  23. 　ルイス酸が、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化チタン、または塩化アルミニウムである、請求項２１に記載の方法。
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