KR20000005398A - 신규 페닐렌디아민류 및 그의 제조법 - Google Patents

Abstract

다음 일반식(1)

[식중, R은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타내고, X¹은 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X²는 할로겐 원자를 나타낸다]로 표시되는 페닐렌디아민류 또는 그 염 및 그 제법을 개시한다.

본 발명에 따른 페닐렌디아민류 또는 그 염은 항균제로서 유용한 피리돈카르복실산 유도체의 합성 중간체로서 유용하다.

[대표도] 없음

Description

신규 페닐렌디아민류 및 그의 제조법 (NOVEL PHENYLENEDIAMINES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME)

피리돈카르복실산을 기본골격으로 하는 화합물중에는 우수한 항균력과 폭넓은 항균 스펙트럼을를 가지므로 합성 항균제로서 유용한 것이 다수 알려져 있다.그 중에서도, 노르플록산(일본국 특개소 53-141286호 공보), 에녹사신(일본국 특개소 55-31042호 공보), 오플록사신(일본국 특개소 57-46986호 공보), 시프로플록사신(일본국 특개소 58-76667호 공보}, 토수플록사신(일본국 특개소 60-228479호 공보) 등은 감염증 치료제로서, 임상에서 널리 사용되고 있다.

그러나, 이들 화합물은 항균력, 장관 흡수성, 대사 안정성 및 부작용, 특히 광독성이나 세포 독성 등의 점에서 아직 충분한 것은 아니다.

따라서, 본 발명은 항균력, 장관 흡수성, 대사 안정성 및 부작용, 특히 광독성이나 세포 독성 등의 점을 만족하는 피리돈카르복실산계 항균제 및 그 제조 중간체를 제공하는 것이다.

본 발명은 우수한 항균 작용과 경구 흡수성을 갖는 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염의 제조 중간체로서 유용한 페닐렌디아민류 및 그 제조법에 관한 것이다.

본 발명자들은 임상상 우수한 합성 항균제가 될 수 있는 화합물을 얻기 위하여 예의 검토한 결과, 하기 일반식(A)로 표시되는 피리돈카르복실산류가 그램 음성균 및 그램 양성균에 대해 우수한 항균성을 가짐과 동시에 극히 저독성으로 합성 항균제로서 유용한 것, 더욱이 이 화합물(A)는 하기 반응식을 따라 일반식(1)로 표시되는 페닐렌디아민류를 경유하는 방법에 의해 공업적으로 유리하게 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

[식중, R¹은 저급 알킬기를 나타내고; R²는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 아미노기를 나타내고; R³는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; X¹은 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; X²는 할로겐 원자를 나타내고; Z는 할로겐 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 포화 환상 아미노기를 나타내고; A는 질소 원자 또는 -CY= (여기서, Y는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다)를 나타내고; R은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타내고; R⁴는 저급 알콕시기 또는 기 -N(R⁵)R⁶(여기서, R⁵및 R⁶는 각자 저급 알킬기를 나타낸다)를 나타내고; L은 할로겐원자를 나타낸다]

즉, 아크릴산 에스테르류(C)와 페닐렌디아민류(1)를 축합 환화시킴으로서 화합물(B)로 하고, 이어서 아미노 보호기 (-COOR)를 탈리함으로서 화합물(A)를 얻을 수 있다.

이 반응에 있어서 사용되는 페닐렌디아민류(1)는 신규 화합물하며, 이 반응에 있어서 중요한 합성 중간체이다.

즉, 본 발명은 전기 일반식(1)으로 표시되는 페닐렌디아민류 또는 그의 염 및 그의 제조법을 제공하는 것이다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

상기 식(1)중, R로 표시되는 기중, 알킬기로서는 탄소수 1∼18의 것이 바람직하고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 직쇄 또는 분지쇄의 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 옥타데실기 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 1∼6의 것이 바람직하다. 또한, R로 표시되는 기 중, 아랄킬기로서는, 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기 등을 들 수 있으나, 이들 중, 벤질기가 바람직하다. X¹및 X²로 표시되는 기중, 할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 들 수 있고, 이들 중 X¹으로서는 수소원자 또는 불소원자가 바람직하고, X²로서는 불소원자 또는 염소원자가 바람직하다.

페닐렌디아민류(1)의 염으로서는 염산 등의 광산과의 염, 포름산, 아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있고, 이들 중, 메타술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염이 바람직하다.

페닐렌디아민류(1) 또는 그 염은, 미용매화형뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그의 모든 결정형 및 수화 또는 용매화물을 포함하는 것이다.

본 발명 화합물(1)은 예를 들면 다음 반응식을 따라 제조할 수 있다.

(식중, R, X¹및 X²는 전술한 바와 같다)

상기 일반식(5)로 표시되는 벤조산 유도체를 니트로화하고, 얻어진 니트로벤조산 유도체(4)를 아지드화하여 화합물(3)으로 하고, 여기에 ROH로 표시되는 알코올류를 반응시켜 니트로아닐린 유도체(2)로 하고, 이를 환원함으로서 페닐렌디아민류(1)가 제조된다.

이하, 각 공정별로 설명한다.

(1) 니트로벤조산 유도체(4)의 제조

니트로벤조산 유도체(4)는 화합물(5)을 니트로화함으로서 제조할 수 있다. 니트로화는 방향족 화합물의 니트로화로 이용되는 일반적 방법이 적용되며, 니트로화제로서는 질산 또는 질산염과 황산을 조합한 혼합산이나, 질산아세틸 등을 들 수 있다. 반응에 제공되는 혼합산의 사용량은 화합물(5)의 1당량에 대하여 황산은 1당량 내지 대과잉량, 질산은 1당량 내지 대과잉량이며, 반응은 예를 들면 혼합액에 화합물(5)을 첨가함으로서 행해진다. 또한, 반응온도는 -10℃∼80℃, 반응시간은 5분∼5시간이 바람직하다.

(2) 아지드체(3)의 제조

화합물(4)의 아지드화 반응은, 자체 공지의 수단을 채용할 수 있고, 예를 들면 (a)카르복실기를 활성화한 후 아지드화제를 반응시키는 방법, (b)카르복실기를 활성화하여 히드라진을 반응시켜 히드라지드로 한 후, 여기에 아초산을 반응시키는 방법을 채용할 수 있다.

우선, (a)법에서 화합물(4)의 카르복실기의 활성화법으로서는 산할라이드법, 혼합산 무수물법 등이 들 수 있다. 산할라이드로서는 산염화물이 바람직하다. 화합물(4)의 산염화물을 얻기 위하여는, 화합물(4)에 옥사릴클로라이드, 포스포릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 5염화인, 3염화인 등의 할로겐화제를 반응시킴으로서 행하는 것이 바람직하다. 이 산할라이드를 얻는 반응은, 예를 들면 메틸렌클로라이드 등의 용매중, 0∼100℃, 바람직하게는 실온 부근에서 4∼48시간 행하는 것이 바람직하다.

또한, 혼합산무수물을 얻기 위하여는 화합물(4)에 N,N-카르보디이미다졸 등을 반응시킴으로서 수행하는 것이 바람직하다.

얻어진 산할라이드나 혼합산무수물에 반응시키는 아지드화제로서는 아지화나트륨, 트리메틸실릴아지드 등을 들 수 있다. 아지드화 반응은, 예를 들면 DMF 등의 용매중에서 -20∼20℃에서 5분∼5시간 수행하는 것이 바람직하다.

또한, 상기(b)법은 상기와 같이하여 얻어진 산할라이드 또는 혼합산무수물에 히드라진 수화물을 -20∼20℃에서 반응시키고, 이어서 아초산을 -20∼10℃에서 반응시킴으로서 행하여진다. 히드라지드화 반응은, 예를 들면, 에탄올 용매중 5분∼5시간 행하는 것이 바람직하고, 아초산에 의한 아지드화 반응은 수용매중, 5분∼5시간 행하는 것이 바람직하다.

(3) 니트로아닐린 유도체(2)의 제조

니트로아닐린 유도체(2)는 아지드체(3)에 상기식 ROH로 표시되는 알코올류를 반응시킴으로서 얻어진다. 여기서 이용하는 알코올로서는, 예를 들면, 벤질알코올, 에탄올, 2-메틸-2-프로판올 등을 들 수 있다. 용매로서는, 벤질알코올, 에탄올, 2-메틸-2-프로판올, 메틸렌클로라이드, DMF 등을 들 수 있고, 또한, 반응 시간은 0∼100℃에서 반응 시간은 1∼24시간 정도로 하는 것이 바람직하다.

(4) 페닐렌디아민류(1)의 제조

페닐렌디아민류(1)는 니트로아닐린 유도체(2)의 니트로기를 환원함으로서 제조할 수 있다.

환원은 일반적으로 이용되는 방법을 적용할 수 있고, 예를 들면 산성 용액중, 아연, 철, 주석, 염화주석(II) 등을 이용하는 용해금속환원, 황화나트륨, 나트륨히드로술피드, 나트륨 디티오나이트 등의 황화물을 이용한 환원 및 백금, 라니 니켈, 백금-흑(Pt-C), 팔라듐-탄소(Pd-C) 등을 이용한 접촉 환원법이 들 수 있다.

한편, 상기 방법 이외에 니트로벤조산 유도체(4)로부터 호프만 전이에 의해 니트로아닐린 유도체(2)를 얻을 수 있다. 즉, 예를 들면, 니트로벤조산 유도체(4)에 티오닐클로라이드 등을 반응시켜 산염화물하고, 이것에 암모니아를 반응시켜 산아미드체를 얻고, 이것과 차아브롬산을 반응시며 이소시아네이트체로 하고, 마지막으로 알코올을 반응시키면 니트로아닐린 유도체(2)를 얻을 수 있다. 이와 같이하여 얻어진 니트로아닐린 유도체(2)를 환원함으로서 목적하는 페닐렌디아민류(1)로 할 수 있다.

이와 같이하여 얻어진 페닐렌디아민류(1)는 필요에 따라, 상기한 염이나 용매화물로서도 좋다.

페닐렌디아민류(1)는 전술한 바와 같이, 화합물(C)와 반응시키고, 축합, 환화를 행한 후, 탈보호하면, 항균제 등으로서 유용한 피리돈카르복실산 유도체(A)로 유도할 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(1) 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산:

2,3,4-트리플루오로벤조산(1 g)을 황산(5 ㎖)에 가하고, 다시 빙냉하 질산칼륨(630 mg)을 소량씩 가했다. 이것을 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응액을 얼음 조각에 부었다. 이어서 이것을 디에틸에테르에서 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류했다. 잔사에 n-헥산을 가하고, 고체를 여과하여 표기 화합물(1 g)을 얻었다.

성상 : 무색 분말

융점: 127-135℃

¹H-NMR(CDCl₃) δ; 8.67-8.71(m, 1H)

(2) N-벤질옥시카르보닐-2,3,4-트리플루오로-5-니트로아닐린:

2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산(1 g)을 메틸렌클로라이드(10 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(수 ㎖)에 가하고, 옥사릴클로라이드(1.2 ㎖)를 적하했다. 실온에서 밤새 교반하고, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 메틸렌클로라이드(10 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 가하고, 빙냉하, 아지화나트륨(322 mg)를 가했다. 이것을 실온에서 1시간 교반하고, 반응액에 디에틸에테르(20 ㎖), n-헥산(5 ㎖), 물(50 ㎖)을 가하고, 유기층을 분취했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거했다. 잔사에 톨루엔(10 ㎖), 벤질알코올(1 ㎖)를 가하고, 하룻밤 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 n-헥산을 가하고, 고체를 여과하여 표기 화합물(880 mg)을 얻었다.

성상 : 황색 분말

융점 : 136-145℃

¹H-NMR(CDCl₃) δ ; 5.28(s, 2H), 6.96(brs, 1H), 7.36-7.45(m, 5H),

8.75-8.86(m, 1H)

(3) N-벤질옥시카르보닐-2,3,4-트리플루오로-m-페닐렌디아민:

철(1.2 g)을 에탄올(20 ㎖), 물(30 ㎖)에 가하고, 농염산(1 ㎖)으로 활성화하고, 60℃에서 가열 교반했다. 이 용액에 N-벤질옥시카르보닐-2,3,4-트리플루오로-5-니트로아닐린(800 mg)의 에탄올(5 ㎖)용액을 적하하고, 80℃에서 10분간 가열 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(실리카겔 20 g/n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)에 걸어 목적 획분을 모아 표기 화합물(490 mg)을 얻었다.

성상 : 황색 분말

¹H-NMR(CDCl₃)δ; 5.19(s, 2H), 6.75(brs, 1H), 7.26-7.44(m, 6H)

실시예 2

(1) 2,4-디플루오로-5-니트로벤조산:

농황산(500 mg)에 2,4-디플루오로벤조산(151 g)을 가하고, 빙냉 교반하면서 질산 칼륨(114 g)을 30분에 걸쳐 소량씩 가하고, 그대로 1시간 교반했다. 반응액을 얼음 조각에 가하고, 석출물을 여과하고, 증류수로 세정 후, 풍건하고, 이어서 5산화인상에서 감압 하, 건조하여 표기 화합물(164.5 g)을 얻었다.

성상 : 무색 분말

융점: 125-130℃

¹H-NMR(CDCl₃) δ; 7.20(t, J=10Hz, 1H), 8.90(t, J=8Hz, 1H)

(2) N-tert-부톡시카르보닐-2,4-플루오로-5-니트로아닐린:

2,4-플루오로-5-니트로벤조산(50 g)을 메틸렌클로라이드(400 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(수 ㎖)에 가하고, 옥사릴클로라이드(63 ㎖)를 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 메틸렌클로라이드(80 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(90 ㎖)를 가하고, 빙냉하, 아지화나트륨(17.6 g)을 소량씩 가했다. 그대로 2시간 교반하고, 2-메틸-2-프로판올(150 ㎖)를 가하고, 실온에서 2시간, 40℃에서 하룻밤, 70℃에서 4시간 교반했다. 얻어진 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 물로 2회 세정했다. 이어서 이것을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔사에 헥산을 가하여 고체를 여과하여 표기 화합물(47 g)을 얻었다.

다시 여액을 감압 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피에 걸어(실리카겔150g/클로로포름) 표기 화합물(11.5 g)을 얻었다. 합하여 표기 화합물 58.5 g을 얻었다.

성상 : 황색 분말

융점 : 87-91℃

¹H-NMR(CDCl₃) δ ; 1.54(s, 9H), 6.72(brs, 1H), 7.06(t, J=10Hz, 1H),

8.91-9.01(m, 1H)

(3) N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민:

N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-5-니트로아닐린(20 g)을 메탄올(500 ㎖), 아세트산(20 ㎖)에 가하고, 여기에 10% 팔라듐 탄소(2 g)의 아세트산 용액을 가하고, 수소 기류하, 실온에서 밤새 교반했다. 그러나,반응이 완결되어 있지 않기 때문에, 촉매를 교환하고, 2일간 교반하고, 다시 촉매를 팔라듐-흑으로 대체하고, 실온에서 밤새 교반했다. 맴브란 필터로 촉매를 여과하여 제거후, 여액을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 중조수로 세정했다. 황산마그네슘에서 건조후, 감압 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피에 걸고(실리카겔 150 g/클로로포름-에틸아세테이트 = 10 : 1), (실리카겔 150 g/클로로포름-에틸아세테이트 = 20 : 1),헥산을 가하여 고체를 여과했다. 그 결과, 표기 화합물 9.2 g을 얻었다.

성상 : 담갈색 분말,

융점 : 114-121℃

¹H-NMR(CDCl₃) δ; 1.51(s, 9H), 6.54(brs, 1H), 6.78(t, J=11Hz, 1H),

7.54-7.62(m, 1H)

실시예 3

N-에톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민 메탄술폰산염:

2,4-디플루오로-5-니트로벤조산(6.1 g)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 가하고, 옥사릴클로라이드(3 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(4 방울)을 가하고, 2시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 시약을 감압하 제거했다. 잔사를 디클로로메탄(6 ㎖)에 녹이고, 아지화나트륨(2.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 가하고, 빙냉하 교반하면서 적하하였다. 그대로 10분간, 그 다음에 실온에서 5분간 교반한 후, 디에틸에테르 (45 ㎖), n-헥산(15 ㎖), 증류수(100 ㎖)를 가하고, 진탕 후 분액했다. 유기층을 증류수(100 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 농축했다. 잔사의 3분의 2를 분취하여 에탄올(6 ㎖)를 가하고, 80℃의 욕조 중에서 2시간 가열하여 조악한 N-에톡시카르보닐-2,4-디플루오로-5-니트로아닐린의 에탄올 용액을 얻었다.

상기 용액에 에탄올(14 ㎖)를 추가하고, 메탄술폰산(2.0 g), 10%팔라듐 탄소(200 mg)를 가하고, 하룻밤 실온에서 수소 첨가했다. 석출물이 있었기 때문에 메탄올(20 ㎖)를 가하여 녹이고, 촉매를 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 석출한 비늘상 결정을 여과하고, 에탄올과 디이소프로필에테르의 혼액으로 세정하여 표기 화합물 4.0 g을 얻었다.

성상 : 미적색 결정

실시예 4

N-벤질옥시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민:

2,4-디플루오로-5-니트로벤조산(20.3 g)을 디클로로메탄(60 ㎖)에 가하고, 옥사릴클로라이드(10 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(15 방울)을 가하고, 하룻밤 교반한 후, 용매 및 과잉의 시약을 감압하 제거했다. 잔사를 디클로로메탄(30 ㎖)에 녹이고, N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 가하고, 빙냉하 교반하면서 아지화나트륨(7.5 g)을 소량씩 가했다. 그대로 10분간, 그 다음에 실온에서 10분간 교반한 후, 디에틸에테르(100 ㎖), n-헥산(50 ㎖), 증류수(400 ㎖)를 가하고, 진탕후 분액했다. 유기층을 증류수(400 ㎖)로 2회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축했다. 이것에 벤질알코올(12.0 g)을 가하고, 감압하에 농축하고, 톨루엔(150 ㎖)를 가하고, 40℃의 탕욕에서 2시간 가열하고, 60℃의 탕욕에서 25시간 가열하고, 다시 100℃의 탕욕중에서 1시간 가열한 후, 감압하 농축하고, 천천히 고형화하는 잔사로서 조악한 N-벤질옥시카르보닐-2,4-디플루오로-5-니트로아닐린을 얻었다.

철 성분(84 g)을 증류수(300 ㎖), 에탄올(200 ㎖)의 혼액에 가하고, 80℃에서 교반하면서 농염산(7 ㎖)을 소량씩 가한 후, 5분간 교반했다. 그 다음에 상기의 N-벤질옥시카르보닐-2,4-디플루오로-5-니트로아닐린의 전량을 에탄올(100 ㎖)에 녹이고, 부드럽게 환류하는 정도로 소량씩 가한 후, 80℃에서 15분간 교반했다. 여기에 벤젠(500 ㎖)를 가하고, 5분간교 반했다. 철분을 여과하고, 에탄올로 세정후, 증류수(200 ㎖)를 가하고, 진탕 분액했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 짧은 실리카겔 분말층을 통과시하고, 감압하에 농축했다. 석출한 무색의 비늘상 결정을 디이소프로필에테르에 분산하고 여과하여 표기 화합물 18.2 g을 얻었다.

성상 : 담갈색 분말

¹H-NMR(CDCl₃) δ ; 5.20(s, 2H), 6.75(brs, 1H), 6.79(t, J=10Hz, 1H),

7.30-7.48(m, 5H), 7.54-7.68(m, 1H)

참고예

(1) 에틸 1-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트:

에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트(23 g)을 오르트-에틸포르메이트(18.2 g), 무수 아세트산(25 g)에 가하고, 3시간 가열 환류했다. 방냉후, 감압 농축하고, 잔사에 클로로포름(120 ㎖)을 가하고, 빙냉하, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-디플루오로-m-페닐렌디아민(20 g)의 클로로포름-메탄올 용액을 적하하고, 적하 종료후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 헥산을 가하고, 고체를 여과하여 얻었다. 이 고체에 탄산칼륨(11 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 녹인 것에 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 방냉후, 빙수에 반응액을 붓고, 석출물을 여과하여 클로로포름에 용해하고, 물로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조후,감압 농축하고, 고체를 여과하여 디에틸에테르로 세정했다. 그 결과 표기 화합물 26.1 g을 얻었다.

성상 : 무색 분말

융점 : 167-172℃

¹H-NMR(CDCl₃) δ; 1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 4.40(q, J=7Hz, 2H),

6.80(brs, 1H), 7.07(t, J=10Hz, 1H), 8.35(t, J=9Hz, 1H),

8.35(s, 1H)

(2) 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산:

에틸 1-(5-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(26.1 g)을 농염산(150 ㎖), 아세트산(90 ㎖)에 가하고, 하룻밤 가열 환류했다. 방냉후, 석출물을 여과하고 에탄올, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(18 g)을 얻었다.

성상 : 담황색 분말

융점 : 225-226.5℃

¹H-NMR(d₆-DMSO) δ; 7.09(t, J=8Hz, 1H), 7.43(t, J=11Hz, 1H),

8.40(t, J=9Hz, 1H), 8.69(s, 1H)

(3) 7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(5-아미노--2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산:

3-아미노아제티딘 2염산염(3.1 g), N-메틸피롤리딘(6 g)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 가하고, 80℃에서 가열 교반하면서 1-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(6 g)을 가하고, 그대로 4시간 가열교반했다. 방냉후, 에탄올을 가하고, 석출물을 여과하고, 에탄올, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(4 g)을 얻었다.

성상 : 담황색 분말

융점 : >270℃

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ; 3.75(m, 1H), 4.10(m, 2H), 4.66(m, 2H),

5.43(brs, 2H), 6.97(t, J=8Hz, 1H),

7.36(t, J=11Hz, 1H), 7.87(d, J=14Hz, 1H),

8.44(s, 1H)

본 발명의 페닐렌디아민류(1)는 항균제 등으로서 유용한 피리돈카르복실산 유도체(A)의 합성 중간체로서 유용하고, 본 발명 방법에 의하면, 페닐렌디아민류(1)를 유리하게 제조할 수 있다.

Claims (4)

1. 다음 일반식(1)

   [식중, R은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타내고, X¹는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X²는 할로겐 원자를 나타낸다]

   로 표시되는 페닐렌디아민류 또는 그 염.
2. 다음 일반식(2)

   [식중, R은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 아랄킬기를 나타내고, X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다]

   로 표시되는 니트로아닐린 유도체를 환원함을 특징으로 하는 다음 일반식(1)

   [식중, R, X¹및 X²는 전술한 바와 같다]

   로 표시되는 페닐렌디아민류 또는 그 염의 제조법.
3. 다음 일반식(4)

   [식중, X¹은 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X²는 할로겐 원자를 나타낸다]

   로 표시되는 니트로벤조산 유도체를 아지드화하여 다음 일반식(3)

   [식중, X¹및 X²는 전술한 바와 같다]

   로 표시되는 화합물로 하고, 여기에 식 ROH(식중, R은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다)로 표시되는 알코올류를 반응시켜 다음 일반식(2)

   [식중, R, X¹및 X²는 전술한 바와 같다]

   로 표시되는 니트로아닐린 유도체로 하고, 이를 환원함을 특징으로 하는 다음 일반식(1)

   [식중, R, X¹및 X²는 전술한 바와 같다]

   로 표시되는 페닐렌디아민류 또는 그의 염의 제조법.
4. 다음 일반식(5)

   [식중, X¹은 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X²는 할로겐 원자를 나타낸다]

   로 표시되는 벤조산유도체를 니트로화하여 다음 일반식(4)

   [식중, X¹및 X²는 전술한 바와 같다]

   로 표시되는 니트로벤조산 유도체를 얻고, 이를 아지드화하여 다음 일반식(3)

   [식중, X¹및 X²는 전술한 바와 같다]

   로 표시되는 화합물로 하고, 여기에 식 ROH(식중, R은 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다)로 표시되는 알코올류를 반응시켜 다음 일반식(2)

   [식중, R, X¹및 X²는 전술한 바와 같다]

   로 표시되는 니트로아닐린 유도체로 하고, 이를 환원함을 특징으로 하는 다음 일반식(1)

   [식중, R, X¹및 X²는 전술한 바와 같다]

   로 표시되는 페닐렌디아민류 또는 그 염의 제조법.