KR20010103796A - 5-아미노-8-알킬퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 및제조 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 공정에 따라 제조를 실시할 수 있는 항균제의 중간체의 제조방법 및 제조 중간체를 제공한다.
반응식 4
위의 반응식 4에서,
R1은 수소원자 또는 니트로 그룹이며,
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체를 이루어 5원 환 또는 6원 환의 환상 구조를 형성할 수 있으며, 당해 환상 구조에는 산소원자, 질소원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이 환의 구성요소로서 포함될 수 있고,
R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이며,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
X2및 X3은 이탈 그룹이며,
Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이다.

Description

5-아미노-8-알킬퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 및 제조 중간체{Process for producing 5-amino-8-alkylquinolonecarboxylic acid derivatives and intermediates in the production thereof}
플루오로퀴놀론계 합성 항균제는, 노르플록사신의 발견 이래, 항균 활성이나 체내 동태가 개선되며 거의 전신의 감염증에 효과적인 화학요법제로 발전하고 대부분의 화합물이 임상 현장에 제공되고 있다.
이중에서, 7위치에 치환기를 갖는 5-아미노-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체는 항균 활성 및 체내 동태 안전성 등이 우수하며 퀴놀론계 합성 항균제로서 유용하다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)7-309864호, 국제 공개특허공보 제W0 97/19072호 등]. 이들 화합물의 제조에는 7위치에 이탈 그룹을 갖는 5-아미노-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산류가 제조 중간체로서사용된다(상기 공보 참조).
이러한 5-아미노-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산류, 예를 들면, 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산은 2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조산으로부터 하기에 기재된 방법(종래법 1)에 따라 제조되고 있으며 이의 상세한 것은 일본 공개특허공보 제(평)7-309864호, 제(평)8-198819호, 제(평)8-259561호 및 케미컬 & 파마슈티컬 불러틴; 제44권, 1,074페이지(1996년)에 기재되어 있다.
종래법 1
또한, 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산은 2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조산으로부터 하기에 기재된 방법(종래법 2)에 의해 제조되고 있으며, 이의 상세한 것은 일본 공개특허공보 제(평)8-277284호에 기재되어 있다.
종래법 2
또한, 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산은 하기에 기재된 바와 같이 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 5위치를 니트로화한 후에 환원하는 방법(종래법 3)에 따라 제조되고 있으며, 이의 상세한 것은 일본 공개특허공보 제(소)62-215572호에 기재되어 있다.
종래법 3
그러나 종래법 1 및 2는 공정수가 많으며 공업적 제조법으로서는 합성공정의 단축화가 요망되고 있다. 또한, 종래법 3에서는 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 5위치의 니트로화 반응이 대단히 저수율인 것으로 공지되어 있다.
한편, 일본 공개특허공보 제(소)63-316757호에는, 8위치에 저급 알콕실 그룹을 갖는 플루오로퀴놀론카복실산 합성 항균제가 유용한 중간체로서 화학식
의 화합물[여기서, R1은 저급 알킬 그룹이며, R2및 R3은 동일하거나 상이한 알킬 그룹이거나 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 다시 경우에 따라서는 산소원자, 황원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹과 함께 형성되는 환상 아미노 그룹일 수 있으며, A는 니트릴 그룹 또는 저급 알콕시칼보닐 그룹이다(또한, 당해 화학식 내의 치환기의 정의는 본원 발명 화합물의 정의와 무관계하다)]이 기재되어 있다.
또한, 일본 공개특허공보 제(평)5-320107호에는 플루오로퀴놀론카복실산 골격의 8위치에 상당하는 위치에 산소원자를 갖는 플루오로퀴놀론카복실산 합성 항균제의 유용한 중간체로서 화학식
의 화합물[여기서, R1은 벤질 그룹이며, R2및 R3은 동일하거나 상이한 저급 알킬 그룹이며, A는 -COOR5그룹(여기서, R5는 저급 알킬 그룹 또는 알릴 그룹이다)이다(또한, 당해 화학식 내의 치환기의 정의는 본원 발명 화합물의 정의와 무관계하다)]이 기재되어 있다.
그러나, 여기에는 하기의 본원 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물[이하, 화합물 Ⅰ가라고 약칭한다. 또한, 다른 번호의 화합물에 관해서도 동일하게 생략한다.]은 기재되어 있지 않으며, 또한 이것을 제조 중간체로 하는 1,4-디하이드로-8-알킬-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에스테르 유도체의 제조방법도 공지되어 있지 않다.
또한, 벤조산할라이드에 3-디알킬아미노아크릴산 에스테르 유도체를 반응시켜 제조하는 3-디알킬아미노-2-벤조일아크릴산 에스테르 유도체는 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에스테르 유도체를 단(短)공정에서 제조하기 위한 유용한 제조 중간체인 것이 공지되어 있다(참조: 유럽 특허원 300311호).
그리고, 1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산류의 제조 중간체로될 수 있는 3-디알킬아미노-2-(3-메틸벤조일)아크릴산 에스테르 유도체가 일본 공개특허공보 제(평)7-1O1918호에 기재되어 있다.
본 공보에는 화학식의 화합물[여기서, Y는 니트릴, 에스테르 그룹 -CO0R1(여기서, R1은 C1-C4-알킬 그룹이다) 또는 아세틸 그룹이며, A는 질소 또는 C-R2(여기서, R2는 수소, 메틸, 할로겐, 니트로메톡시 또는 시아노이다)이며, X1과 X2는 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐이며, X3은 수소, 할로겐 또는 니트로 그룹이며, X4는 할로겐, 니트로메톡시 또는 메틸티오이며, R3과 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이거나 이의 결합되어 있는 질소원자와 함께 부가적으로 원자 -O- 또는 -S- 또는 그룹 -SO2-를 함유할 수 있는 5원 또는 6원환을 형성하며(이들 치환기의 정의는 동일한 기호가 사용되어도 본원 발명에 관해 사용하는 기호의 정의와 무관계하다)]이 기재되어 있으며, 당해 화합물로부터 화학식의 화합물[여기서, Y, A, X1, X2, X3및 X4는 위에서 정의한 바와 같고, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 1-(하이드록시메틸)에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 4-플루오로페닐, 디메틸아미노, 포르밀메틸아미노 또는 이소프로필리덴아미노이다(이들 치환기의 정의는 동일한 기호가 사용되어도 본원 발명에 관해 사용하는 기호의 정의와 무관계하다)]의 제조방법이 기재되어 있다.
그러나 여기에도 본원 발명의 화합물 Ⅰ에 관한 개시는 없으며 또한, 본원 발명의 7위치에 이탈 그룹을 가진 1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 기재도 없다. 또한, 여기에 기재된 제조방법은 본원 발명의 제조방법과는 상이한 것이다.
이상 기재된 바와 같이 본원 발명의 3-디알킬아미노-2-(3-메틸벤조일)아크릴산 유도체가 구체적으로 개시된 간행물은 없으며 또한, 이것을 제조 중간체에 사용하는 7위치에 이탈 그룹을 갖는 1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에스테르 유도체의 제조방법이 구체적으로 개시된 간행물도 없다.
또한, 1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 5위치 니트로화 반응에 의해 제조되는 1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체 및 이를 제조 중간체에 사용하는 5-아미노-1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조방법은 전혀 공지되어 있지 않다.
본원 발명의 목적은 우수한 항균 활성, 체내 동태 및 안전성을 나타내는 플루오로퀴놀론계 합성 항균제로서 유용한 7위치에 치환기를 갖는 5-아미노-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 제조하기 위한 제조 중간체인 7위치에 이탈 그룹을 갖는 5-아미노-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 구체적으로는 5-아미노-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조 중간체로 되는 3-디알킬아미노-2-(3-메틸벤조일)아크릴산 유도체 및 1,4-디하이드로-8-알킬-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 제공하는 것이다. 또한 당해 유도체를 제조 중간체로 하는 5-아미노-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체의 간편하면서 효율적인 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 개시
본원 발명자들은, 예의 연구한 결과 하기에 기재된 3-디알킬아미노-2-(3-메틸벤조일)아크릴산 에스테르 유도체를 제조 중간체로 사용하는 1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에스테르류의 단(短)공정이면서 중간체의 단리조작을 요하지 않는 간편한 제조방법을 밝혀냈다.
또한, 1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에스테르류로부터 제조되는 1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체(참조: 일본 특허공보 제2714597호)의 5위치를 니트로화하는 1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조법도 밝혀냈다.
또한, 1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 제조 중간체로 하는 신규하면서 효율적인 5-아미노-1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 제조방법을 밝혀냈다.
본원 발명은 이들 발견에 의해서 완성된 것이다.
위의 반응식 4에서,
R1은 수소원자 또는 니트로 그룹이며,
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체를 이루어 5원 환 또는 6원 환의 환상 구조를 형성할 수 있으며, 당해 환상 구조에는 산소원자, 질소원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이 환의 구성요소로서 포함될 수 있고,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
X2및 X3은 각각 독립적으로 이탈 그룹이며,
Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이며,
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹이며,
R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이다.
즉, 본원 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염에 관한 것이며 또한 하기의 각각에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소원자 또는 니트로 그룹이며,
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체를 이루어 5원 환 또는 6원 환의 환상 구조를 형성할수 있으며, 당해 환상 구조에는 산소원자, 질소원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이 환의 구성요소로서 포함될 수 있고,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
X2및 X3은 각각 독립적으로 이탈 그룹이며,
Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이다.
즉, 이탈 그룹이 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염;
R1이 니트로 그룹인 상기한 화합물 및 이의 염;
R1이 수소원자인 상기한 화합물 및 이의 염;
R2가 메틸 그룹인 상기한 화합물 및 이의 염; 및
X1, X2및 X3이 불소원자인 상기한 화합물 및 이의 염 등이다.
또한, 본원 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염과 화학식 Ⅱ의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 당해 화합물을 염기로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 Ⅳ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
R5-NH2
위의 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅳ에서,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3및 Y는 위에서 정의한 바와 같으며,
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 탄소수 1내지 6의 알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹이다. 그리고 하기의 각각에 관한 것이다.
이탈 그룹이 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹인 상기한 제조방법;
R1이 니트로 그룹인 상기한 제조방법;
R1이 수소원자인 상기한 제조방법;
R2가 메틸 그룹인 상기한 제조방법;
X1, X2및 X3이 불소원자인 상기한 제조방법;
X1, X2및 X3이 불소원자이며 R5가 사이클로프로필 그룹 또는 할로게노사이클로프로필 그룹인 상기한 제조방법; 및
X1, X2및 X3이 불소원자이며 R5가 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필 그룹인 상기한 제조방법 등이다.
그리고, 또한 본원 발명은 화학식 Ⅶ의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅶ에서,
R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이며,
R2, X1및 X2는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 하기의 각각에 관한 것이다.
이탈 그룹이 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹인 상기한 화합물 및 이의 염;
R2가 메틸 그룹인 상기한 화합물 및 이의 염;
X1및 X2가 불소원자인 상기한 화합물 및 이의 염; 및
X1및 X2가 불소원자이며 R6이 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필 그룹인 상기한 화합물 및 이의 염 등이다.
그리고 본원 발명은 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 염에서 3위치의 카복실산 에스테르를 카복실 그룹으로 변환시켜 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 당해 화합물을 니트로화제로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅶ
위의 화학식 Ⅴ 내지 화학식 Ⅶ에서,
R2, R6, X1및 X2는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 하기의 각각에 관한 것이다.
화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 염을 니트로화제로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 염의 제조방법;
화학식 Ⅵ
화학식 Ⅶ
위의 화학식 Ⅵ 및 화학식 Ⅶ에서,
R2, R6, X1및 X2는 위에서 정의한 바와 같다.
니트로화제가 질산, 질산과 황산과의 혼합물, 금속 질산염, 질산아세틸, 오산화이질소 또는 니트로늄염인 상기한 제조방법;
니트로화제가 니트로늄염인 상기한 제조방법;
화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 염의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 변환시킴을 특징으로 하는, 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 이의 염의 제조방법;
화학식 Ⅶ
위의 화학식 Ⅶ 및 화학식 Ⅷ에서,
R2, R6, X1, X2및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
이탈 그룹이 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹인 상기한 제조방법;
R2가 메틸 그룹인 상기한 제조방법;
X1및 X2가 불소원자인 상기한 제조방법;
X1및 X2가 불소원자이며 R6이 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필 그룹인 상기한 제조방법;
R3및 R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 상기한 제조방법; 및
R3및 R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 상기한 제조방법 등이다.
(발명의 실시 양태)
본원 발명에 의해 제공되는 화학식 Ⅰ의 화합물의 각각의 치환기에 관해 기재한다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소원자 또는 니트로 그룹이며,
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체를 이루어 5원 환 또는 6원 환의 환상 구조를 형성할 수 있으며, 당해 환상 구조에는 산소원자, 질소원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이 환의 구성요소로서 포함될 수 있고,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
X2및 X3은 각각 독립적으로 이탈 그룹이며,
Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이다.
치환기 R1은 수소원자 또는 니트로 그룹이다.
치환기 R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이지만 이러한 알킬 그룹으로서는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노르말 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 들 수 있다. 이들 중에서는 메틸 그룹이 바람직하다.
치환기 R3및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체를 이루어 5원 환 또는 6원 환의 환상 구조를 형성할 수 있으며, 당해 환상 구조에는 산소원자, 질소원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이 환의 구성요소로서 포함될 수 있다. 이러한 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있다.
R4와 R3이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5원환 또는 6원의 환상 구조로 된 경우, 이러한 환은 포화 또는 불포화의 어느 하나일 수 있다. 이들 중에서는 포화환인 경우가 바람직하며 메틸렌쇄로 이루어진 환상 구조인 경우를 예시할 수 있다. 그리고 이러한 환에는 먼저 열거한 환 구성요소를 함유할 수 있다. 환상 구조로서는 예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노를 들 수 있다.
치환기 R3및 R4로서는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 바람직하며 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노르말 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 들 수 있다. 이들 치환기 중에서는 메틸 그룹 및 에틸 그룹이 특히 바람직하다. 또한 치환기 R3및 R4가 동일한 경우가 바람직하다.
치환기 X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이지만 할로겐 원자의 경우에는 불소원자가 바람직하다. 치환기 X1로서는 불소원자 또는 수소원자가 바람직하다.
치환기 X2및 X3은 이탈 그룹을 의미한다. 이탈 그룹으로서는 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 또한, 이탈 그룹으로서의 기능을 갖는 치환기로서 공지되어 있는 치환기이면 이들로 한정되지 않는다.
할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하다. 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹으로서는 벤젠설포닐 그룹, 파라톨루엔설포닐 그룹을 예시할 수 있으며 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹으로서는 메탄설포닐 그룹, 트리플루오로메탄설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
치환기 X2및 X3으로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하며 특히 불소원자가 바람직하다.
치환기 Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이다. 이중의 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노르말 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 들 수 있다. 이들 치환기 중에서는 메틸 그룹 및 에틸 그룹이 특히 바람직하다. 알케닐그룹으로서는 알릴 그룹을 들 수 있다. 치환기 Y로서는 특히 에틸 그룹이 바람직하다.
화합물 Ⅰ은 다음 공정으로 제조할 수 있다.
위의 반응식 5에서,
R1, R2, R3, R4, X1, X2및 X3및 Y는 상기와 동일하며,
X4는 할로겐 원자이거나 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하다.
공정 A에서는 예를 들면, 공지 화합물인 2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조산 등의 화학식 Ⅸ의 화합물을 원료로 하여 통상적으로 공지되어 있는 산할라이드의 조제방법에 따라 화학식 Ⅹ의 치환 벤조일할라이드 화합물, 특히 클로라이드를 합성한다. 수득된 화학식 Ⅹ의 화합물은 단리될 수 있지만 단리하지 않고 계속되는 공정 B에서 화학식 ⅩI의 화합물과 용매 중에서 염기 존재하에 처리함으로써 화합물 Ⅰ를 제조할 수 있다.
화학식 ⅩI의 화합물은 시판되고 있는 것을 사용하면 양호하며 화학식 Ⅹ의 화합물에 대하여 1 내지 1.2당량 정도를 사용하여 반응시키면 양호하다. 공정 B에서 사용할 수 있는 용매로서는 반응조건 하에 불활성이면 어떤 것도 양호하다. 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 공정 B에서 사용하는 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘 등의 방향족 질소 함유 복소환 화합물이나 방향족 내지는 지방족의 3급 유기 염기 화합물을 들 수 있다. 바람직하게는 트리에틸아민이다. 공정 B의 반응온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 범위에서 양호하며 바람직하게는 20℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 실시할 수 있다. 반응시간은 30분 내지 48시간의 범위에서 양호하며 통상적으로는30분 내지 12시간 정도에서 완결한다.
공정 A와 공정 B는 공정 A에서의 생성물을 단리하지 않으며 동일한 반응 용기내에서 연속되는 공정으로서 실시할 수 있다. 화합물 Ⅰ을 단리하는 방법으로서는 반응 혼합물을 농축후 또는 농축하지 않고 비수용성 유기용매와 물을 가하여 생성된 염을 수층에서 제거한다는 일반적인 방법을 들 수 있다. 이어서 유기층을 농축하여 용매를 제거함으로써 생성물은 높은 순도로 수득된다. 또한, 다시 정제하는 경우에는 칼럼 크로마토그래피나 재결정에 의한 일반적인 정제방법을 적용하면 양호하며 이에 따라 순품으로서 단리할 수 있다.
화합물 Ⅰ을 제조 중간체로서 사용하는 1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에스테르류의 제조방법은 하기의 반응식으로 나타낸다.
반응식 6에서,
R1은 수소원자 또는 니트로 그룹이며,
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R3및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나 이들이 결합되어 있는 환의 구성요소의 산소원자, 질소원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹과 일체로 되어 5원환 또는 6원환의 환상 구조를 형성할 수 있으며,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
X2및 X3은 각각 독립적으로 이탈 그룹이며,
Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이며,
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹이며,
R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이다.
이하, 1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산에스테르류에 포함되는 에틸 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조방법을 예로 하여 각 반응을 상기한 화학식에따라 상세하게 설명하지만 본원 발명의 제조방법은 이러한 예에 한정되지 않는다.
공정 1에서 본원 발명의 화합물 Ⅰ과 화합물 Ⅱ를 용매 속에서 반응시켜 아민 교환을 실시하여 화합물 Ⅲ를 수득할 수 있다. 수득된 화합물 Ⅲ는 통상적으로 실시하는 방법에 따라 단리할 수 있지만 사용하는 용매에 따라서는 단리하지 않으며 공정 2를 계속하여 실시할 수 있다.
공정 2에서는 화합물 Ⅲ를 용매 중에서 염기 존재하에 처리하지만 예를 들면, 화학식 Ⅳ의 화합물에 포함되는 에틸 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트를 제조할 수 있다.
공정 1에서 사용하는 화학식 Ⅱ의 화합물을 설명한다.
화학식 Ⅱ
R5-NH2
치환기 R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬그룹, 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹이다.
여기서, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로서는 에틸 그룹이 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹으로서는 비닐 그룹 또는 1-이소프로페닐 그룹이 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹으로서는 2-플루오로에틸 그룹이 바람직하다. 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹으로서는 사이클로프로필 그룹이 바람직하다. 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹의 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하며 할로게노사이클로알킬 그룹으로서는 플루오로사이클로프로필 그룹이 특히 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로서는 메톡실 그룹이 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹으로서는 메틸아미노 그룹이 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹으로서는 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 수산 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹의 치환기로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기를 가질 수 있는 페닐 그룹 등을 들 수 있으며 페닐 그룹, 2-플루오로페닐 그룹, 4-플루오로페닐 그룹, 2,4-디플루오로페닐 그룹, 2-플루오로-4-하이드록시페닐 그룹, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐 그룹 및 4,6-디플루오로-3-메틸아미노페닐 그룹이 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹으로서는 질소원자, 산소원자, 황원자로부터 선택되는 1이상의 헤테로원자를 함유하는 5원환 또는 6원환의 방향족 복소환 화합물로부터 유도되는 치환기를 들 수 있다. 구체적으로는 피리딜 그룹, 피리미딜 그룹 등을 들 수 있다. 이들 환의 치환기로서는 알킬 그룹이나 할로겐 원자 등이 바람직하다. 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹으로서는 5-아미노-2,4-디플루오로피리딜 그룹이 특히 바람직하다.
치환기 R5로서는 사이클로알킬 그룹 또는 할로게노사이클로알킬 그룹이 바람직하다. 이들 중에서도 사이클로프로필 그룹 또는 2-할로게노사이클로프로필 그룹이 바람직하다. 이러한 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다. 이러한 2-플루오로사이클로프로필 그룹으로서는 (1R,2S) 배치의 입체의 것이 특히 바람직하다.
단일 이성체로 이루어진 화합물 Ⅳ를 수득하기 위해서는 단일 이성체로 이루어진 화합물 Ⅱ를 반응시키면 양호하다. 단일 이성체로 이루어진 화합물 Ⅱ, 예를 들면, 단일 이성체로 이루어진 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 Ⅱ는 시판하는 화합물 또는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라 수득되는 화합물이며 화합물 Ⅰ에 대하여 1 내지 1.2당량 정도 사용하여 반응을 실시하면 양호하다.
공정 1에서 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 억제하지 않는 한, 어떤 것이라도 양호하며 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 노르말 프로판올, 노르말 부탄올 등의 알콜계 용매; 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 혼합시켜 사용할 수 있다.
반응온도는 통상적으로 -60℃ 내지 50℃에서 양호하며 바람직하게는 -20℃내지 30℃의 범위에서 실시할 수 있다. 반응시간은 30분 내지 48시간의 범위에서 양호하며 통상적으로는 30분 내지 4시간 정도로 완결한다.
화합물 Ⅱ가 무기산 또는 유기산과 염을 형성하고 있는 경우에는 화합물 Ⅱ를 유리된 아민 화합물로 할 목적으로 반응계에 1 내지 1.5당량 정도의 염기를 첨가하면 양호하다. 이러한 염기로서는 반응을 억제하지 않는 것이면 어떤 것이라도 양호하며 3급 유기 염기가 바람직하며 예를 들면, 트리에틸아민을 들 수 있다.
다음에 공정 2에 관해서 설명한다. 공정 2에서 사용할 수 있는 염기로서는 탄산칼륨, 수소화나트륨, 3급 부톡시칼륨 등을 들 수 있다.
공정 2에서 사용할 수 있는 용매로서는 반응조건 하에 불활성이면 어떤 것이라도 양호하며 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 비양성자성 극성 용매 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 빙냉 내지 150℃에서 양호하며 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 실시할 수 있다. 반응시간은 30분 내지 48시간의 범위에서 양호하며 통상적으로는 30분 내지 20시간 정도에서 완결된다. 본 반응에서는 필요에 따라 촉매를 사용할 수 있다. 예를 들면, 크라운 에테르, 테트라부틸암모늄브로마이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드 등의 상간 이동촉매를 사용할 수 있다.
공정 1과 공정 2는 연속된 반응으로서 동일한 반응용기 내에서도 실시할 수있지만 반응 종료후에 생성된 화합물 Ⅳ를 단리하는 방법으로서는 반응 혼합물에 염산 등의 산성 수용액을 적가하여 약산성의 용액으로 조정한 다음, 비수용성 용매로 추출하고 농축하여 용매를 제거하거나 석출되는 결정을 여과하여 취하는 일반적인 방법이 있다. 다시 정제하는 경우에는 칼럼 크로마토그래피, 재결정, 가열 슬러리 등에 의한 일반적인 정제방법을 사용함으로써 순품으로서 단리할 수 있다.
한편, 화학식에 따라 각 반응공정을 설명했지만 실시예에는 보다 구체적인 제조방법이 설명되어 있다.
본원 발명의 방법에서는 미리 니트로 그룹을 갖는 화합물로부터 출발하여 화학 변환을 실시하는 일련의 공정으로 이루어진 방법과 니트로 그룹을 갖지 않는 화합물로부터 출발하여 중간에 니트로 그룹을 도입하는 일련의 공정으로 이루어진 방법이 있다. 하기에는 후자의 공정에 관해서 설명한다. 본 공정은 특히 1위치가 할로게노사이클로알킬 그룹인 화합물의 제조에 바람직한 방법이다.
우선, 화학식 Ⅶ의 화합물의 각 치환기에 관해 기재한다.
화학식 Ⅶ
위의 화학식 Ⅶ에서,
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이며,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
X2는 이탈 그룹이다.
치환기 R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이지만 이러한 알킬 그룹은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노르말 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 들 수 있다. 이들 중에서는 메틸 그룹이 바람직하다.
치환기 R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이다. 할로게노사이클로알킬 그룹의 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하며, 할로게노사이클로알킬 그룹으로서는 플루오로사이클로알킬 그룹, 그리고 특히 플루오로사이클로프로필 그룹이 특히 바람직하다. 플루오로사이클로프로필 그룹 중에서도 2-플루오로사이클로프로필 그룹이 바람직하다. 이러한 2-플루오로사이클로프로필 그룹으로서는 (1R,2S) 배치의 입체의 것이 특히 바람직하다.
치환기 X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이거나 할로겐 원자의 경우에는 불소원자가 바람직하다. 치환기 X1로서는 불소원자 또는 수소원자가 바람직하다.
치환기 X2는 이탈 그룹을 의미하지만, 이탈 그룹으로서는 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹 등을 들 수 있다. 또한, 이탈 그룹으로서의 기능을 갖는 치환기로서 당해 분야에서 공지되어 있는 치환기이면 특별히 한정되지 않는다.
할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하다. 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹으로서는 벤젠설포닐 그룹, 파라톨루엔설포닐 그룹을 예시할 수 있으며 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹으로서는 메탄설포닐 그룹, 트리플루오로메탄설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
치환기 X2로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하며, 특히 불소원자가 바람직하다.
화학식 Ⅶ의 화합물, 예를 들면, 1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 제조 중간체로서 경유하는 5-아미노-1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조방법은 반응식 7로 나타낸다.
위의 반응식 7에서,
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이며,
X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
X2는 이탈 그룹이다.
이하, 5-아미노-1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체에 포함되는 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 제조방법을 예로 하여 각 반응을 상세하게 설명하지만 본원 발명의 제조방법은 이러한 예로 한정되지 않는다.
우선, 에스테르의 절단 공정에 관해서 설명한다. 이러한 공정에서는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 에스테르를 절단하는 방법이면 어떤 방법이라도 양호하며 가수분해를 예로 하여 하기에 설명한다.
1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 에스테르 유도체를 가수분해함으로써 1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 제조할 수 있다. 이의 상세한 것에 관해서는 특허 2714597호에 개시되어 있다.
다음에 니트로화의 공정에 관해서 설명한다. 본 공정은 화학식 Ⅵ의 1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 니트로화제로 처리하는 공정이며 화학식 Ⅶ의 1,4-디하이드로-8-알킬-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 제조할 수 있다.
여기서 사용할 수 있는 니트로화제로서는 질산, 혼산(질산과 황산과의 혼합물), 질산칼륨, 질산나트륨 등의 금속 질산염, 질산아세틸, 오산화이질소, 니트로늄염 등의 통상적인 방향족 탄화수소 화합물의 니트로화에 사용되는 것을 들 수 있다.
니트로화 반응의 조건으로서는 반응에 관여하는 화합물이 불필요하게 분해될 염려가 없는 것이면 통상적으로 공지되어 있는 어떠한 조건도 적용된다. 이들 니트로화 방법 중에서 유기용매의 존재하에 니트로늄염을 사용하는 방법이 본원 발명의 제조방법에 적용할 수 있는 것으로서 특히 바람직하다.
여기서 니트로화의 공정에서 사용할 수 있는 하기 화학식의 니트로늄염 및 이를 사용하는 니트로화에 관해서 설명한다. 이러한 니트로늄염 화합물은 화학식
(N02)+Z-[여기서, Z-는 니트로늄 양이온의 카운터 음이온이다]이다.
니트로늄 양이온의 카운터 음이온 Z-로서는, 예를 들면, (BF4)-; (PF4)-; (AsF6)-; (SbF6)-; (AuF4)-; (CF3SO3)-을 들 수 있으며, 이들 중에서 (BF4)-; (CF3SO3)-가 바람직하다.
즉, 니트로늄염으로서 니트로늄테트라플루오로보레이트 또는 니트로늄트리플루오로메탄설포네이트가 바람직하다. 니트로늄테트라플루오로보레이트는 시판하는 화합물이며 니트로늄트리플루오로메탄설포네이트는 트리플루오로메탄설폰산과 무수 질산 또는 질산칼륨으로부터 필요한 때에 용이하게 조제할 수 있다. 이들 니트로늄염은 화학식 Ⅵ의 화합물에 대하여 1 내지 10당량 정도로 사용하면 양호하다.
화학식 Ⅵ의 화합물과 니트로늄염의 반응은 유기용매의 존재하에 실시하면 양호하다. 반응계에 물이 존재하는 경우, 니트로늄염이 분해될 가능성이 있으며 이를 방지하기 위해 실질적으로 물을 함유하지 않는 용매의 사용이 바람직하다. 또한, 시스템 내로 물이 혼입되는 것을 방지할 목적으로 건조한 질소 가스나 불활성 가스 분위기 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
사용할 수 있는 용매로서는 예를 들면, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소계 용매, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 설포란, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 비양성자성 극성 용매, 트리플루오로메탄설폰산, 진한 황산 등의 무수 산 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중에서 니트로늄테트라플루오로보레이트를 사용하는 경우에는 설포란, 니트로메탄 및 아세토니트릴의 사용이 바람직하며 니트로늄트리플루오로메탄설포네이트의 경우에는 염화메틸렌의 사용이 바람직하다.
반응온도는 통상적으로 -78℃ 내지 100℃에서 양호하며, 바람직하게는 -30℃ 내지 60℃의 범위에서 실시할 수 있다. 반응시간은 15분 내지 96시간으로 양호하며 바람직하게는 30분 내지 48시간의 범위에서 양호하다.
니트로화 공정을 종료한 다음, 생성물인 화학식 Ⅷ의 화합물을 단리하는 방법으로서는 반응 혼합물 농축후 또는 농축하지 않고 비수용성 유기용매와 물을 가하여 추출하고 농축하여 용매를 제거하거나 석출된 결정을 여과하여 취하는 방법이 있다. 다시 정제하는 경우에는 칼럼 크로마토그래피, 재결정, 가열 슬러리 등을사용함으로써 순품으로서 단리할 수 있다.
환원 공정에 관해서 설명한다. 이러한 공정은 화학식 Ⅶ의 5위치의 니트로 그룹을 환원함으로써 화학식 Ⅷ의 5-아미노-1-할로게노사이클로알킬-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 제조할 수 있다.
환원은 방향족 니트로 화합물을 환원하여 방향족 1급 아민을 제조하는 일반적으로 공지되어 있는 방법으로 양호하다. 예를 들면, 산성 조건하에 아연이나 주석을 사용하여 처리하는 방법 또는 당해 분야에서 통상적으로 공지되어 있는 접촉환원법을 들 수 있다. 접촉환원법으로서는 백금, 라니 니켈, 백금흑(Pt-C), 산화백금, 팔라듐-탄소(Pd-C), 루테늄 등의 전이금속 착체 등을 촉매에 사용하는 접촉 수소첨가가 잘 사용된다.
여기서 사용하는 용매로서는 아세트산, 물, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 아연 등의 금속을 사용하는 환원반응에 사용할 수 있는 용매로서는 염산, 아세트산, 브롬화수소산 등을 들 수 있다.
환원반응 종료 후에 생성물인 화학식 Ⅷ의 화합물을 단리하는 방법으로서는 반응 혼합물 농축후 또는 농축하지 않고 비수용성 유기용매와 물을 가하여 추출하고 농축하여 용매를 제거하거나 석출되는 결정을 여과하여 취하는 일반적인 방법이 있다. 다시 정제하는 경우에는 칼럼 크로마토그래피, 재결정, 가열 슬러리 등에 의한 일반적인 정제방법을 사용함으로써 순품으로서 단리할 수 있다.
또한, 화학식에 따라 각 반응공정을 설명했지만 실시예에서 보다 구체적으로 설명한다.
반응을 실시하기 위한 최량의 형태
다음에 본원 발명을 실시예와 참고예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만 본원 발명은 이들 예로 한정되지 않는다.
실시예 1
에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트
2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조산(7.413g; 31.53mmol)을 톨루엔(50ml)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(0.1ml), 티오닐클로라이드(2990μ1; 40.99mmol)를 가한 다음, 80℃의 유욕(油浴) 중에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 방냉한 다음, 감압 농축한다. 잔사에 톨루엔을 가하여 감압 농축을 반복한 다음, 수득된 잔사를 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시킨다. 이러한 용액을 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트(4.141g; 33.11mmol)와 트리에틸아민(4615μl; 33.11mmol)을 테트라하이드로푸란(15ml)에 용해한 용액에 실온하에 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 10시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔사를 염화메틸렌(150ml)에 용해시키고, 물(150ml×2), 포화 식염수(150ml)를 포화 식염수의 순서로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔사를 숏 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고(최초에는 톨루엔으로 용출한다) N-헥산:아세트산에틸= 1:1 용출부로부터 적황색 비결정상의 표제 화합물 6.180g(54.4%)을 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.06(3H, t, J=7.08Hz), 2.28(3H, t, J=1.95Hz), 3.08(3H, s), 3.40(3H, s), 4.03(2H, q, J=7.08Hz), 8.01(1H, s).
MS:m/z:360(M+).
실시예 2
에틸 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조방법
에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트(1.000g; 2.776mmol)를 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해시키고, 실온 교반하에 사이클로프로필아민(209μl; 3.05mmol)을 적가한다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 실온하에 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 이어서 탄산칼륨(1.151g; 8.323mmol)을 가한 다음, 당해 반응 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 60℃의 유욕에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 빙냉시킨 후, 교반하에 2mol/l 염산을 서서히 적가하여 pH가 약 3으로 되도록 조정한다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 취한 다음, 에탄올, 디에틸에테르로 결정을 세정한 후에 실온에서 1시간 동안 감압하에 건조시킨다. 수득한 조결정을 아세트산에틸(5ml)로 현탁시키고, 80℃의 유욕에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각한다. 결정을 여과하여 취하고, 냉아세트산에틸, 냉에탄올, 디에틸에테르로 세정한 다음, 70℃에서 감압 건조시켜 담황색 분말상의 표제 화합물을 749mg(77.6%) 수득한다. 하기에 본 성적체의1H-NMR 데이터를 기재하며 본 데이터는 일본 공개특허공보 제(평)7-309864호에 개시되어 있는 제조방법에 따라 합성된 표제 화합물의 데이터와 일치한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.00-1.04(2H, m), 1.26-1.30(2H, m), 1.37(3H, t, J=7.08Hz), 2.80(3H, d, J=3.17Hz), 3.96-4.01(1H, m), 4.36(2H, q, J=7.08Hz), 8.67(1H, s).
MS m/z: 352(M+).
실시예 3
에틸 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조방법
에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-니트로벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트(1.000g; 2.776mmol)를 테트라하이드로푸란(4ml)에 용해시키고, (1R-2S)-2-플루오로사이클로프로필아민의 파라톨루엔설폰산염(755.0mg; 3.053mmol)을 가한 다음, -15℃에서 교반하에 트리에틸아민(511μl; 3.66mmol)을 테트라하이드로푸란(2ml)에 용해한 용액을 적가한다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 실온하에 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 탄산칼륨(1.151g; 8.323mmol)을 가한 다음, 반응 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 60℃의 유욕에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 빙냉시키고, 교반하에 2mol/l 염산을 서서히 적가하여 pH가 약 3으로 되도록 조정한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 석출된 결정을 여과하여 취하고, 에탄올, 디에틸에테르로 결정을 세정한 다음, 실온에서 1시간 동안 감압하에 건조시킨다. 수득한 조결정을 아세트산에틸(5ml)로 현탁시키고, 8O℃의 유욕에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시킨다. 결정을 여과하여 취하고, 냉아세트산에틸, 냉에탄올, 디에틸에테르로 세정한 다음, 70℃에서 감압하에 건조시켜 담황색 분말상의 표제 화합물을 742mg(72.2%) 수득한다. 하기에 본 성적체의1H-NMR 데이터를 기재하며 본 데이터는 일본 공개특허공보 제(평)8-277284호에 개시되어 있는 데이터와 일치한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.37(3H, t, J=7.08Hz), 1.36-1.46(1H, m), 1.59-1.68(1H, m), 2.75(3H, d, J=3.17Hz), 3.86-3.91(1H, m), 4.37(2H, q, J=7.08Hz), 4.80-4.82 및 4.96-4.98(1H, dm, J=69.09Hz), 8.56(1H, d, J=2.93Hz).
실시예 4
1)과 테트라부틸암모늄클로라이드(139mg; 0.500mmol)를 가하고, 이러한 반응 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시키고, 테트라하이드로푸란을 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔사를 빙냉 교반하에 2mol/l 염산을 서서히 적가하여 pH가 약 3으로 되도록 조정한다. 실온에서 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄(60ml×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고,여과하여 여액을 감압 농축시킨 다음, 수득한 조결정을 에탄올로 재결정 정제하여 무색 결정의 표제 화합물을 2.410g(74.1%) 수득한다. 하기에 본 성적체의1H-NMR 데이터를 기재하며 본 데이터는 특허 2714597호에 개시되어 있는 데이터와 일치한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.37(3H, t, J=7.08Hz), 1.36-1.46(1H, m), 1.59-1.68(1H, m), 2.75(3H, d, J=3.17Hz), 3.86-3.91(1H, m), 4.37(2H, q, J=7.08Hz), 4.80-4.82 및 4.96-4.98(1H, dm, J=69.09Hz), 8.56(1H, d, J=2.93Hz).
참고예 1
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸--4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(3.003g; 9.232mmol)를 아세트산(40ml)에 용해시켜 진한 염산(40ml)을 가하고, 4시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각시키고, 반응액을 과잉의 빙수 속에 주입한 다음, 석출된 결정을 여과하여 취한다. 여과하여 취한 결정을 과잉의 물로 세정하고, 냉에탄올, 디에틸에테르의 순서로 세정한 다음, 감압 건조시켜 백색 분말상의 표제 화합물을 2.541g(92.8%) 수득한다. 하기에 본 성적체의1H-NMR 데이터를 기재하며 본 데이터는 특허 2714597호에 개시되어있는 데이터와 일치한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.36-1.87(1H, m), 2.80(3H, d, J=3.20Hz), 3.86-4.00(1H, m), 4.80-4.84 및 4.96-5.00(1H, dm, J=65.07Hz), 8.15(1H, dd, J=15.55Hz), 8.60(1H, d, J=2.93Hz).
실시예 6
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸--5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
질소 분위기하에 니트로늄테트라플루오로보레이트(535mg; 4.04mmol)를 니트로메탄(30ml)에 용해시킨다. 빙냉하에 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.00g;3.37mmol)을 가하여 질소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 빙냉수(50ml)에 주입하고, 클로로포름(60ml×2)으로 추출한 다음, 유기층을 포화 식염수(50ml)에서 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 숏 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올: 물= 20:3:1의 하층에서 용출)로 처리하고, 담황색 분말의 표제 화합물을 490mg(42.2%) 수득한다. 또한, 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 400mg(40.0%) 회수한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.36-1.46(1H, m), 1.59-1.68(1H, m), 2.84(3H, d, J=3.41Hz), 4.02-4.09(1H, m), 4.98-5.02 및 5.11-5.15(1H, dm, J=65.13Hz), 8.85(1H, d, J=2.69Hz), 14.28(s, 1H).
실시예 7
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸--5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
질소 분위기하에 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(500mg; 1.67mmol)을 설포란(8ml)에 용해시키고, 빙냉하에 0.5M 니트로늄테트라플루오로보레이트의 설포란 용액(7.40ml; 3.34mmol)을 적가한다. 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 반응액을 빙냉수(50ml)에 주입한 다음, 클로로포름(50ml×2)으로 추출한 후에 유기층을 포화 식염수(50ml×3)로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 숏 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물= 20:3:1의 하층에서 용출)로 처리하고, 담황색 분말의 표제 화합물을 267mg(46.0%) 수득한다. 또한, 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 206mg(41.1%) 회수한다.
실시예 8
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸--5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 제조방법
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[475mg(1.39mmol)]을 N,N-디메틸포름아미드(25ml)에 용해하여 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 50%)(200mg)을 가한 다음, 상압의 수소 분위기 하에서 실온으로 3시간 동안 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하고(N,N-디메틸포름아미드로 세정), 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 에탄올(20ml)을 가하여 실온에서 교반한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 에탄올로 세정한 다음, 감압 건조하여 황색 분말상의 표제 화합물 375mg(86.1%)을 수득한다. 하기에 본 성적체의1H­NMR 데이터를 기재하며 본 데이터는 일본 공개특허공보 제(평)8-277284호에 개시되어 있는 데이터와 일치한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.31-1.42(1H, m), 1.53-1.68(1H, m), 2.52(3H, d, J=3.36Hz), 4.03-4.10(1H, m), 4.85-5.93 및 5.05-5.10(1H, dm, J=68.11Hz), 8.32(1H, s).
본원 발명은 7위치에 치환기를 갖는 5-아미노-1,4-디하이드로-8-알킬-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체의 신규하면서도 효율적인 제법 및 이의 제조 중간체에 관한 것이다.
본원 발명에 의해 제공되는 3-디알킬아미노-2-(3-메틸벤조일)아크릴산 유도체 및 1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 제조 중간체로서 사용하는 제조방법에 의해 우수한 항균 활성, 체내 동태 및 안전성을 구비하는 플루오로퀴놀론카복실산계 합성 항균제의 제조 중간체인 5-아미노-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체를 종래의 제조방법과 비교하여 단공정으로 간편하게 제조할 수 있다.

Claims (30)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 수소원자 또는 니트로 그룹이며,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
    R3및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체를 이루어 5원 환 또는 6원 환의 환상 구조를 형성할 수 있으며, 당해 환상 구조에는 산소원자, 질소원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이 환의 구성요소로서 포함될 수 있고,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
    X2및 X3은 각각 독립적으로 이탈 그룹이고,
    Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 이탈 그룹이 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹인 화합물 및 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 니트로 그룹인 화합물 및 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물 및 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸 그룹인 화합물 및 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, X1, X2및 X3이 불소원자인 화합물 및 이의 염.
  7. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염과 화학식 Ⅱ의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 당해 화합물을 염기로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 Ⅳ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    R5-NH2
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
    위의 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅳ에서,
    R1은 수소원자 또는 니트로 그룹이며,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
    R3및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 일체를 이루어 5원 환 또는 6원 환의 환상 구조를 형성할 수 있으며, 당해 환상 구조에는 산소원자, 질소원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이 환의 구성요소로서 포함될 수 있고,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
    X2및 X3은 각각 독립적으로 이탈 그룹이며,
    Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이며,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹이다.
  8. 제7항에 있어서, 이탈 그룹이 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹인 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1이 니트로 그룹인 제조방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1이 수소원자인 제조방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸 그룹인 제조방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X1, X2및 X3이 불소원자인 제조방법.
  13. 제7항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X1, X2및 X3이 불소원자이며 R5가 사이클로프로필 그룹 또는 할로게노사이클로프로필 그룹인 제조방법.
  14. 제7항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X1, X2및 X3이 불소원자이며 R5가 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필 그룹인 제조방법.
  15. 화학식 Ⅶ의 화합물 및 이의 염.
    화학식 Ⅶ
    위의 화학식 Ⅶ에서,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
    R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이며,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
    X2는 이탈 그룹이다.
  16. 제15항에 있어서, 이탈 그룹이 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹인 화합물 및 이의 염.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R2가 메틸 그룹인 화합물 및 이의 염.
  18. 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, X1및 X2가 불소원자인 화합물 및 이의 염.
  19. 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, X1및 X2가 불소원자이며 R6이 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필 그룹인 화합물 및 이의 염.
  20. 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 염에서 3위치의 카복실산 에스테르를 카복실 그룹으로 변환시켜 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 당해 화합물을 니트로화제로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    화학식 Ⅶ
    위의 화학식 Ⅴ 내지 화학식 Ⅶ에서,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
    R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이며,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
    X2는 이탈 그룹이며,
    Y는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이다.
  21. 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 염을 니트로화제로 처리함을 특징으로 하는, 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 Ⅵ
    화학식 Ⅶ
    위의 화학식 Ⅵ 및 화학식 Ⅶ에서,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
    R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이며,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
    X2는 이탈 그룹이다.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 니트로화제가 질산, 질산과 황산과의 혼합물, 금속 질산염, 아세틸 나이트레이트, 오산화이질소 또는 니트로늄염인 제조방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 니트로화제가 니트로늄염인 제조방법.
  24. 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 염의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 변환시킴을 특징으로 하는, 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 Ⅶ
    화학식 Ⅷ
    위의 화학식 Ⅶ 및 화학식 Ⅷ에서,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며,
    R6은 탄소수 3 내지 6의 할로게노사이클로알킬 그룹이며,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이며,
    X2는 이탈 그룹이다.
  25. 제20항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 이탈 그룹이 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹인 제조방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸 그룹인 제조방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, X1및 X2가 불소원자인 제조방법.
  28. 제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, X1및 X2가 불소원자이며 R6이 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필 그룹인 제조방법.
  29. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 화합물 및 이의 염.
  30. 제7항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 제조방법.
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