KR100488444B1 - 퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

다음 화학식 6의 헤테로고리 화합물 및 그의 제조 방법;
화학식 6
식 중에서, R은 H이거나 Cl, F, Br 및 I에서 선택되는 할로겐 원소이고; R1 와 R2는 서로 독립적으로 H, 알킬기 또는 -OH기이며, Y는 -Ts(토실), -Ms(메실) 또는 -Ac(아세틸)임.

Description

퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법{QUINOLONE DERIVATIVES AND A PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 신규한 퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 인듐 금속 및 산을 이용하여 알데히드(-CHO)의 알릴화 및 니트로기(-NO2)의 환원 반응을 동시에 수행하여 호모아닐리노알릴릭 알코올을 얻고, 그로부터 일차아민의 보호화 반응과 이차 알코올의 산화 반응을 거쳐 유기 염기 존재하에 고리화 반응을 수행함으로써 퀴놀론 유도체를 제조하는 방법 및 그에 따라 제조된 신규한 퀴놀론 유도체에 관한 것이다.
퀴놀론계 항생제는 항균제로서 강력하고 광범위한 항균력을 나타내어 사람과 동물의 감염질병에 매우 유용한 것으로 잘 알려져 있고 지속적인 성장세를 거듭하고 있으며, 이 중 선두를 차지하고 있는 품목으로는 시프로플록사신 (ciprofloxacin)을 들 수 있다. 시프로플록사신은 열 호중구감소증, 방광섬유증, 슈도모나스(Pseudomonas) 골연골염, 재발성 요도관 감염 및 침입성 설사를 치료하거나, 그 증상을 호전시키기 위해 이용되며 또다른 분야에서의 사용 여부를 확인하기 위해 이에 대한 꾸준한 연구가 계속되고 있다. 이러한 퀴놀론계 항생제의 주요 화합물인 퀴놀론계 화합물은 상당한 이용가치를 가지며, 이들 헤테로고리 화합물들은 다양한 생리 활성을 나타내는 퀴놀론 형태의 중요한 구조를 포함한다. 이들에 대한 제조법으로는 아닐린을 출발 물질로 하여 고온에서 반응을 진행시키는 제조법이 보고되어 있다(Org Synth, Coll. 1995, Vol 3, 374.; ibid., 1955, 593; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 113; ibid, 1946, 68, 1279). 그러나, 종래의 방법은 출발 물질의 구입이나 취득이 용이하지 않고, 또는 복잡한 공정을 거쳐야 얻을 수 있으며, 특수한 장치와 설계를 필요로 하므로 공업적인 대량 생산에 적합하지 않은 문제점이 있었다. 본 발명자들은 어려운 반응 공정이나 고가의 원료를 사용하지 않고 용이하게 구할 수 있는 출발 물질을 사용하면서 경제적인 방법으로 퀴놀론 유도체를 제조하는 새로운 방법을 예의 연구해온 결과, 본 발명의 방법에 따라 기존의 격렬한 반응 조건과 달리 실온에서 유기 염기와 같이 온화한 반응 조건 하에 비교적 단시간으로 분자내 고리화 반응을 수행함으로써 이를 성취할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 인듐 금속 및 산을 이용하여 알데히드(-CHO)의 알릴화 및 니트로기(-NO2)의 환원 반응을 동시에 행하는 방법으로 얻어진 화학식 3의 화합물을 원료 물질로 하여, 친핵성 일차 아민의 보호화 반응, 친핵성 이차 알코올의 산화 반응 및 실온에서 유기 염기 존재하에 고리화 반응을 수행하는 것으로 이루어지는 퀴놀론 유도체의 제조 방법 및 이렇게 제조된 신규한 퀴놀론 화합물을 제공하는 것이다.
이하에 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
화학식 1의 화합물을 인듐 금속 및 산의 존재하에 화학식 2의 화합물과 반응시켜 알데히드의 알릴화 및 니트로기의 환원 반응을 한 반응 용기 내에서 동시에 성취(대한민국 특허 출원 제 37558/2000호)함으로써 화학식 3의 화합물을 얻고, 화학식 3의 화합물 중 아민(-NH2) 그룹을 보호화시켜 화학식 4의 화합물을 얻으며, 이차 알코올의 산화 반응을 통해 얻은 화학식 5의 화합물을 유기 염기 존재하에 화학식 6의 화합물로 고리화하는 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1 내지 6 및 반응식 1 중에서, R은 H이거나 Cl, F, Br 및 I에서 선택되는 할로겐 원소이고, R1 와 R2는 서로 독립적으로 H, 알킬기 또는 -OH기이며, X는 Cl, Br 또는 I로 구성되는 군에서 선택되는 할로겐 원소이고, Y는 -Ts(토실), -Ms(메실) 또는 -Ac(아세틸)이다.
이와 같은 본 발명의 제조 방법을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물에 대해 2-3 당량의 인듐 금속 및 1-3 당량, 바람직하게는 1.1-2 당량의 화학식 2의 화합물을 적당한 유기 용매에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 천천히 산을 첨가하여 반응을 진행시킨다. 이 때 산은 HCl, HBr, 황산, 질산 및 트리플루오로아세트산을 포함하는 강산이며 인듐에 대해 1-2 당량으로 사용한다. 20-100℃에서 산의 첨가 후에 약 10분-1시간 정도 추가로 교반한 후, TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 이 반응은 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N'-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸포름알데히드, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 및 이들과 물의 혼합 용액 등과 같은 극성 용매하에서 수행된다. 반응 혼합물에 NaHCO3를 첨가한 후, 유기 용매를 사용하여 추출한다. 그 후 유기층의 건조(예: MgSO4, Na2SO4 등) 및 여과, 여과액의 감압 농축, 크로마토그래피 및 재결정 등에 의한 정제를 포함한 통상의 워크-업(work-up)을 통해 화학식 3의 화합물을 합성한다(본 발명자들에 의한 대한민국 특허 출원 제 37558/2000호).
화학식 3의 화합물을 3mL의 피리딘에 첨가한 후, 0℃에서 TsCl(파라-톨루엔설포닐 클로라이드) 약 1-3 당량을 천천히 첨가시킨다. 일차아민을 보호화하기 위한 화합물은 토실(-Ts) 그룹, 메실(-Ms) 그룹 또는 아세틸(-Ac) 그룹일 수 있다. 약 3시간 내지 24시간 동안 반응시킨다. 반응 진행 후, 20mL의 물과 10mL의 메틸렌클로라이드를 이용하여 2회 추출한다. 유기 용매와 과도한 피리딘을 MgSO4 (또는 Na2SO4)로 건조시키고, 감압하에 농축시킨 후 크로마토그래피로 정제시켜 80-97%의 수율로 화학식 4의 화합물을 얻는다. 선택적으로, 화학식 3을 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 약 1-1.5 당량의 TsCl 등을 사용하여 상기와 동일한 방법을 수행하는 것이 또한 가능하다.
이렇게 얻은 화학식 4의 화합물을 2mL의 메틸렌 클로라이드에 녹인 다음, PCC(피리디늄 클로로크로메이트) 또는 PDC(피리디늄 디크로메이트) 1-3 당량을 실온에서 천천히 첨가한다. 이 때 PCC 또는 PDC의 바람직한 양은 약 2 당량이다. 또는 선택적으로 스원(Swern's) 산화 반응이나 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 산화 반응을 이용하여 이차 알코올을 산화시킬 수 있다. 이 혼합물을 약 4시간 내지 12시간 동안 반응시킨다. 반응 진행 후, 3mL의 디에틸에테르를 첨가하고 셀라이트(celite)를 이용하여 여과시킨다. 유기 용매를 농축시킨 후 크로마토그래피로 정제시켜 44-77%의 수율로 화학식 5의 화합물을 얻는다.
이렇게 얻은 화학식 5의 화합물을 2mL의 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 유기 염기 존재하에 실온에서 반응시킨다. 사용 가능한 유기 염기로는 DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5엔), 피리딘 또는 트리에틸아민을 들 수 있다. 유기 염기로서 DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔) 2 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 약 10분 내지 48시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드 10mL를 이용하여 2회 추출한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조 및 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제시켜 67-88%의 수율로 화학식 6의 화합물을 얻는다. 반응 온도는 -78 내지 50℃의 범위이고, 바람직하게는 실온 내지 40℃이다.
상기 화학식 6의 화합물을 제조하는 과정에서 이성질체가 생성될 수 있으며, 이것은 물리적 방법 또는 키랄 보조제의 사용에 의해 분리 가능하다. 그리고 본 발명은 개별적 이성질체 또는 이들의 라세미체 등을 포함한다.
이하, 아래의 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이나, 본 발명의 범위가 이들 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. N -[2-(1-히드록시부트-3-에닐)페닐]-파라-톨루엔설폰아마이드
1-(2-아미노페닐)부트-3-엔-1-올 (59.7 mg, 0.36 mmol)을 3 mL의 피리딘에 녹인 다음, 질소 대기하 0℃에서 천천히 파라-톨루엔설포닐클로라이드(104 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 실온에서 약 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물 10 mL를 첨가하고, 메틸렌클로라이드를 사용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4 (또는 Na2CO3)를 사용하여 건조시키고, 감압하에 용매를 제거시켰다. 크로마토그래피에 의해 0.12 g(99 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.27 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.33 (1H, d, J=2.34 Hz), 4.62 (1H, m), 4.98 (2H, dd, J=9.39 Hz, J=17.01 Hz), 5.58 (1H, m), 7.00-7.2 (5H, overlap H), 7.39 (1H, d, J=7.74 Hz), 7.64 (2H, d, J=11.49 Hz), 8.60 (1H, s).
실시예 2. N -(2-부트-3-에놀페닐)-파라-톨루엔설폰아마이드
N-[2-(1-히드록시부트-3-에닐)페닐]-파라-톨루엔설폰아마이드 (45.4 mg, 0.14 mmol)를 3 mL의 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 질소 대기하 실온에서 실리카겔 20 mg과 PCC(61.6 mg, 0.29 mmol)를 첨가시켰다. 약 16시간 반응 후, 셀라이트(Celite)를 이용하여 여과시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 크로마토그래피에 의해 정제시켜 33 mg (73 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.35 (3H, s), 3.67 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.21 (1H, d, J=10.38 Hz, J=17.07 Hz), 5.91 (1H, m), 7.07 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.22 Hz), 7.45 (2H, t, J=7.26 Hz), 7.71 (2H, overlap), 7.80 (1H, d, J=7.95 Hz).
실시예 3. 2-메틸-1-(파라-톨루엔설포닐)-2,3-디히드로-1 H -퀴놀린-4-온
N-(2-부트-3-에놀페닐)-파라-톨루엔설폰아마이드 (125 mg, 0.40 mmol)를 3 mL의 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 질소 대기하 실온에서 DBU(120μl, 0.80 mmol)를 첨가시켰다. 약 30분 후, 출발 물질이 사라지면 3 mL의 H2O를 첨가시켜 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 용매를 제거한 다음, 크로마토그래피에 의해 114 mg (77 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 6.45 Hz), 2.23 (1H, d, J = 19.4 Hz), 2.29 (1H, overlap), 2.38 (3H, s), 4.89 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.29 (2H, overlap m), 7.55 (2H, d, J = 12.9 Hz), 7.60 ( 1H, t, J = 8.55 Hz), 7.91 (1H, t, J = 8.28 Hz); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 19.5, 21.5, 41.9, 51.8, 125.3, 125.6, 126.3, 126.8, 127.0, 130.0, 134.9, 136.5, 139.6, 144.4, 192.4.; IR (neat, cm-1) 1688, 1350, 1168.; HRMS(EI) C17 H17NO3S에 대한 분석 계산치: 315.0929. 실측치: 315.0929.
실시예 4. 6-클로로-2-메틸-1-(파라-톨루엔설포닐)-2,3-디히드로-1 H -퀴놀린-4-온
N-(2-부트-3-에놀-4-클로로페닐)-파라-톨루엔설폰아마이드(58.3 mg, 0.16 mmol)를 3 mL의 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 질소 대기하 실온에서 DBU(50μl, 0.33 mmol)를 첨가시켰다. 약 30분 후, 출발 물질이 사라지면, 3 mL의 H2O를 첨가시켜 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 크로마토그래피에 의해 45 mg (77 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.27 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.25 (1H, d, J = 1.83 Hz), 2.29 (1H, d, J = 5.52 Hz), 2.36 (3H, s), 4.87 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.19 Hz), 7.51 (2H, d, J = 6.15 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.15 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.01 Hz), 7.88 (1H, s); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 19.4, 21.5, 41.5, 51.8, 77.1, 126.1, 126.6, 126.8, 127.8, 130.1, 131.6, 134.6, 136.2, 138.0, 144.6, 191.2.; IR (neat, cm-1) 1694, 1470, 1354, 1166.; HRMS(EI) C17H16ClNO 3S에 대한 분석 계산치: 349.0539. 실측치: 349.0539.
실시예 5. 2,3-디메틸-1-(파라-톨루엔설포닐)-2,3-디히드로-1 H -퀴놀린-4-온
N-[2-(2-메틸부트-3-에놀)페닐]-파라-톨루엔설폰아마이드(50.7 mg, 0.15 mmol)를 3 mL의 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 질소 대기하 실온에서 DBU(68.6μl, 0.45 mmol)를 첨가시켰다. 약 90분 후, 출발 물질이 사라지면, 3 mL의 H2O를 첨가시켜 반응을 종결하고, 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고 용매를 제거한 다음, 크로마토그래피에 의해 45.9 mg (91 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.05 (3H, d, J = 6.84 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.38 (3H, s), 2.54 (1H, m), 4.79 (1H, m), 7.19 (4H, overlap), 7.57 (1H, t, J = 9.15 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.25 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.37 Hz); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 11.2, 13.8, 21.5, 44.2, 57.3, 124.8, 124.9, 124.99, 126.7, 127.2, 129.9, 134.6, 137.1, 139.7, 144.3, 195.2.; IR (KBr, cm-1) 1684, 1596, 1356, 1166.; HRMS(EI) C18H19NO3S에 대한 계산치: 329.1086. 실측치: 329.1074.
실시예 6. 6-클로로-2,3-디메틸-1-(파라-톨루엔설포닐)-2,3-디히드로-1 H -퀴놀린-4-온
N-[4-클로로-2-(2-메틸부트-3-에놀)페닐]-파라-톨루엔설폰아마이드(60 mg, 0.16 mmol)를 3 mL의 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 질소 대기하 실온에서 DBU(50μl, 0.33 mmol)를 첨가시켰다. 약 10분 후, 출발 물질이 사라지면, 3 mL의 H2O를 첨가시켜 반응을 종결하고, 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고 용매를 제거한 다음, 크로마토그래피에 의해 51.4 mg (86 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.04 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.24 Hz), 2.39 (3H, s), 2.48 (1H, m), 4.76 (1H, m),7.25 (2H, d, J = 8.07 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.52 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.25 Hz), 7.87 (3H, overlap); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 11.5, 14.2, 22.0, 44.6, 57.8, 126.1, 126.9, 127.1, 127.2, 130.5, 131.5, 134.8, 137.2, 138.6, 145.0, 194.6.; IR (KBr, cm-1) 1694, 1594, 1354, 1164.; HRMS(EI) C18H18ClNO3S에 대한 계산치: 363.0696. 실측치: 363.0691.
실시예 7. 2,2-디메틸-1-(파라-톨루엔설포닐)-2,3-디히드로-1 H -퀴놀린-4-온
N-[2-(3-메틸부트-3-에놀)페닐]-파라-톨루엔설폰아마이드 (20.8 mg, 0.06 mmol)를 3 mL의 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, DBU(18μl, 0.06 mmol)를 첨가시켰다. 잠금 장치를 가진 용기내에서 약 40℃로 반응시켰다. 약 50 시간 후, 출발 물질이 사라지면, 3 mL의 H2O를 첨가시켜 반응을 종결하고, 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고 용매를 제거한 다음, 크로마토그래피에 의해 48 mg (70 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.46 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.42 (3H, s), 7.26 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.54 Hz), 7.56 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, s); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ21.4, 21.5, 27.9, 48.9, 60.4, 121.7, 122.7, 126.9, 129.5, 130.7, 134.1, 142.7, 144.1, 194.1.; IR (neat, cm-1) 1690, 1598, 1354, 1162.; HRMS(EI) C18H19NO 3S에 대한 계산치: 329.1086. 실측치: 329.1091.
실시예 8. 6-클로로-2,2-디메틸-1-(파라-톨루엔설포닐)-2,3-디히드로-1 H -퀴놀린-4-온
N-[4-클로로-2-(3-메틸부트-3-에놀)페닐]-파라-톨루엔설폰아마이드(17 mg, 0.04 mmol)를 3 mL의 메틸렌클로라이드에 녹이고, DBU(13.9μl, 0.09 mmol)를 첨가시켰다. 잠금 장치를 가진 용기내에서 약 40℃로 반응시켰다. 약 48 시간 후, 출발 물질이 사라지면, 3 mL의 H2O를 첨가시켜 반응을 종결하고, 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고 용매를 제거한 다음, 크로마토그래피에 의해 13.1 mg (77 %)의 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.41 (3H, s), 7.24 (2H, d, J = 7.56 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.68 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.71 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.90 (1H, s); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 22.0, 29.7, 30.0, 49.0, 60.9, 126.6, 127.6, 129.9, 130.0, 130.5, 132.3, 133.5, 134.4, 138.4, 141.6, 144.8, 193.3.; IR (neat, cm-1) 1692, 1466, 1356, 1164.; HRMS(EI) C18H18ClNO3S에 대한 계산치: 363.0696. 실측치: 363.0691.
본 발명에 따라 어려운 반응 공정이나 고가의 원료를 사용하지 않고 용이하게 구할 수 있는 출발 물질을 사용하면서 경제적인 방법으로 고순도의 퀴놀론 유도체를 제조할 수 있다. 본 발명의 제조 방법을 이용함으로써 기존의 격렬한 반응 조건과 달리 실온에서 유기 염기와 같은 온화한 반응 조건 하에 비교적 단시간으로 퀴놀론계 항생제의 주요 화합물인 퀴놀론 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 화학식 1의 화합물을 인듐 금속 및 산의 존재하에 화학식 2의 화합물과 반응시켜 알데히드의 알릴화 및 니트로기의 환원 반응을 동시에 수행함으로써 화학식 3의 화합물을 얻고, 화학식 3의 화합물 중 아민(-NH2) 그룹을 보호화시켜 화학식 4의 화합물을 얻으며, 화학식 4의 화합물의 이차 알코올을 산화시켜 화학식 5의 화합물을 얻고, 화학식 5의 화합물을 유기 염기 존재하에 고리화시켜 화학식 6의 헤테로고리 화합물로 제조하는 방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    반응식 1
    상기 화학식 1 내지 6 및 반응식 1 중에서, R은 H이거나 Cl, F, Br 및 I에서 선택되는 할로겐 원소이고, R1 와 R2는 서로 독립적으로 H, 알킬기 또는 -OH기이며, X는 Cl, Br 또는 I로 구성되는 군에서 선택되는 할로겐 원소이고, Y는 -Ts(토실), -Ms(메실) 또는 -Ac(아세틸)이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 이차 알코올의 산화 반응은 PCC(피리디늄 클로로크로메이트) 또는 PDC(피리디늄 디크로메이트)를 이용하거나, 스원(Swern's) 산화 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 산화 반응 방법을 이용하는 것이 특징인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 유기 염기는 디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔), 트리에틸아민 또는 피리딘인 것이 특징인 방법.
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