KR100763077B1 - 항균 퀴놀론 약제용으로 유용한 중간 물질로서의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 원-포트 합성 방법 - Google Patents

항균 퀴놀론 약제용으로 유용한 중간 물질로서의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 원-포트 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고활성 항균 퀴놀론 약제를 제조하기 위한 중간물질로서 유용한 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트(여기에서 R은 메틸 또는 에틸을 나타냄)를 제조하기 위한 원-포트 합성 방법(one-pot synthesis)에 관한 것이다.

Description

항균 퀴놀론 약제용으로 유용한 중간 물질로서의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 원-포트 합성 방법{ONE-POT SYNTHESIS OF ALKYL 3-CYCLOPROPYLAMINO-2-[2,4-DIBROMO-3-(DIFLUOROMETHOXY)BENZOYL]-2-PROPENOATE AS A USEFUL INTERMEDIATE FOR ANTIBACTERIAL QUINOLONE MEDICAMENTS}
본 발명은 고활성 항균 퀴놀론 약제를 제조하기 위한 중간물질로서 유용한 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트(여기에서 R은 메틸 또는 에틸을 나타냄)를 제조하기 위한 신규하며 산업적으로 유리한 원-포트 합성 방법에 관한 것이다.
중간 물질인 하기 화학식 1의 알킬 3-시클로프로필 아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시 벤조일]-2-프로페노에이트를 합성하기 위한 이미 알려져 있는 일반적인 방법은 Toyama Chemical Company Ltd.의 미국특허 제5,935,952호에 보고되어 있다:
Figure 112002029334782-pct00001
상기 특허공보에 기술되어 있는 일반적인 방법은 하기 화학식 2의 화합물을
Figure 112002029334782-pct00002
염화 티오닐과 같은 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 3의 산 염화물을 수득하며, 이는 약 45℃에서 염화마그네슘의 존재하에 하기 화학식 4의 말론산 에스테르의 금속염과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112002029334782-pct00003
삭제
Na/KOOCCH2COOR
(상기 화학식 4에 있어서,
R은 상기에서 정의된 바와 동일함)
화학식 4의 디카르복시화로 하기 화학식 5의 화합물이 생성된다:
Figure 112002029334782-pct00004
(상기 화학식 5에 있어서,
R은 상기에서 정의된 바와 동일함)
화학식 5의 화합물과 아세탈, 가령 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈과의 반응으로 하기 화학식 6의 화합물이 수득되며, 시클로프로필아민과의 반응시에 중간물질인 화학식 1의 메틸/에틸 3-시클로프로필 아미노-2-[2,4-디브로모-3(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트가 생성된다:
Figure 112002029334782-pct00005
(상기 화학식 6에 있어서,
R1은 메틸 또는 에틸임)
화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 종래 문헌에 기재되어 있으며 상기에서 규정한 방법은 하기와 같은 단점이 있으며, 이러한 여러 이유 때문에 상업적인 목적을 달성하기 위한 적당한 방법이 아니다:
- 6 단계를 포함하므로 공정 시간이 김;
- 다량의 유출 폐기물이 발생되고 환경 친화적이지 않음.
발명의 요약
본 발명의 목적은 종래 분야와 연관된 문제점들을 해결하고, 효과적인 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따라 화학식 1의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트를 제조하기 위한 원-포트 방법이 제공된다. 상기 방법은 경제적이고 편리하여 상업적인 규모에서 작업하기에 잇점이 있다.
특히, 본 발명은 화학식 2의 2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조산을 할로겐화제와 반응시켜서 화학식 3의 산 염화물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 1의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시 벤조일]-2-프로페노에이트(여기서, R은 메틸 또는 에틸임)를 제조하는 방법에 관한 것이며, 유기 염기의 존재하에 적당한 용매에서 하기 화학식 7의 알킬 3-(N,N-디알킬아미노)아크릴레이트의 에스테르와 반응하여 화학식 6의 알킬-3,3-디알킬아미노-2[2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시)벤조일]-2-로페노에이트(여기서, R 및 R1은 메틸 또는 에틸임)가 생성되며, 시클로프로필아민을 처리하면 화학식 1의 생성물(여기서 R은 상기에서 정의된 바와 동일함)이 수득된다:
Figure 112006015847050-pct00006
(상기 화학식 7에 있어서,
R1은 메틸 또는 에틸임)
특히, 화학식 2의 화합물은 염화 티오닐과 반응하여 당 분야에 알려져 있는 방법에 따른 화학식 3의 산 염화물을 생성한다. 그 다음에 산 염화물은 1 시간 내지 수 시간 중에 40 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 70 ℃ 내에서 선택된 온도에서 유기 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 화학식 6(여기서, R 및 R1은 메틸 또는 에틸임)의 3,3-디메틸/디에틸아미노 아크릴레이트의 메틸/에틸 에스테르와 반응한다. 적당한 용매는 방향족 용매, 염소화 용매, 에스테르계 용매 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 디클로로메탄 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적당한 유기 염기는 트리에틸아민, 트리메틸 아민, 피콜린, 피리딘 및 피리딘 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그 다음에 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓는다. 유기 층은 화학식 6의 화합물(여기서 R1은 메틸 또는 에틸임)을 함유하며, 0 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 5 ℃ 내지 10 ℃ 중에서 선택된 온도에서 0.5 시간 내지 수 시간 동안 시클로프로필아민과 반응한다. 목적하는 화합물인 화학식 1의 메틸/에틸 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트는 종래의 방법에 의해 분리된다.
하기에서는 바람직한 구체예가 본 발명의 방법을 상술하기 위해 실시예의 방법에 의해 기술된다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1
에틸-3-시클로프로필아미노-2-(2,4-디브로모-3-디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 제조
2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조산(10 g)과 염화 티오닐(4.38 gm)의 혼합물에 톨루엔(15 ㎖)과 N,N-디메틸 포름아미드(0.2 ㎖)의 혼합물을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가열하면서 환류시키고, 약 2.5 시간 동안 환류하에 교반했다. 그 다음에 반응 혼합물을 35 ℃로 냉각하고, 35 ℃ 내지 40 ℃의 온도를 유지하면서 약 1 시간 동안 톨루엔(20 ㎖)내 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트(4.13 gm) 및 트리에틸아민(3.79 gm)의 용액을 첨가했다. 첨가 후에 반응 온도를 60 ℃ 내지 65 ℃로 천천히 높이고, 약 24 시간 동안 반응 혼합물을 교반했다. 반응 혼합물을 30 ℃로 냉각하고, 물(20 ㎖)을 첨가하고 약 10 분 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고, 약 5 ℃로 냉각하고, 8 ℃ 내지 10 ℃의 온도를 유지하면서 약 10 분 동안 시클로프로필아민(1.82 gm)을 적하 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하고(원래 양의 약 80 %), 반응혼합물을 약 20 ℃로 냉각하였다. 분리된 고체를 여과하고, 건조하여 에틸 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트(10gm)를 수득하였다.
본 발명은 특정 구체예의 관점에서 기술되었지만, 당업자들은 본 발명의 범주내에서 일부 변형이 가능하다.
실시예 2
에틸 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 제조
에틸 아세테이트(175 ㎖) 중의 2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조산(50 g)의 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드(1㎖) 및 염화 티오닐(18.1 g)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 1 시간 동안 환류 교반했다. 에틸 아세테이트(125㎖)를 증발시킨 후, 트리에틸아민(16.1 g) 및 에틸 3,3-디메틸아미노아크릴레이트(20.7 g)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 3 시간 동안 환류 교반했다. 그 다음에 상기 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 물(100㎖)을 첨가한 후 혼합물을 약 10 분 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고, 시클로프로필아민(9.9 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 약 68 ℃의 온도를 유지하면서 반응 혼합물의 용매를 이소프로판올(200 ㎖)로 교환하였다. 혼합물을 냉각, 여과, 이소프로판올에 의한 세척 및 건조로 결정화하여, 에틸 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트(58.6g)를 수득하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 2의 2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조산을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 3의 산 염화물을 수득하고,
    유기 염기의 존재하에 용매 중에서 하기 화학식 7의 알킬 3-(N,N-디알킬아미노)아크릴레이트의 알킬 에스테르와 반응하여, 하기 화학식 6의 알킬 3,3-디알킬아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트를 생성하고,
    시클로프로필아민으로 처리하여, 하기 화학식 1의 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 1)
    Figure 112007019367995-pct00011
    (상기 화학식 1에 있어서,
    R은 메틸 또는 에틸임)
    (화학식 2)
    Figure 112007019367995-pct00007
    (화학식 3)
    Figure 112007019367995-pct00008
    (화학식 7)
    Figure 112007019367995-pct00009
    (상기 화학식 7에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸임)
    (화학식 6)
    Figure 112007019367995-pct00010
    (상기 화학식 6에 있어서,
    R 및 R1은 상기에서 규정한 것과 동일한 메틸 또는 에틸임)
  2. 제 1 항에 있어서,
    할로겐화제는 염화 티오닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    알킬 3-(N,N-디알킬아미노)아크릴레이트의 알킬 에스테르는 알킬 3-(N,N-디메틸아미노)아크릴레이트의 메틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    알킬 3-(N,N-디알킬아미노)아크릴레이트의 알킬 에스테르는 알킬 3-(N,N-디에틸아미노)아크릴레이트의 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    용매는 방향족 용매, 염소화 용매, 에스테르계 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    유기 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피콜린(들), 피리딘 및 피리딘 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    반응 온도는 40 ℃ 내지 80 ℃ 범위내인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    반응 온도는 50 ℃ 내지 70 ℃ 범위내인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 삭제
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