JP2918134B2 - ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 - Google Patents
３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体Info
- Publication number
- JP2918134B2 JP2918134B2 JP16528792A JP16528792A JP2918134B2 JP 2918134 B2 JP2918134 B2 JP 2918134B2 JP 16528792 A JP16528792 A JP 16528792A JP 16528792 A JP16528792 A JP 16528792A JP 2918134 B2 JP2918134 B2 JP 2918134B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- reaction
- dialkylamino
- mmol
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、強力な抗菌活性を示す
８位に酸素原子を有するキノロンカルボン酸誘導体を合
成するための有用な中間体である、３−ジアルキルアミ
ノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体に関する。
８位に酸素原子を有するキノロンカルボン酸誘導体を合
成するための有用な中間体である、３−ジアルキルアミ
ノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来技術の問題点】従来の、８位に酸素原子を有する
キノロンカルボン酸誘導体の抗菌剤、例えばオフロキサ
シン：〔９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸〕、を合成する方法は
２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノールを原料物質
として、多工程を要して合成されており合成工程の短縮
が望まれていた（特公昭６１−１１９５５号公報および
特開昭６３−１３２８９１号公報参照）。また、８位に
−ＯＲ１ａ基（Ｒ１ａは低級アルキル基を表す）を有す
るキノロンカルボン酸誘導体の抗菌剤の有用な中間体と
して、一般式（ＩＩ）
キノロンカルボン酸誘導体の抗菌剤、例えばオフロキサ
シン：〔９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸〕、を合成する方法は
２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノールを原料物質
として、多工程を要して合成されており合成工程の短縮
が望まれていた（特公昭６１−１１９５５号公報および
特開昭６３−１３２８９１号公報参照）。また、８位に
−ＯＲ１ａ基（Ｒ１ａは低級アルキル基を表す）を有す
るキノロンカルボン酸誘導体の抗菌剤の有用な中間体と
して、一般式（ＩＩ）
【０００３】
【化２】
【０００４】〔式中、Ｒ１ａは低級アルキル基を表し、
Ｒ２ａおよびＲ３ａは同一または異なる低級アルキル基
を表すかあるいはそれらが結合している窒素原子ととも
に、さらに場合によっては酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基またスルホニル基と一緒になって形成する環状
アミノ基を表してもよく、Ａａはシアノ基または−ＣＯ
ＯＲ４ａ（式中、Ｒ４ａは低級アルキル基またはアリル
基を表す。）で示される３−ジアルキルアミノ−２−置
換ベンゾイルアクリル酸誘導体〕で表される特開昭６３
−３１６７５７号公報に記載されている既知の化合物が
ある。この化合物は８位に−ＯＣＨ３基を持つ強力な抗
菌活性をもつキノロンカルボン酸誘導体の有用な中間体
として記載されている。しかしこの公報に記載されてい
るようにこの８位の−ＯＣＨ３基と他の置換基とを通常
の反応条件で置換することは困難であった。したがっ
て、８位の酸素原子の置換基を１置換基に固定すること
なく、かつ工程を短縮できる中間体として有用な化合物
が望まれていた。
Ｒ２ａおよびＲ３ａは同一または異なる低級アルキル基
を表すかあるいはそれらが結合している窒素原子ととも
に、さらに場合によっては酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基またスルホニル基と一緒になって形成する環状
アミノ基を表してもよく、Ａａはシアノ基または−ＣＯ
ＯＲ４ａ（式中、Ｒ４ａは低級アルキル基またはアリル
基を表す。）で示される３−ジアルキルアミノ−２−置
換ベンゾイルアクリル酸誘導体〕で表される特開昭６３
−３１６７５７号公報に記載されている既知の化合物が
ある。この化合物は８位に−ＯＣＨ３基を持つ強力な抗
菌活性をもつキノロンカルボン酸誘導体の有用な中間体
として記載されている。しかしこの公報に記載されてい
るようにこの８位の−ＯＣＨ３基と他の置換基とを通常
の反応条件で置換することは困難であった。したがっ
て、８位の酸素原子の置換基を１置換基に固定すること
なく、かつ工程を短縮できる中間体として有用な化合物
が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しょうとする課題】本発明は、従来公知の
製造法の問題を解決することのできる３−ジアルキルア
ミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体を提供する
ことを目的とする。
製造法の問題を解決することのできる３−ジアルキルア
ミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体を提供する
ことを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００７】
【化３】
【０００８】〔式中、Ｒ１はベンジル基を表し、Ｒ２お
よびＲ３は同一または異なる低級アルキル基を表し、Ａ
は−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は低級アルキル基またはア
リル基を表す。）〕で示される３−ジアルキルアミノ−
２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体に関する。
よびＲ３は同一または異なる低級アルキル基を表し、Ａ
は−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は低級アルキル基またはア
リル基を表す。）〕で示される３−ジアルキルアミノ−
２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体に関する。
【０００９】本発明に使用される３−ジアルキルアミノ
−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体は一般式〔Ｉ〕
で示される化合物である。上記式中、Ｒ２およびＲ３は
同一または異なっていて例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基のような炭素数１〜３個を有
する鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、Ａは例
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ
−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニ
ル基のような炭素数２〜５個を有するアルコキシカルボ
ニル基を表すか、例えばアリルオキシカルボニル基、メ
タリルオキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカ
ルボニル基を表してもよい。
−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体は一般式〔Ｉ〕
で示される化合物である。上記式中、Ｒ２およびＲ３は
同一または異なっていて例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基のような炭素数１〜３個を有
する鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、Ａは例
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ
−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニ
ル基のような炭素数２〜５個を有するアルコキシカルボ
ニル基を表すか、例えばアリルオキシカルボニル基、メ
タリルオキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカ
ルボニル基を表してもよい。
【００１０】上記式中、特に好ましい化合物は、Ｒ１が
ベンジル基であり、−ＮＲ２Ｒ３基がジメチルアミノ基
であり、そしてＡがメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、またはアリルオキシ基である化合物であ
る。
ベンジル基であり、−ＮＲ２Ｒ３基がジメチルアミノ基
であり、そしてＡがメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、またはアリルオキシ基である化合物であ
る。
【００１１】本発明の前記一般式〔Ｉ〕を有する３−ジ
アルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
は、一般式〔ＩＩＩ〕、
アルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
は、一般式〔ＩＩＩ〕、
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン
原子を表し、Ｒ１は前述したものと同意義を表す。）で
表される置換ベンゾイルハライド化合物と、一般式〔Ｉ
Ｖ〕
原子を表し、Ｒ１は前述したものと同意義を表す。）で
表される置換ベンゾイルハライド化合物と、一般式〔Ｉ
Ｖ〕
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中、Ｒ２，Ｒ３およびＡは前述したも
のと同意義を表す。）で表される３−アミノアクリル酸
誘導体を不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させること
によって製造することができる。本反応に使用できる溶
媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジメトキシエタンなどのエーテル系化合物、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族化合物または塩
化メチレン、ジクロロエタンなどの塩素系化合物が使用
できるが、好ましくはエーテル系溶媒である。本発明の
反応の反応温度は−３０℃〜１７０℃（好ましくは０〜
８０℃）の範囲で行われる。通常、反応は室温付近です
みやかに進行するが、好ましくは反応終了後反応を完結
するために５０〜８０℃に加熱する。反応時間は反応温
度にもよるが、１〜１５時間が範囲である。
のと同意義を表す。）で表される３−アミノアクリル酸
誘導体を不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させること
によって製造することができる。本反応に使用できる溶
媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジメトキシエタンなどのエーテル系化合物、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族化合物または塩
化メチレン、ジクロロエタンなどの塩素系化合物が使用
できるが、好ましくはエーテル系溶媒である。本発明の
反応の反応温度は−３０℃〜１７０℃（好ましくは０〜
８０℃）の範囲で行われる。通常、反応は室温付近です
みやかに進行するが、好ましくは反応終了後反応を完結
するために５０〜８０℃に加熱する。反応時間は反応温
度にもよるが、１〜１５時間が範囲である。
【００１６】本発明の反応に使用できる塩基としては、
ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンな
どの３級アミンがあげられるが、好ましくはトリエチル
アミンである。本発明の反応に使用する反応基質〔ＩＩ
Ｉ〕および反応基質〔ＩＶ〕の濃度はそれぞれ０．１〜
１０モルの範囲で可能であるが、好ましくは１．０〜
３．０モルの範囲である。使用量比は好ましくは〔ＩＩ
Ｉ〕：〔ＩＶ〕が１：１の化学論量（モル比）で反応さ
せる、塩基は酸ハライド（ＩＩＩ）に対して０．８〜
３．０等量、好ましくは１．０〜１．５等量である。反
応終了後、生成物を得る方法としては、反応混合物濃縮
後、または濃縮せずに非水溶性有機溶媒と水とを加え、
生成した塩を水層に除くという一般的方法が行える。濃
縮して溶媒を除くことにより目的物は高い純度で得られ
るが、さらに精製する場合には、カラムクロマトグラフ
ィーや再結晶により純品として単離できる。
ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンな
どの３級アミンがあげられるが、好ましくはトリエチル
アミンである。本発明の反応に使用する反応基質〔ＩＩ
Ｉ〕および反応基質〔ＩＶ〕の濃度はそれぞれ０．１〜
１０モルの範囲で可能であるが、好ましくは１．０〜
３．０モルの範囲である。使用量比は好ましくは〔ＩＩ
Ｉ〕：〔ＩＶ〕が１：１の化学論量（モル比）で反応さ
せる、塩基は酸ハライド（ＩＩＩ）に対して０．８〜
３．０等量、好ましくは１．０〜１．５等量である。反
応終了後、生成物を得る方法としては、反応混合物濃縮
後、または濃縮せずに非水溶性有機溶媒と水とを加え、
生成した塩を水層に除くという一般的方法が行える。濃
縮して溶媒を除くことにより目的物は高い純度で得られ
るが、さらに精製する場合には、カラムクロマトグラフ
ィーや再結晶により純品として単離できる。
【００１７】
【発明の効果】本発明の３−ジアルキルアミノ−２−置
換ベンゾイルアクリル酸誘導体は、強力な抗菌活性を示
す８位に酸素原子を有するキノロンカルボン酸誘導体を
合成するための有用な中間体である。本発明の化合物を
用いると、特にキノロンカルボン酸の８位の酸素原子お
よび１位に任意の誘導体を導入することが可能であっ
て、各種の酸素原子を持つキノロンカルボン酸誘導体を
合成することができる。
換ベンゾイルアクリル酸誘導体は、強力な抗菌活性を示
す８位に酸素原子を有するキノロンカルボン酸誘導体を
合成するための有用な中間体である。本発明の化合物を
用いると、特にキノロンカルボン酸の８位の酸素原子お
よび１位に任意の誘導体を導入することが可能であっ
て、各種の酸素原子を持つキノロンカルボン酸誘導体を
合成することができる。
【００１８】
【実施例】次に、実施例および参考例を挙げて本発明を
更に詳しく説明するが、本発明は、その趣旨を越えない
限り以下の実施例に限定されるものではない。
更に詳しく説明するが、本発明は、その趣旨を越えない
限り以下の実施例に限定されるものではない。
【００１９】実施例１ ３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香
酸７．０５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶
かし、ＤＭＦ０．１ｇ，チオニルクロライド３．７５ｇ
（３２ｍｍｏｌ）を加えて７５℃に昇温後、同温度で３
時間攪拌した。氷水で３０℃に冷却後、濃縮して３−ベ
ンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロ
ライドを得て、ＴＨＦ４ｍｌに溶かした。この溶液を、
３−ジメチルアミノアクリル酸メチル３．３９ｇ（２６
ｍｍｏｌ），トリエチルアミン２．６２ｇ（２６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かした溶液中に、室温下に滴下
した。７０℃に昇温した後、同温度に保ちながら３時間
反応させ、反応後溶媒を減圧蒸留して塩化メチレン２０
ｍｌを加えて水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱
水した。塩化メチレン層を濃縮後、カラム精製して２−
（３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸メチルを８．
０３ｇ得た。 収率 ８１．７％ 融点 ９９〜１０２℃ ＭＳ Ｍ＋
３９３１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ２．８６
（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）３．３２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣ
Ｈ３）３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）５．１８
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）７．１３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）
７．３２〜７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５）７．７７
（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨＮ）
酸７．０５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶
かし、ＤＭＦ０．１ｇ，チオニルクロライド３．７５ｇ
（３２ｍｍｏｌ）を加えて７５℃に昇温後、同温度で３
時間攪拌した。氷水で３０℃に冷却後、濃縮して３−ベ
ンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロ
ライドを得て、ＴＨＦ４ｍｌに溶かした。この溶液を、
３−ジメチルアミノアクリル酸メチル３．３９ｇ（２６
ｍｍｏｌ），トリエチルアミン２．６２ｇ（２６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かした溶液中に、室温下に滴下
した。７０℃に昇温した後、同温度に保ちながら３時間
反応させ、反応後溶媒を減圧蒸留して塩化メチレン２０
ｍｌを加えて水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱
水した。塩化メチレン層を濃縮後、カラム精製して２−
（３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸メチルを８．
０３ｇ得た。 収率 ８１．７％ 融点 ９９〜１０２℃ ＭＳ Ｍ＋
３９３１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ２．８６
（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）３．３２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣ
Ｈ３）３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）５．１８
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）７．１３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）
７．３２〜７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５）７．７７
（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨＮ）
【００２０】実施例２ ３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香
酸７．０５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶
かし、ＤＭＦ０．１ｇ，チオニルクロライド３．７５ｇ
（３２ｍｍｏｌ）を加えて７５℃に昇温後、同温度で３
時間攪拌した。氷水で３０℃に冷却後、濃縮して３−ベ
ンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロ
ライドを得て、ＴＨＦ４ｍｌに溶かした。この溶液を３
−ジメチルアミノアクリル酸アリル４．０７ｇ（２６ｍ
ｍｏｌ），トリエチルアミン２．６２ｇ（２６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かした溶液中に、室温下に滴下
した。７０℃に昇温した後、同温度に保ちながら２時間
反応させ溶媒を減圧留去して塩化メチレン２０ｍｌを加
えて水で２回洗浄後乾燥した。塩化メチレン層を濃縮
後、カラム精製して２−（３−ベンジルオキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミ
ノアクリル酸アリルを９．２ｇ得た。 収率 ８７．８％ 融点 ５７〜６０℃ ＭＳ Ｍ＋４
１９１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ２．８６
（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）３．３２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣ
Ｈ３）４．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２）５．０５
（ｍ，１Ｈ，Ｃ−Ｃ＝ＣＨ２）５．１０（ｍ，１Ｈ，Ｃ
−Ｃ＝ＣＨ２）５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）５．６８
（ｍ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ＝Ｃ）７．１６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ）７．３０〜７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５）７．７
９（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨＮ）
酸７．０５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶
かし、ＤＭＦ０．１ｇ，チオニルクロライド３．７５ｇ
（３２ｍｍｏｌ）を加えて７５℃に昇温後、同温度で３
時間攪拌した。氷水で３０℃に冷却後、濃縮して３−ベ
ンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロ
ライドを得て、ＴＨＦ４ｍｌに溶かした。この溶液を３
−ジメチルアミノアクリル酸アリル４．０７ｇ（２６ｍ
ｍｏｌ），トリエチルアミン２．６２ｇ（２６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かした溶液中に、室温下に滴下
した。７０℃に昇温した後、同温度に保ちながら２時間
反応させ溶媒を減圧留去して塩化メチレン２０ｍｌを加
えて水で２回洗浄後乾燥した。塩化メチレン層を濃縮
後、カラム精製して２−（３−ベンジルオキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミ
ノアクリル酸アリルを９．２ｇ得た。 収率 ８７．８％ 融点 ５７〜６０℃ ＭＳ Ｍ＋４
１９１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ２．８６
（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）３．３２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣ
Ｈ３）４．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２）５．０５
（ｍ，１Ｈ，Ｃ−Ｃ＝ＣＨ２）５．１０（ｍ，１Ｈ，Ｃ
−Ｃ＝ＣＨ２）５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）５．６８
（ｍ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ＝Ｃ）７．１６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ）７．３０〜７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５）７．７
９（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨＮ）
【００２１】実施例１で得られた２−（３−ベンジルオ
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジ
メチルアミノアクリル酸メチルを用いて、反応式〔１−
１〕
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジ
メチルアミノアクリル酸メチルを用いて、反応式〔１−
１〕
【００２２】
【式１】
【００２３】および、反応式〔１−２〕
【００２４】
【式１−２】
【００２５】に従えばオフロキサシンの前駆体：〔９、
１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸〕（特公昭６１
−１１９５５号公報参照）を合成できる。該化合物は該
公報によればオフロキサシン：〔９−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３
−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸〕に容易に変換できる。このように本発明の化合物を
用いて、特開昭６３−２６４４３９号公報に記載のオフ
ロキサシンの合成方法と比べると、合成工程の短縮が可
能である）。
１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸〕（特公昭６１
−１１９５５号公報参照）を合成できる。該化合物は該
公報によればオフロキサシン：〔９−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３
−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸〕に容易に変換できる。このように本発明の化合物を
用いて、特開昭６３−２６４４３９号公報に記載のオフ
ロキサシンの合成方法と比べると、合成工程の短縮が可
能である）。
【００２６】また、実施例２で得られた２−（３−ベン
ジルオキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−
３−ジメチルアミノアクリル酸アリルを用いて、同化合
物の１位にシクロプロピル基を置換させ、閉環させ（参
考例２参照）、その後８位のベンジルオキシ基を還元す
ることにより−ＯＨ基に変換が可能であり（参考例３参
照）、さらに−ＯＣＨ３基に置換することにより（参考
例４参照）、特開昭６３−３１６７５７号公報の一般式
〔ＩＩ〕の化合物〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がメチル基、Ａが
カルボン酸メチルエステルである化合物（該公報の化合
物（ＩＶ）〕にも変換可能である。該公報によれば、化
合物〔ＩＩ〕は強い抗菌活性を持つ１−シクロプロピル
−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩に変換可能である。
ジルオキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−
３−ジメチルアミノアクリル酸アリルを用いて、同化合
物の１位にシクロプロピル基を置換させ、閉環させ（参
考例２参照）、その後８位のベンジルオキシ基を還元す
ることにより−ＯＨ基に変換が可能であり（参考例３参
照）、さらに−ＯＣＨ３基に置換することにより（参考
例４参照）、特開昭６３−３１６７５７号公報の一般式
〔ＩＩ〕の化合物〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がメチル基、Ａが
カルボン酸メチルエステルである化合物（該公報の化合
物（ＩＶ）〕にも変換可能である。該公報によれば、化
合物〔ＩＩ〕は強い抗菌活性を持つ１−シクロプロピル
−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩に変換可能である。
【００２７】参考例１ ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸２
６８．８ｇ（１．４ｍｏｌ）にメタノール１．４Ｌおよ
び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２．８
ｍｏｌ）を加えて、攪拌し均一溶液とし、１００℃に昇
温後塩化ベンジル４４３ｇ（３．５ｍｏｌ）を滴下し
た。さらに１０時間加熱還流した。反応終了後メタノー
ルを留去し、水酸化ナトリウム１４０ｇ（３．５ｍｏ
ｌ）を溶かした水２．８Ｌを加え、６０℃まで冷却して
２時間攪拌した。反応液をトルエン７００ｍｌで２回洗
浄した後、反応液がｐＨ３になるまで濃塩酸を添加し
た。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥して、３−ベンジ
ル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を２８３．６ｇ
を得た。 収率 ７１．８％ 融点 １３５〜１３６℃ ＭＳ Ｍ
＋２８２１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）（ｐｐｍ）：δ５．２
５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）７．３５〜７．４５（ｍ，５
Ｈ，Ｃ６Ｈ５）７．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）１３．６
９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
６８．８ｇ（１．４ｍｏｌ）にメタノール１．４Ｌおよ
び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２．８
ｍｏｌ）を加えて、攪拌し均一溶液とし、１００℃に昇
温後塩化ベンジル４４３ｇ（３．５ｍｏｌ）を滴下し
た。さらに１０時間加熱還流した。反応終了後メタノー
ルを留去し、水酸化ナトリウム１４０ｇ（３．５ｍｏ
ｌ）を溶かした水２．８Ｌを加え、６０℃まで冷却して
２時間攪拌した。反応液をトルエン７００ｍｌで２回洗
浄した後、反応液がｐＨ３になるまで濃塩酸を添加し
た。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥して、３−ベンジ
ル−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を２８３．６ｇ
を得た。 収率 ７１．８％ 融点 １３５〜１３６℃ ＭＳ Ｍ
＋２８２１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）（ｐｐｍ）：δ５．２
５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）７．３５〜７．４５（ｍ，５
Ｈ，Ｃ６Ｈ５）７．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）１３．６
９（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
【００２８】参考例２ ２−（３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸アリル
６．２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶か
して室温で攪拌しながら、シクロプロピルアミン０．７
６ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下後２時間攪拌
した。室温で、炭酸カリウム３．０ｇ（２２．２ｍｍｏ
ｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド０．２
ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を順次加えて８時間加熱還流し
た。反応液からＴＨＦを留去し、反応液に塩酸を加えて
中和した後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層
を濃縮して得られた結晶にエタノール３０ｍｌを加えて
再結晶化を行い、８−ベンジルオキシ−１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸アリルエステルを４．３
ｇ得た。 収率 ７０．４％ 融点 １６１〜１６３℃ ＭＳ Ｍ
＋４１１１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ０．９３〜
０．９９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２（シクロプロピル環））
３．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（シクロプロピル環））５．
２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）５．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−Ｃ
＝ＣＨ２）５．４７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−Ｃ＝ＣＨ２）６．
０４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ＝Ｃ）７．３８（ｓ，５Ｈ，
Ｃ６Ｈ５）８．０６（ｄｄ Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，８．
７９Ｈｚ，１Ｈ，５位のＡｒＨ）８．５３（ｓ，１Ｈ，
２位のＡｒＨ）
ベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸アリル
６．２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶か
して室温で攪拌しながら、シクロプロピルアミン０．７
６ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下後２時間攪拌
した。室温で、炭酸カリウム３．０ｇ（２２．２ｍｍｏ
ｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド０．２
ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を順次加えて８時間加熱還流し
た。反応液からＴＨＦを留去し、反応液に塩酸を加えて
中和した後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層
を濃縮して得られた結晶にエタノール３０ｍｌを加えて
再結晶化を行い、８−ベンジルオキシ−１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸アリルエステルを４．３
ｇ得た。 収率 ７０．４％ 融点 １６１〜１６３℃ ＭＳ Ｍ
＋４１１１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ０．９３〜
０．９９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２（シクロプロピル環））
３．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（シクロプロピル環））５．
２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）５．２８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−Ｃ
＝ＣＨ２）５．４７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−Ｃ＝ＣＨ２）６．
０４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ＝Ｃ）７．３８（ｓ，５Ｈ，
Ｃ６Ｈ５）８．０６（ｄｄ Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，８．
７９Ｈｚ，１Ｈ，５位のＡｒＨ）８．５３（ｓ，１Ｈ，
２位のＡｒＨ）
【００２９】参考例３ ８−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸アリルエステル０．５ｇ（１．２２ｍｍｏ
ｌ）に酢酸５ｍｌおよび濃塩酸０．５ｇを加え、９０℃
に昇温した後１０時間攪拌した。１０℃まで冷却後、析
出した結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥して１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を０．２５ｇ得た。 収率 ７２．９％ 融点 ２９０〜２９２℃ ＭＳ Ｍ
＋２８１１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｐｏｌｙｓｏｌ）（ｐｐｍ）：δ１．１
７〜１．３０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２（シクロプロピル
環））４．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（シクロプロピル
環））７．７０（ｄｄ Ｊ＝９．７６Ｈｚ，８．３０Ｈ
ｚ，１Ｈ，５位のＡｒＨ）８．７９（ｓ，１Ｈ，２位の
ＡｒＨ）１１．２３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）１４．７０（ｂ
ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸アリルエステル０．５ｇ（１．２２ｍｍｏ
ｌ）に酢酸５ｍｌおよび濃塩酸０．５ｇを加え、９０℃
に昇温した後１０時間攪拌した。１０℃まで冷却後、析
出した結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥して１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を０．２５ｇ得た。 収率 ７２．９％ 融点 ２９０〜２９２℃ ＭＳ Ｍ
＋２８１１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｐｏｌｙｓｏｌ）（ｐｐｍ）：δ１．１
７〜１．３０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２（シクロプロピル
環））４．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（シクロプロピル
環））７．７０（ｄｄ Ｊ＝９．７６Ｈｚ，８．３０Ｈ
ｚ，１Ｈ，５位のＡｒＨ）８．７９（ｓ，１Ｈ，２位の
ＡｒＨ）１１．２３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）１４．７０（ｂ
ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
【００３０】参考例４ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０．１９ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に、メタノー
ル２ｍｌ，２８％ナトリウムメトキシド０．２７ｇおよ
びジメチル硫酸０．３４ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を加え
て昇温し２時間加熱還流させた。反応後、室温まで冷却
した反応液に、塩酸を加えて中和し、メタノールを留去
した。残留した結晶を５％塩酸を含む水溶液で洗浄し
て、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸メチルを０．１６ｇ得た。 収率 ７６．１％ 融点 １８４〜１８６℃ ＭＳ Ｍ
＋３０９１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ１．０３〜
１．２７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２（シクロプロピル環））
３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）４．００（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ（シクロプロピル環））４．０９（ｓ Ｆとの
カップリングがわずかに見られる、３Ｈ，８位のＯＣＨ
３）８．０２（ｄｄ Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，８．７８Ｈ
ｚ，１Ｈ，５位のＡｒＨ） ８．６３（ｓ，１Ｈ，２位
のＡｒＨ）
ヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０．１９ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に、メタノー
ル２ｍｌ，２８％ナトリウムメトキシド０．２７ｇおよ
びジメチル硫酸０．３４ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を加え
て昇温し２時間加熱還流させた。反応後、室温まで冷却
した反応液に、塩酸を加えて中和し、メタノールを留去
した。残留した結晶を５％塩酸を含む水溶液で洗浄し
て、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸メチルを０．１６ｇ得た。 収率 ７６．１％ 融点 １８４〜１８６℃ ＭＳ Ｍ
＋３０９１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ１．０３〜
１．２７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２（シクロプロピル環））
３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）４．００（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ（シクロプロピル環））４．０９（ｓ Ｆとの
カップリングがわずかに見られる、３Ｈ，８位のＯＣＨ
３）８．０２（ｄｄ Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，８．７８Ｈ
ｚ，１Ｈ，５位のＡｒＨ） ８．６３（ｓ，１Ｈ，２位
のＡｒＨ）
【式１−１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕、 【化１】 〔式中、Ｒ１はベンジル基を表し、Ｒ２およびＲ３は同
一または異なる低級アルキル基を表し、Ａは−ＣＯＯＲ
４基（式中、Ｒ４は低級アルキル基またはアリル基を表
す。）〕で示される３−ジアルキルアミノ−２−置換ベ
ンゾイルアクリル酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16528792A JP2918134B2 (ja) | 1992-05-15 | 1992-05-15 | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16528792A JP2918134B2 (ja) | 1992-05-15 | 1992-05-15 | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320107A JPH05320107A (ja) | 1993-12-03 |
| JP2918134B2 true JP2918134B2 (ja) | 1999-07-12 |
Family
ID=15809465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16528792A Expired - Fee Related JP2918134B2 (ja) | 1992-05-15 | 1992-05-15 | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2918134B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4404519A1 (de) * | 1994-02-12 | 1995-08-17 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxy-3,5,6-trifluorphthalsäuren und 3-Alkoxy-2,4,5-trifluorbenzoesäuren |
| CN1202075C (zh) * | 2000-03-07 | 2005-05-18 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 作为抗菌剂喹诺酮药物的有用中间体的3－环丙基氨基－2－[2,4－二溴－3－(二氟甲氧基 )苯甲酰基]－2－丙烯酸烷酯的－锅合成 |
-
1992
- 1992-05-15 JP JP16528792A patent/JP2918134B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05320107A (ja) | 1993-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8153801B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| KR940007305B1 (ko) | 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPH0566945B2 (ja) | ||
| IE840443L (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| EP0195841A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| JP2918134B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 | |
| KR0130975B1 (ko) | 제초제로서 유용한 o-카르복시아릴이미다졸리논 화합물의 제조방법 | |
| US5869661A (en) | Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative | |
| JP2939280B2 (ja) | フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| KR930003072B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JP2990903B2 (ja) | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 | |
| KR101041277B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP2918136B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸化合物 | |
| JP4061333B2 (ja) | ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体 | |
| EP0675880B1 (en) | Quinoline disulfides as intermediates | |
| KR100494880B1 (ko) | 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법 | |
| KR960004825B1 (ko) | 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅲ) | |
| JP2992033B2 (ja) | オキソキノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| JP3256325B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2716952B2 (ja) | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| KR100310786B1 (ko) | 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JP2698339B2 (ja) | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 9 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080423 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 10 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090423 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100423 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |