KR930003072B1 - 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR930003072B1 KR1019860007499A KR860007499A KR930003072B1 KR 930003072 B1 KR930003072 B1 KR 930003072B1 KR 1019860007499 A KR1019860007499 A KR 1019860007499A KR 860007499 A KR860007499 A KR 860007499A KR 930003072 B1 KR930003072 B1 KR 930003072B1
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
발명은 항균제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 퀴놀론카복실산의 유도체, 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 알칼리염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1, R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
본 발명은 항균활성을 갖는 유용한 신규의 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, 상기식에서, R1, R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이다.
호기성 그람-음성 박테리아에 의한 요도 감염증 치료에 사용되는 나리딕스산이 1963년에 소개된 이후에, 퀴놀론카복실산 동족체에 대한 개발작업이 활발히 실시되어 왔다.
최근에, 동일 화합물(예를들면 노르플록사신)이 호기성 그람-음성 박테리아 뿐아니라, 그람-양성 박테리아에도 놀랄만한 항박테리아 활성을 갖는 것이 발견되었다. 그러나, 이들 그람- 양성 박테리아에 대한 활성은 그람-음성 박테리아에 대한 것보다 훨씬 덜하다.
아주 최근에, 그람-양성 박테리아에 대한 비교적 강한 활성을 갖는 약품(예를들면, CI-934)이 개발되었으나, 그람-양성 박테리아에 대하여는 종래의 화합물(예를들면, 노르플록사신, 시프로플록사신)보다 약한 활성을 나타내었다.
본 발명자들의 연구결과, 일반식(Ⅰ)의 신규한 퀴놀론카복실산이 선행의 어느 유사물질과 비교하여서도 그람-음성 박테리아에 대한 활성의 저하없이 그람-양성 박테리아에 대하여도 놀라운 잠재활동을 갖고 있음을 발견하였으며, 따라서 그람-음성 및 그람-양성 박테리아에 대한 실험관내 및 생체내 항균 활성은 시판 제제 및 연구 약제보다 강력하다.
또한, 본 발명의 화합물은 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 혐기성 박테리아 및 마이코프라스마스(mycoplasmas)에 대해 우수한 항균 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 동물에 경구투여하면 조직내로 잘 흡수되어 잘 분포된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 둘다에 대해 적은 투여량에도 활성을 나타내며, 사람, 동물 또는 식물의 질병치료에 유용한 약제가 된다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 합성된다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1, R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고, X는 할로겐 원자이다. 반응은 물, 알콜, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 헥사메틸인트리아미드, 피리딘, 피코린 등과 같은 용매중 또는 부재하에서, 두개의 반응물을 혼합함으로써 수행된다.
상기 반응은, 실온내지 200℃, 바람직하게는 60℃내지 160℃, 보다 바람직하게는 60℃내지 120℃에서 1내지 수시간동안 실시한다. 일반식(Ⅱ)의 화합물의 몰당 일반식(Ⅲ)의 화합물의 약간 과량(2내지 5몰)을, 그리고 일반식(Ⅲ)의 화합물 용적당 과량(2내지 10곱의 양)의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)에서 R이 저급 알킬 그룹인 경우, 반응생성물(카복실산 에스테르)은 통상의 방법에 의해 상응하는 카복실산으로 가수분해한다.
가수분해는 일반식(Ⅰ)의 화합물(R이 저급 알킬 그룹이다)을 물, 수성 알콜 또는 적적한 용매중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물용액 또는 염산 및 황산과 같은 무기산과 함꼐 처리함으로써 수행된다.
또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 경우에 따라, 산 또는 알칼리로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염으로, 전환시킬수 있다. 산은 예를들면 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 옥살산 및 락트산과 같은 유기산 또는 무기산일수 있다. 알칼리 염은 예를들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세륨, 클롬, 코발트, 구리, 철, 아연, 백금, 은, 금 및 망간 염일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 경구, 비경구, 장내 또는 국부투여에 적합한 예를들면 정제, 캅셀제, 산제, 연고제, 좌제, 주사제 또는 안약과 같은 약제용으로 사용할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은 또한 신규이며, 예를들면 하기 도식에 설명되는 바와 같은 여러단계를 통해서, 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 부터 수득된다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
3-클로로-4-플루오로아닐린(100g)에 아세트산 무수물(200ml)을 서서히 가한다. 30분동안 방치한 후에, 반응혼합물을 물(1ℓ)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 수성 에탄올로부터 재결정화하여, 융점 118내지 119℃의 표제 화합물(119.4g)을 습득한다.
[실시예 2]
N-(3-클로로-4-플루오로-6-니트로페닐)아세트아미드
5내지 10℃에서 농황산(165ml)중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드(55g) 용액에 농질산(d 1.42, 154ml)을 빙-염욕중에서 교반하면서 1시간에 걸쳐서 적가한다. 동일온도에서 1시간동안 교반한후에, 반응혼합물을 빙수중에 붓는다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 충분하게 세척한후에 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 융점 114내지 115℃의 황색 침상인 표제 화합물(48.9g)을 수득한다.
[실시예 3]
3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린
농염산(50ml) 및 에탄올(200ml)중의 N-(3-클로로-4-플루오로-6-니트로페닐)아세트아미드(30g)의 용액을 2.5시간동안 환류시킨다. 반응혼합물에 빙수(300ml)를 가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한후, 물로 세척하고 건조시켜, 융점 149.6내지 150℃의 황색 침상인 표제 화합물(24.9g)을 수득한다.
C6H4CIFN2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C ; 37. 82, H ; 2.11, N ; 14.70
실측치 : C ; 37.85, H ; 2.03, N; 14.80
[실시예 4]
2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린
아세트산(1.5ℓ)중의 3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린(200.3g)의 용액에 브롬(339g)을 50℃에서 교반하면서 80분동안 가한 다음, 추가로 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 빙수(3ℓ)중에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한후, 물로 세척하고 농염산(300ml) 및 에탄올(1.2ℓ)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 8.5시간 환류한다. 냉각시킨후, 침전물을 여과에 수집하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 융점 146내지 147℃의 황색 침상인 표제의 화합물 235.6g을 수득한다.
[실시예 5]
3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로니트로벤젠
무수 아세트니트릴(1.5ℓ)중의 무수 염화 제Ⅰ구리(147g) 및 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린(235.6g)에 3급-부틸니트라이트(135.2g)를 60℃에서 70분 동안 가한다. 반응혼합물을 빙냉된 묽은 염산(1.5ℓ)중에 붓고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 빙냉된 묽은 염산 및 염화나트륨 포화수로 연속해서 세척한후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 생성된 잔류물을 증류정제하여, 비점 78내지 117℃/2mmHg의 표제 화합물(218.8g)을 수득한다. 오일을 메탄올로부터 결정화시켜, 융점 65.5 내지 67.5℃의 황색 결정을 수득한다.
[실시예 6]
3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로아닐린
수중(140ml)의 철분(135.4g)의 현탁액에 농염산(18ml)을 50내지 60℃에서 심하게 교반하면서 서서히 가한다. 에탄올(350ml)을 혼합한후, 52내지 76℃에서 현탁액에 3-프로모-2, 4-디클로로-5-플루오로니트로벤젠(218.8g)을 1시간동안 가한다. 같은 온도에서 75분동안 교반한후, 뜨거운 반응혼합물에 벤젠(500ml)을 가하여 여과한후, 불용성 물질을 뜨거운 에탄올(100ml) 벤젠(200ml)으로 연속해서 세척한다. 여액과 세척액을 합한다. 유기층을 염화나트륨 포화액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨후 농축한다. 생선된 잔류물을 에탄올-물로부터 재결정화하여, 융점 126내지 129.5℃의 담갈색 침상인 표제 화합물(141.6g)을 수득한다.
[실시예 7]
3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로벤조니트릴
농염산(900ml)중의 3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로아닐린(141.6g)의 현탁액에, 물(120ml)중의 아질산나트륨(56.6g)을 -2내지 0℃에서 심하게 교반하면서 40분동안 가한다. 30분동안 교반한후, 혼합물을 나트륨 테트라플루오로보레이트(180g)를 함유하는 빙수중에 붓고, 20분간 심하게 교반한 다음 빙욕중에 15분간 방치한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한후 냉수로 세척한다. 습윤 조 테트라플루오로보레이트 270.8g을 수득한다. 보레이트를 시안화제Ⅰ구리(98g), 시안화칼륨(142.4g) 및 탄산나트륨(29g)을 물(800ml)중의 용액에 9내지 10℃에서 45분 동안 심하게 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한후 현탁액에 벤젠(700ml)과 시안화칼륨(71g)을 가하고, 혼합물을 30분동안 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 벤젠으로 세척한다(300ml×2). 여액 및 세척액을 합하고 염화나트륨 포화수로 5회 세척한후 무수 나트륨 술페이트상에서 건조시킨후, 농축한다. 생선된 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 융점 110.5내지 112.5℃의 적갈색 결정체인 표제 화합물(75.5g)을 수득한다.
[실시예 8]
3-브로모-2,4, 5-트리플루오로벤조니트릴
디메틸술폭시드(400ml)중의 불화 칼륨(123g)의 용액에 3-브로모-2, 4-디클로로-5-플루오로벤조니트릴(68.4g)을 133℃에서 교반하면서 가한후, 혼합물을 130℃에서 5시간 20분동안 교반한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙수(1ℓ)중에 붓고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨후 증류하여, 비점 82.5℃/13mmHg 내지 800℃/mmHg 무색 오일인 표제 화합물(15.7g)을 수득한다.
[실시예 9]
3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조산
농황산(8ml)중의 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로 벤조니트릴(13.9g)의 혼합물을 오일욕(100℃)상에서 20분동안 가열하고, 빙수(350ml)중에 붓는다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한다. 여과액과 세척액을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 디클로로메탄층을 염화나트륨 포화수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨후 농축시켜 잔류물을 습득한다. 이전에 습득한 침전물과 이 잔류물의 혼합물을 용출액으로서 디클로로메탄 : 메탄올(10 : 1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-2,4, 5-트리플루오로벤즈아미드(8.7g)를 수득한다.
3-브로모-2,4, 5-트리플루오로벤조아미드(8.7g) 및 18N-황산(50ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반한 다음, 빙수(200ml)중에 붓는다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점 125내지 127℃의 표제 화합물(6.9g)을 수득한다.
[실시예 10]
3-브로모-2,4, 5-트리플루오로벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드(10ml)중의 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조산(2.5g)의 용액을 2.5시간 환류한후, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 위드머(Widmer) 분류탑을 통한 증류에 의해 정제하여 비점 98내지 102℃/18mmHg의 표제 화합물(2.3g)을 수득한다.
[실시예 11]
디에틸 3 브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일말로네이트
마그네슘 터닝(0.22g) 및 사염화탄소(0.1ml)를 무수 에탄올(1.5ml)에 가한다. 교반된 현탁액에 톨루엔(6ml)중의 디에틸 말로네이트(1.4g) 및 무수 에탄올(2ml) 용액을 50내지 60℃에서 25분동안 적가한다. 혼합물을 40분간 교반한후 냉각시킨다. 이 용액에, 무수 톨루엔(3ml)중의 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일 클로라이드(2.27g)의 용액을 -8 내지 -4.5℃에서 28분 동안 적가한다. 혼합물을 2시간 교반한후 빙냉된 묽은 황산과 혼합한다. 생성된 유기층을 수집하고 수층을 톨루엔(6ml×4)으로 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨후 농축하여 담황색 오일인 표제 화합물(3.25g)을 수득한다.
[실시예 12]
에틸 3-브로모-3, 4, 5-트리플루오로벤조일아세테이트
물(4ml)중의 디에틸 3-브로모-2, 4, 5-트리플로루오로벤조일말로네이트(3.25g)의 유화액에 p-톨루엔 술폰산(4ml)을 가하고 격렬하게 교반하면서 3시간도안 환류한다. 냉각후, 반응혼합물을 디클로로메탄(8ml×4)으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨후 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점 85내지 88℃의 표제화합물(1.51g)을 수득한다.
[실시예 13]
에틸 2-(3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트
에틸 3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일아세테이트(1.5g), 에틸 오르토포르메이트(1.0g) 및 아세트산 무수물(1.2g)을 130℃에서 4.5시간 교반한후 농축시켜, 황색오일인 표제 화합물(1.7g)을 수득한다.
[실시예 14]
에틸 2-(3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴레이트
무수 에탄올(5ml)중의 에틸 2-(3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트(1.75g)의 용액에 무수 에탄올(2ml)중의 사이클로프로필아민(0.32g)의 용액을 빙냉하에서 30분간 가한다. 혼합물을 5내지 20℃에서 2.5시간동안 교반한후 농축한다. 잔류물을 석유 에테르로 재결정화시켜, 융점 74내지 76℃의 표제 화합물(1.36g)을 수득한다.
[실시예 15]
에틸 8-브로모-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트
무수 디메틸포름아미드(5ml)중에 에틸 2-(3-브로모-2, 4, 5-트리플루오로벤조일)-3-사이클로프로필아미노아크릴레이트(1.35g)의 용액에 나트륨 플루오라이드(0.23g)를 가한다. 혼합물을 97내지 108℃에서 7.5시간 동안 교반한후, 빙수(50ml)중에 붓고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 후 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점 163.5내지 168℃의 무색 결정체인 표제 화합물(1.05g)을 수득한다.
Figure kpo00006
[실시예 16]
8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
에틸 8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(1.0g), 아세트산(4ml), 물(3ml) 및 농황산(0.5ml)의 혼합물을 오일욕(90내지 100℃)상에서 교반하면서 1시간동안 가열한 다음, 실온에서 1시간동안 교반하고 빙수(20ml)중에 붓는다. 생선된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 융점 224내지 225.5℃의 표제 화합물(0.82g)을 수득한다.
Figure kpo00007
COOH).
1R(KBr, cm-1), 2700(COOH), 1720(COO), 1610(CO), 1560, 1450, 1320, 1310, 1260, 1090, 1070, 1040, 1020, 880, 870, 850. 830, 810, 800, 730.
[실시예 17]
8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 이의 하이드로클로라이드
8-브로모-1-사이클로프로필-6, n-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-3-퀴놀린카복실산(0.2g)을 무수 DMSO(2.5ml)중의 무수 피페라진(0.25g)의 용액에 가하고, 65내지 78℃(욕 온도)에서 4.5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축한후, 생성된 잔류물을 물에 가한 후, 침전물을 여과에 의해 수집한다. 침전물을 디클로로메탄-메탄올의 혼합물로부터 재결정하여 융점 222내지 226℃(분해)의 담황색 결정체인 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
C17H17BrFN3O3H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 47.68, H ; 4.47, N ; 9.81
실측치 : C ; 47.88, H ; 4. 20, N ; 9.66
상기 모액에 농염산(수방울)을 가한후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 융점 300℃(분해)의 담황색 결정체인 염산염을 수득한다.
C17H17BrFN3O3·HC1·7/3H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 41.78, H ; 4.67, N ; 8.60
실측치 : C ; 41.81, H ; 4. 21, N ;8.51
[실시예 18]
8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 하이드로클로라이드
8-브로모-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오프-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(0.2g)을 무수 DMSO(2.5ml)중의 2-메틸피레라진(0.24g)의 용액에 가하고, 65내지 78℃(욕온도)에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축한후, 생성된 잔류물을 물에 가하고 생성된 침전물을 여과한다.
모액에 농염산(수방울)을 가한후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 융점 300℃(분해)의 담황색 결정체인 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
C18H19BrFN3O3·HC1.3/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 44.60, H ; 4.71, N ; 8.67
실측치 : C ; 44.46, H ; 4. 40, N ;8.48
[실험 1]
[항균 스펙트럼]
일본 화학요법협회에 의해 추천된 방법으로 최소억제 농도(MICs)를 측정하였다. 이 결과를 표 1에 기재하였다
[표 1-1]
Figure kpo00008
[표 1-2]
Figure kpo00009
CPEX :스프로플록사신, OFLX : 오플록사신

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 2급 아민과 축합시키고, R1이 저급 알킬 그룹인 경우, 경우에 띠라 가수분해함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서,
    R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
    R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, X는 할로겐 원자이다.
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