KR930003611B1 - 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 수화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소원자 또는 저급 알킬그룹이고 ; Alk는 저급 알킬렌 그룹이며; X는 수소원자 또는 할로겐원자이다.
본 명세서에서 사용된 "저급 알킬그룹"이란 용어는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸 그룹과 같은, 탄소수 1 내지 5의 알킬라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "저급 알킬렌그룹"이란 용어는, 예를 들어, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌 및 펜타메틸과 같은, 상기 언급한 저급 알킬그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬렌 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "할로겐원자"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 특히 불소, 염소를 의미한다.
그람음성균에 의한 요로감염증의 치료를 위해 사용되는 날리딕산이 1963년에 개발된 이래, 퀴놀론카복실산 동족체를 개발하고자 더욱 집중적인 연구가 행하여져 오고 있다.
따라서, 최근의 어떤 화합물[예 : 노플록사신(norfloxacin)]은 그람음성균 뿐만 아니라 그람양성균에 대해서도 탁월한 항균활성을 나타낸다. 그러나 그람 양성균에 대한 이러한 화합물의 항균활성은 그람음성균에 대한 항균활성에 비해 현저히 떨어진다.
아주 최근에 그람양성균에 대해 비교적 강력한 활성을 갖는 약제(예 : CI-934)가 개발되었으나, 이 약제는 선행기술의 화합물(예 : 노플록사신, 사이프로플록사신)의 그람음성균에 대한 활성에 비해 더 약한 것으로 나타났다.
연구 결과, 본 발명자들은 예상외로 일반식(I)의 신규한 퀴놀론카복실산 유도체가 선행기술의 어떤 종족체에 비하여 그람음성균에 대해 놀라울 정도로 강력한 활성을 가지며, 따라서 그람음성균/및 그람양성균에 대한 시험관내 및 생체내에서의 항균활성이 시판제제 및 연구약제보다 우수함을 밝혀냈다.
또한, 본 발명의 화합물은 호기성균 뿐만 아니라 혐기성균 및 마이코플라스마(mycoplasma)에 대해서도 탁월한 항균활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물을 동물에 경구로 투여하는 경우, 조직내로 잘 흡수되고 분포된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 저용량으로도 그람양성균 및 그람음성균 둘다에 대해 활성이 있으며 인간, 동물 또는 식물의 전염성 질환의 치료에 유용한 약제를 구성한다.
다음 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 수소원자 또는 보호그룹이며, Alk, R 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
즉, 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 아민과 반응시켜 일반식(I')의 화합물을 합성한다. 그러나 일반식(III)에서 R1이 보호그룹인 화합물의 경우에는, 예를 들어, R1이 알콕시카보닐 그룹(예 : 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시, 벤질옥시카보닐 그룹) 및 아실그룹(예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일그룹 등)인 경우에는 보호 그룹을 통상적인 방법에 따라 일반식(I')의 반응물로부터 제거하여 R1이 수소원자인 본 발명의 화합물을 수득한다. 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 아민의 반응은 바람직하게는 물, 알콜, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드, 피리딘, 피콜린 등과 같은 용매중에서 또는 용매의 부재하에 혼합물을 가열하여 수행한다. 반응온도는 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 160℃의 범위에서 적절하게 선택한다. 더욱 상세하게는 일반식(II)의 화합물을 2 내지 10배 용적의 상기 언급한 용매중에 실온 내지 160℃에서 1 내지 5배몰의 일반식(III)의 화합물과 1내지 수시간동안 반응시키는 것이 바람직하다. 이때 트리에틸아민, 디아자비사이클로 염기 및 탄산칼륨과 같은 탈산제(deacidfying agent)를 사용하는 것도 바람직하다. 또한, R이 저급 알킬 그룹인 화합물은 통상적인 방법에 따라 가수분해시켜 카복실산을 수득할 수 있다. 이러한 가수분해 반응은 실온 내지 용매의 비점에서, 물, 물과 알콜의 혼합액 또는 물과 아세트산의 혼합액 중에서 알칼리(예 : 수산화칼륨) 또는 산(예 : 황산)을 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
또한, 필요한 경우, 일반식(I)의 화합물을 산 또는 알칼리로 처리하여 약제학적으로 허용되는 암모늄염 또는 카복실산 금속염으로 전환시킬 수 있다. 산온, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 메탄설폰산, 옥살산 및 락트산과 같은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 카복실산 금속염은, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염, 세륨염, 크롬염, 코발트염, 구리염, 철염, 아연염, 백금염 및 은염일 수 있다.
일반식(I)의 화합물, 이의 수화물 및 이의 염은 통상적인 형태의 약제학적 제제, 예를 들어, 경구, 비경구, 장내 또는 국부투여에 적합한 정제, 캡슐제, 산제, 연고제, 좌제, 주사제 또는 점안제의 형태로 사용할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는 것이다.
[참조실시예 1]
3-(2-프루오로에틸)아미노메틸피롤리딘
p-톨루엔설포닐 클로라이드 5.6g을 피리딘 30ml 중의 1-벤질-3-아미노메틸피롤리딘[참조 : J, Org. Chem., 26, 4955, 1961] 5.0g의 용액에 5분에 걸쳐 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 밤새 정치시킨 다음 농축시킨다. 잔류물에 피리딘을 물20ml와 함께 공비시켜 제거한다. 디클로로메탄 100ml 중에 생성된 잔류물 농약을 탄산칼륨 수용액으로 2회 세척하고 물로 세척하여, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 : 아세토니트릴: 디클로로 메탄(0 : 1 : 3 → 0.5 : 1.3)을 사용하여 용출시키는 실리카 겔크로마토그래피에 의해 정제시켜 액체로서 1-벤질-3-(p-톨루엔설포닐)아미노메틸 피롤리딘 5.31g을 수득한다.
무수 DMF 15ml 중의 수소화나트륨의 현탁액(55%/오일)0.72g에 무수 DMF 15ml중에 이러한 오일 5.20g의 용액을 천천히 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 2-플루오로에틸브로마이드 2.11g을 5분에 걸쳐 걱가한다. 4시간 동안 교반한 후, 2-플루오로에틸브로아미드 1.30g을 가하여 3시간 동안 더 교반한다. 반응혼합물을 밤새 정치시킨 후 혼합물을 빙수 50ml에 부어 클로로포름으로 추출하여 물로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 1-벤질-3-[N-(p-톨루엔설포닐)-N-(2-플루오로에틸)아미노메틸]피롤리딘 6.30g을 수득한다.
진한 연삼 100ml 중의 상기 피롤리딘 용약을 23.5시간 동안 환류시키고 농축시킨다. 잔류물에 진한 염산 100ml을 가하여 8시간 동안 더 환류시키고 농축시킨다. 물중의 잔류물 용약을 콜로로포름으로 세척하고 수층을 농축시킨다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 212 내지 213℃인 1-벤질-3-(2-플루오로에틸)아미노메틸 피롤리딘 하이드로클로라이드 1.47g을 수득한다.
C14H21FN2.2HCL.0.8H2O에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 51.95, H ; 7.66, N ; 8.66
실측치 : C ; 52.01, H ; 7.60, N ; 8.72
상기 염 1.40g에 25% 탄산칼륨 수용액 5ml를 가하여 클로로포름으로 추출하고 25% 탄산칼륨 수용액 및 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 오일로서 1-벤질-3-(2-플루오로에틸)아미노메틸 필롤리든 1.05g을 수득한다.
에탄올 25ml 중의 상기 오일 및 10% 목탄상 팔라듐 0.51g의 현탁액을 승압(100㎏/cm2) 하에서 9시간동안 수소를 흡수시키면서 진탕한다. 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 증발시켜 적황색 오일로서 3-(2-플로오로에틸)아미노메틸피롤리딘 0.33g을 수득한다.
[실시예 1]
8-클로로-1-사이클로플로필-6-플루오로-7-[3-(2-플루오로에틸)아미노메틸-1-필롤리디닐]-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복신산
무수 아세토니트릴 2ml 중의 8-클로로-1-사이클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 200mg, 3-(2-플루오로에틸-아미노메틸)피롤리딘 165mg 및 1, 8-디아자비사이클로[5, 4, 0]-7]-운데센(DBU) 100mg의 현탁액을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 농축시키고 잔류물에 아세토니트릴-에테르(1:1) 5mg를 가한다. 용액을 5℃에서 밤새 정치시킨 다음 여과하여 생선된 침전물을 모아, 클로로포름-메탄올-에테르로부터 재결정시켜 융점 138 내지 142℃의 표제 화합물 40mg을 수득한다.
C20H22CIF2N3O31/2H2O의 원소분석(%)
계산치 : C ; 55.24, H ; 5.33, N ; 9.66
실측치 : C ; 55.52, H ; 5.22, N ; 9.77
[실시예 2]
1-사이클로프로필-7-[3-(2-플루오로에틸)아미노메틸-1-피롤리디닐]-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
무수 아세토니트릴 2ml 중 1-사이클로프로필 6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 200mg, 3-(2-플루오로에틸아미노메틸)피롤리딘 165mg 및 1, 8-디아자비사이클로[5, 4, 0]-7-운데센 100mg의 현탁액을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물에 아세토니트릴-에테르(1:1) 5ml를 가한다. 용약을 5℃에서 밤새 정치시킨 다음, 여과에 의해 생성된 침전물을 모아서 클로로포름-메탄올-에테르로부터 재결정시켜 융점이 134℃ 내지 138℃인 표제화합물 140mg을 수득한다.
C20H22F3N3O33/2H2O의 원소분석(%)
계산치 : C ; 55.04, H ; 5.77, N ; 9.63
실측치 : C ; 55.04, H ; 5.65, N ; 9.76
[실험예 1]
항균스펙트럼
일본 화학요법학회(Japan Society of Chemotherapy)에 의해 지정된 방법에 따라 최소 억제농도(MICS)를 측정한다. 결과는 표 1에 나타낸다.
[표 1-a]
시험관내 항균활성
Figure kpo00003
[표 1-b]
시험관내 항균활성
Figure kpo00004
[표 1-c]
시험관내 항균활성
Figure kpo00005

Claims (1)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 피롤리딘 유도체와 반응시키고, R1이 아미노 그룹의 보호 그룹인 경우에는 생상된 축합생성물로부터 보호그룹을 제거하여 아미노 유도체를 수득하고, R이 저급 알킬그룹인 경우에는 생성된 축합생성물을 가수문해시켜 카복실산 유도체를 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 수화물, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 알킬리염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R은 수소원자 또는 저급 알킬그룹이고 ; Alk는 저급 알케닐 그룹이며 ; X는 수소원자 또는 할로겐원자이고 ; R1은 수소원자 또는 아미노그룹의 보호그룹이다.
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