JPH0474167A - 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌活性を示す新規キノリンカルボン酸
誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。

従来の技術 ナリジクス酸か抗菌剤として作用であることが明らかに
されて以来、種々のピリドンカルボン酸系化合物か合成
されてきた。

発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を有する新規キノリノカルポン
酸誘導体を提供するものである。

発明の構成 本発明の化合物は下記一般式 ［式中、ＸＩはハロゲン原子を意味し、Ｘ２は水素原子
またはアシル基を意味し、Ｒ１は低級アル牛ル基、ハロ
ゲノ低級アルキルｘ、　低ｍアルケニル基、シクロアル
キル基または置換基を仔していてもよいフェニル基を意
味し、 Ｒ２はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表わさ
れる基 を意味し、ここにＹは酸素原子、硫黄原子またはＲｓ　
Ｎを意味し、 Ｒ３は水素原子または低豆アルキル基を意味し、 Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、アミ／低級アルキル
基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を意味し、 Ｒ５は置換基を有していてもよいアミ７基または置換基
を佇していてもよいアミノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水素原子。

ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基を意味し、 Ｒａは水素原子、低級アルキル基、ベノジル基またはア
シル基を意味し、 Ｚは低級アルキル基、ハロゲン低級アルキル基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、低級アルキルオキシ低級アルキル
基または置換基ををしていてもよいアミノ低級アルキル
基を意味する。

ただし、Ｚが低級アルキル基のとき％　Ｘ２はアシル基
である。］ で表わされるキノリ７力ルボ／酸誘導体、そのエステル
およびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素、臭素等が挙げられる。低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル　プロピル、イソプロピル、
ブチル、インブチル、ｔブチル、ペンチル、ネオベ／チ
ル等が挙げられる。

低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、１
−プロペニル、インプロベニル等が挙げられる。シクロ
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる
。置換基を有していてもよいアミ７基および置換基を有
していてもよいアミ７低級アルキル基における置換基と
しては、例えば低級アルキル、シクロアルキル、アシル
。

ベンジル等が挙げられる。置換基を件していてもよいフ
ェニル基における置換基としては、例えばハロゲン、低
級アルキル、低級アルキルオキシ。

アミノ、ニトロ等が挙げられる。アシル基としては、例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル。

ブチリル、インブチリル、ピバロイル、クロロアセチル
、トリフルオロアセチル等か挙げられる。

式（Ｉ）における置換基Ｒ２としては、例えば１−ピペ
ラジニル、３−メチル−１−ピペラジニル　４−メチル
−１−ピペラジニル、３．５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル　３−アミノ−１−ピロリジニル、３−アミノ−３
−メチル−１−ピロリジニル、３−アミン−４−メチル
−１−ピロリジニル、３−アミノ−３，４−ジメチル−
１−ピロリジニル、３−アミ／メチル−１−ピロリジニ
ル３−アミノメチル−３−メチル−１−ピロリジニル、
３−アミノメチル−４〜メチル−１−ピロリジニル、２
−アミノメチルモルホリノ、２−メチルアミノメチルモ
ルホリノ、２−ジメチルアミノメチルモルホリフ等が挙
げられる。

本発明の化合物の塩は、塩酸、リン酸等の無機酸との塩
；酢酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンスルホン酸
、マレインＷｋ、マロン酸、グルコン酸等の有機酸との
塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の塩：あるいは式（Ｉ）の化合物のナトリウム、カリウ
ム、カル／ウムマグネンウム、亜鉛、銀等の金属塩、ジ
メチルアミノ　シンクロへキフルアミ／　ベノシルアミ
７等の「機塩基との塩、リンノ、アルギニン等の塩基性
アミノ酸との塩である。

式（Ｉ）の化合物のエステルとは、加水分解することに
より、または生体内で容易に脱離されることにより化合
物＜Ｉ）になる様な公知のエステル、例エバメチルエス
テル、エチルエステル等の低級アルキルエステル、アセ
トキンメチルエステル　ピハロイルオキンメチルエステ
ル　エトキ／カルポニルオキンエチルエステル　コリ／
エステル、ジメチルアミノエチルエステルやビペリンノ
エチルエステル等のアミノエチルエステル類、５イノダ
ニルエステル、フタリジルエステル等を意味する。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物には、置換基Ｒ２に不斉炭素原子を存す
るものが含まれ、それらは光学活性体として存在し得る
。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含される。

更にまた、本発明化合物の中には、置換基Ｒ２に複数個
の不斉炭素原子を有するものかあり、それらは異なる立
体異性体として存在し得る。これらの立体異性体もまた
本発明の化合物に包含される。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

（１）本発明の化合物（Ｉ）は、下記一般式（式中、Ｒ
は低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し
、ＸＩ、　Ｘ２．　Ｒ１，Ｒ２およびＺは前掲に同じ。

） で表わされるβ−アミ７アクリル酸エステルを塩基の存
在下に閉環させ、要すれば加水分解することにより製造
することができる。

本反応は原料化合物（■）をエタノール、インプロピル
アルコール、ｔ−ブチルアルコール、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
ピロリドン等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウムや水酸
化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウ
ム等の炭酸塩。

重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩。

水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシト、カリウムｔ
−ブトキシド、ブチルリチウム、トリエチルアミ７．１
．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウノデセンー７　
（ＤＢＵ）の如き塩基の存在下に、通！−２０〜１５０
℃、好ましくは一１０〜１００℃で撹拌することにより
実施できる。

本反応に用いられる原料化合物（ＩＩ）は可能ならば、
反応に関与しない基を保護した形で用い、反応完了後常
法によりその保護基を除去してもよい。

原料化合物（■）は参考例１に記載の方法あるいはこれ
に準じた方法で製造することかできる。

（２）　　一般式（Ｉ）においてＲ２がハロゲン原子以
外の前掲の基である本発明の化合物は、下記−般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒｂ　Ｘ＋Ｘ２お
よびＺは前掲と同じ。） で表わされるカルボ／酸またはそのエステルと下記一般
式 ％式％（） （式中、Ｒ２′は前記Ｒ２の定義における）１０ゲン原
子以外の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させ、要すれば加水分解する
ことにより製造することができる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの如
キエーテル類、ベンゼン、トルエン。

キシレンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル　ン
メチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、ピリンン
等の不活性溶媒中、１０〜１８０℃、好ましくは２０〜
１３０℃において、原料化合物（ＩＩＩ）またはそのエ
ステルと（ＴＶ）とをＩＯ分〜具時間、通常は３０分〜
３時間撹拌することにより実施できる。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（ＴＶ）を原料
化合物（ＩＩＩ）またはそのエステルに対して当量ない
じゃ＼過剰量使用して行うのが一般的であるか、原料化
合物（］Ｖ）を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼
ねさせてもよい。酸受容体としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の炭酸塩２重炭酸ナトリウム等の重炭
酸塩、１゜８−ジアザビシクロ［注４０コウンデセン−
７（ＤＢＵ）、）リエチルアミン等の有機塩基が挙げら
れる。

本反応で使用される原料化合物（Ｉ［Ｉ）および／また
は（ｍＶ）は、可能ならば、反応に関与しない基を保護
した形で用い、反応完了後常法によりその保護基を除去
してもよい。

（３）一般式（Ｉ）において、Ｚがハロゲノ化低級アル
キル基である本発明の化合物は、Ｚが低級アルキル基で
ある式（Ｉ）の化合物を溶媒（例えば、酢酸、四塩化炭
素）中０〜１００℃でハロゲン化剤（例えば、塩素、臭
素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド、塩化スルフリル）で処理することにより製造する
ことができる。

（４）一般式（Ｉ）において、Ｚが低級アルキルオキシ
低級アルキル基または置換されたアミノ低級アルキル基
である本発明の化合物は、Ｚがハロゲノ低級アルキル基
である式（Ｉ）の化合物に、溶媒（例えば、水、アルコ
ール類、塩化メチレン。

クロロホルム、トルエン）中−１０〜１００℃テ塩基（
例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム。

塩化ベンジルトリエチルアンモニウム）の存在下または
非存在下に、低級アルコールまたは置換アミンを反応さ
せることにより製造することができる。

（５）　　一般式（Ｉ）において、Ｚがヒドロキシ低級
アルキル基またはアミノ低級アルキル基である本発明の
化合物は、前記方法（４）において低級アルコールまた
は置換アミンに代えてベンジルアルコール、ベンジルア
ミンまたはアジ化ナトリウムを用いて、ベンジルオキシ
−、ベンジルアミ７−またはアシ化−誘導体を得、これ
を溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン）中ｌθ〜８
０℃で触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下に接触
還元することにより製造することかできる。

上記各方法によりエステルが得られたときは常法により
加水分解することによって、式（Ｉ）　の化合物に変換
することができる。更には、必要に応じ式（Ｉ）の化合
物を常法によりエステル化し、式（１）の化合物のエス
テルに導くこともできる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され、る
。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別
結晶、クロマトグラフィ分離等により。

互いに分離することができる。なお、特定の立体配置を
存する原料化合物を用い、上記各方法によってそれぞれ
対応する立体配置を有する本発明の化合物を製造するこ
ともできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することか可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物（Ｉ）お
よびその塩は優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤として
価値あるものである。化合物（Ｉ）またはその塩はこれ
を人体および動物用の医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬
、食品の保存剤等としても使用することが可能である。

また、化合物（Ｉ）のエステル体は化合物（Ｉ）の合成
原料として勿論価値あるものであるが、その他にこの化
合物が生体内において容易に化合物（Ｉ）に変換する場
合には、化合物（Ｉ）と同等の作用効果を発揮し得るの
で、抗菌剤としても作用な化合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性データを挙げる。

０１　　最小発育阻止濃度ＩＮｃ：μｇ／ｍｌ）はＣｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２９（＋）、７６（＋９８１）
に記載の方法に準じて測定し、その結果を上記表中にボ
した。

″　２　　Ａ　：　　スタフィロコッカス・アウレウス
　２０９Ｐ　　ＪＣ−１（Ｓ、　　ａｕｒｅｕｓ　　２
０９Ｐ　　ＪＣ−１）Ｂ　：　　エンエリノア・コリ　
ＮＩＩＩＪ　　ＪＰ−２（Ｅ、　　ｃｏｌｉ　　ＮＩＩ
ＩＪ　　ＪＰ−２）Ｃ、ソニートモナス・エルギノーｆ
　　１２（Ｐ、　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　　１２）。

“３　実施例２の化合物を意味する（以下同じ）。

前表に示すように、本発明の化合物は試験管内において
優れた抗菌活性を示す。

また本発明の化合物は動物実験においても優れた抗菌活
性を示し、一方、マウスに対する毒性は低い。従って、
本発明の化合物は抗菌剤として優れた化合物である。

本発明の化合物を抗菌剤としてヒトに使用する場合、そ
の投与量は、年令１体重、症吠、投与経路等により異な
るが、１日当り５ｍｇ〜５ｇを１回ないし数回に分けて
投与することが推奨される。

投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、
シロップ剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。これらの
製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体として
は、デンプンマンニット、結晶セルロース、ＣＭＣＮａ
、　水、　　エタノール等の製剤分野において常用され
、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。

注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコース溶液
、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられ
る。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻＠眼科や眼科に
おける治療においても使用されうる。

実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。

参考例　１ ２−（３−アセチル−２，４，５−）リフルオロ−６−
メチルベンゾイル）−３−（シクロプロピルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル： （１）　　公知化合物２，４５．６−チトラフルオロイ
ソフタロニトリル１００ｇ、　　メルドラム酸７２ｇお
よびトリエチルアミノ１５０■１をアセトノ中で反応さ
せて、２．４５−）リフルオロ−６−（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサ−，４，６−シオキソー５−シク
ロヘキ／ル）インフタロニトリルのトリエチルアミ／塩
を得る。　ｍ、　ｐ、　１５６〜１５８℃（分解）この
化合物を２０％塩酸で加水分解し、次いでジオキサンと
ジメチルスルホキンドの混液中で脱炭酸して、２，４．
５−）リフルオロ−６−メチルインフタロニトリル７１
．５ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２７〜２８°Ｃ（２）　上
記化合物４０ｇを５０％硫酸で加水分解して２．４５−
）リフルオロ−６−メチルイツフクル酸（ｍｐ、　２４
３〜２４６℃）を得、これを塩化チオニルで処理し、次
いでエタノールと反応させて、３−エトキシカルボニル
−２，５，ロートリフルオロ−４−メチル安息香酸２１
ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　９０．５〜９１．５℃。

（３）　　上記化合物１５．４ｇを塩化チオニルで処理
し、次いでマロン酸ジエチルおよびナトリウムエトキシ
トと反応させる。得られた化合物を酸で加水分解して、
３−アセチル−２，４５−）リフルオロ６−メチル安息
香酸１０ｇを得る。

ｍ１８８〜９０℃ （４）　　上記化合物１５ｇを塩化チオニルで処理して
３−アセチル−２，４，５−）リフルオ０−６−メチル
安息香酸クロリドを油状物として得る。

これを無水トルエフ中でナトリウムマロノ酸ンエチルと
反応させて、（３−アセチル−２，４，５トリフルオロ
−６−メチルベンゾイル）マロン酸ジエチルを得る。こ
れに水および触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸を加え、
４時間加熱還流して、（３−アセチシース４５−トリフ
ルオロ−６−メチルベンゾイル）酢酸エチル１６．０ｇ
を油状物として得る。

６）　上記化合物１６．０ｇをオルトギ酸エチルと無水
酢酸で処理して、（３−アセチル−２，４，５−トリフ
ルオロ−６−メチルベンゾイル）−３−エトキシアクリ
ル酸エチルとし、次いでこれにシクロプロピルアミンを
反応させて、目的物１４．１ｇを得る。ｍ、　ＩＩ）、
　＋２Ｅｉ〜１２７℃。

実施例　１ ８−アセチル−１−シクロプロピル−６，７〜ジフルオ
ロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸゛ （１１２−（３−アセチル−２，４，５−トリフルオロ
−６−メチルベンゾイル）−３−（シクロプロピルアミ
ノ）アクリル酸エチル３．７ｇをテトラヒドロフラン４
０１に溶かし、水冷下にカリウムｔ−ブトキシド１．１
ｇを加える。室温で９０分撹拌した後、氷水１００　ｍ
ｌを加えて析出する結晶を濾取する。この結晶にクロロ
ホルムおよび水を加え、クロロホルム層を分は無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを減圧で留去し残
渣をアセトニトリルから再結晶して、目的物のエチルエ
ステル２．７１　ｇを得る。ｍ、　ｐ、　１９４〜１９
５℃。

（２）　上記化合物１．５ｇ、氷酢酸８−１．水６■１
および濃硫１１１ｍ１の混合物を１２０℃で１時間加熱
撹拌する。冷後、水４０１１を加え、析出する結晶を濾
取し水洗する。アセトニトリルから再結晶して目的物１
．１ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２２６〜２２７℃。

実施例　２ ８−アセチル−１−シクａプロピル−６−フルオロ−５
−メチル−７−（シス−３，５−ジメチル１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボ／酸： ８−アセチル−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ンー３−カルボ７＠　］、＋２４ｇ、　　シス９４６−
シメチルビベラジ７１．２ｇおよびアセトニトリル】５
■１の混合物を撹拌しながら１時間加熱還流する。水冷
後、析出する結晶を濾取する。この結晶をＩＮ苛性ソー
ダ水溶液に溶かし、溶液を１０％酢酸水溶液でｐＨ８〜
９とする。析出する結晶を濾取し水洗した後クロロホル
ム−エタノールから再結晶して、目的物１．２１ｇを得
る。

ｍ、　ｆ）、　２８４〜２８５℃（分解）。

実施例　３ ８−アセチル−７−（３−アミノメチル−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロビル−６−フルオロー５−メチ
ルー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリノ−３−カル
ボン酸゛ ８−アセチル−１−シクロブロピルー６．７−ジフルオ
ロ−５−メチル−１，４−ジヒト０−４−オキソキノリ
ノ−３−カルシボッ酸６４２璽ｇ＋　　３−アミノメチ
ルピロリンン６００■Ｌ　　トリエチルアミノ１１およ
びアセトニトリル３０−１の混合物を撹拌しながら１時
間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣をＩＮ苛性
ソーダ水溶液に溶かず。この溶液に１０％酢酸水溶液を
加えてｐＨ９とし水冷する。析出する結晶を濾取し水洗
した後クロロホルム−エタノールから再結晶して、目的
物５３０■ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２１９〜２２３℃（
分解）。

対応する原料化合物を用い、実施例２〜３と同様に反応
処理して、以下の実施例４〜１０の化合物を得る。

実施例　４ ８〜アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５
−メチル−７−（１−ピペラジニル）１．４−ジヒドロ
−４−オキソキノリノ−３−カルボッ酸　ｍ、　Ｉ）、
　２４３〜２４５℃実施例　５ ８−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５
−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキンキ７９／−３−カルボン酸
：　ｍ、　ｐ、　２６０〜２６２°Ｃ８実施例　６ ８−アセチル−７−（４−アセチル−１−ピペラジニル
）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキツキ７９ノー３−カルボン
酸：　ｍ、　ｐ、　２６３〜２６４℃。

実施例　７ ８−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５
−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１
，，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボン
酸：　ｍ、　ｐ、　２８７〜２６９℃（分解）。

実施例　８ ８−アセチル−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロ７’ｏピル−６−フルオロ−５−メチル−
１，４−ジヒドｏ−４−オキンキ／す／−３−カルボン
酸：　ｍ、　Ｐ、　１９トＩ９３℃。

実施例　９ ８−アセチル−７−（３〜アミノ−３−メチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６フルオロー５−
メチル−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリ／−３−カ
ルボン酸： ｍ、　９．１９２〜１９４℃。

実施例　１０ ８−アセチル−７−（ｒ−３−アミノ−３，ｔ４−ジメ
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロー４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸：ｍ、　９．２０４〜２０５
℃。

参考例　２ １−シクロプロピル−８，７−ジフルオロ−５−メチル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン３−カルボン
酸エチルエステル： ｆｌ）　　公知化合物２．４．ａ６−チトラフルオロイ
ンフタａ　二）リル２００　ｉを７フ化カリウムの存在
下にマロン酸ジエチル１６０ｇと反応させて、２５，６
トリフルオｌ’−４−（ジェトキシカルボニルメチル）
イン７りｏ　＝　）リル３３２ｇを油Ｖ物として得る。

■　上記化合物１８１ｇを６０％硫酸で加水分解して４
−カルボキンメチル−２，５，６−）リフルオロインフ
タル酸１２５ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２１２〜２１４℃
。

（３）　　上記化合物２８ｇをトリエチルアミンの存在
下、ジメチルスルホキシド中１４０　’Ｃに加熱して、
３．４．６−）リフルオロ−２−メチル安息香酸１３ｇ
を得る。ｍ、　Ｉ）、　＋１４〜１１５℃。

（４）　　上記化合物２４ｇを塩化チオニルで処理して
しロートリフルオロ−２−メチル安息香酸クロリトヲ得
る。ｂ、　ｐ、　９８〜１００’Ｃ（４０ｍｗＨｇ）　
。

これを無水トルエン中でナトリウムマロン酸ジエチルと
反応させて、（３，４，６−）リフルオロ２−メチルベ
ンゾイル）マロン酸ジエチルを得る。

これに水および触媒量のｐ−）ルエ／スルボッ酸を加え
、４時間加熱還流、して、（３，４，６−トリフルオロ
−２−メチルベンゾイル）酢酸エチル１５．２ｇを油吠
物として得る。

ｂ、　ｐ、　１１２〜１１８℃（３■−Ｈｇ）６）　上
記化合物５．０ｇをオルトギ酸エチルと無水酢酸で処理
して、３−エトキシ−２−（３，４６トリフルオロー２
−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルとし、次いでこ
れにシクロプロピルアミンを反応させて、３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（３，４６−）リフルオロ−２−メ
チルベンゾイル）アクリル酸エチル４，５ｇ得る。

ｍ、　９．７９〜８０℃。

（６）上記化合物４．２５ｇをテトラヒドロフラン３５
■１に溶かし、水冷下にカリウム　ｔ−ブトキシド１．
５３ｇを加える。室温で１５分撹拌した後、氷水１００
１を加えて析出する結晶を濾取する。この結晶にりｏｏ
ホルムおよび水を加え、りｏｏホルム層を分は無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを減圧で留去し残
渣をアセトニトリルから再結晶して、目的物３．５９ｇ
を得る。

ｍ、　９．１９８〜２００°Ｃ１ 実施例　１１ ５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリノ−３−
カルボン酸エチルエステル：１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−５＝メチル−１，４−ジヒドロ−４−
オキンキ／す／３−カルボン酸エチル２０ｇ、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド３３ｇおよび四塩化炭素６００■１の
混合物をタングステンランプ（３７５ｗ）照射下に５５
分間加熱還流する。反応液をデカンテーションし水ｉす
る。析出する結晶を濾取し、これにりｏｏホルムと水を
加える。クロロホルム層を分け、乾ｆｉｆｆ１ｍ圧で濃
縮し残渣に酢酸エチルを加える。得られる［＆をクロロ
ホルム−エタノールから再結晶して、目的物１３．８　
ｇを得る。ｍ、　ｐ、　１ｆ３８〜１６９℃。

実施例　１２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メトキシメチ
ル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１）　　５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−６
，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチル１．１６ｇと塩化メチル／
２０■１の混合物を一５℃に冷却し、これにナトリウム
メトキシド０．１１３ｇのメタノール溶液（５ｍｌ）を
加えて１時間撹拌する。反応混合物に氷水を加え、１０
％酢酸水溶液で水層を中和した後クロロホルム層を分け
る。クロロホルムを減圧で留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィーで精製して、１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ５−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキフキ／リン−３−カルボ／酸メチル０．５０ｇ
を得る。

■　上記化合物０．５０ｇと濃硫酸−氷酢酸一水（１：
８：６）　　５震１の混合物を１００℃で２０分加熱撹
拌する。冷後、反応液に氷水を加えて結晶を濾取し、水
洗後エタノールから再結晶して、１−シクロプロピル−
Ｅ３．７−ジフルオロ−５−メトキシメチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキンキ／す／−３−カルボン酸０．３
８ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２０１〜２０３℃。

（３１上Ｅ化合物０．３５ｇ、　　１−メチルピペラジ
ン１．０ｇおよびアセトニトリルＩＯ園ｌの混合物を３
０分加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣を
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し乾燥した後減
圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、目的物
０．４１　ｇを得る。

ｍ、　Ｐ、　１８７〜１８９℃。

実施例　１３ １−シクロプロピル−５−エトキシメチル−６フルオロ
ー７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリ／−３力ルボ７％： （１１５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−へ７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル０．５０ｇ、　ＩＮ　水酸化ナト
リウム水溶液２０■１およびエタノール２０１の混合物
を室温で一夜撹拌する。反応液に水とクロロホルムを加
え、水層を分け、酢酸で酸性とした後クロロホルムで抽
出する。りｏｏホルムヲ１ｌｉＨＥで留去して、１−シ
クロプロピル−５−エトキシメチル−へ７−ジフノとオ
ロー１，４−ジヒドロー４−オキツキ／リン−３−カル
ボン酸０．２５ｇを得る。

■　上記化合物０．２５ｇと１−メチルピペラジン０．
８ｇを実施例１２　（３１と同様に反応処理して、目的
物０．３０ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２＋＋３〜２２０°
Ｃ実施例　１４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシメ
チル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン３−カルボン酸： （１）　　ベンジルアルコール０．８７ｇ、　６０％水
素化ナトリウム０．２５ｇおよびトルエンｌＯ■Ｉの混
合物を６０℃で１０分間加熱した後冷却する。この溶液
を、５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボ／酸エチル２．Ｏｇを塩化メチレン３０■１
に溶かした溶液に０℃以下で加えた後、実施例１２（１
１，■と同様に反応処理して、５−ベンジルオキシメチ
ル−１−シクロプロピル−ａ７ジフルオロー１．４−ジ
ヒドロ−４−オキンキ７リンー３−カルボッ酸１．４６
ｇを得る。

■　上記化合物１゜Ｏｇに５％パラジウム炭ｉｏ、ＩＯ
ｇを加え、エタノール中６０℃で接触還元する。理論量
の水素を吸収させた後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃
縮乾固して、１−シクロプロピル−１７−シフルオロー
５−ヒドロキシメチル−１，４ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸０．６１　ｇを得る。

（３１上記化合物０．６０ｇと１−メチルピペラジノを
実施例１２　（３１と同様に反応処理して、目的物０．
４３ｇを得る。ｍ、　ｌ）、　２４５〜２４６℃。

実施例　１５ ■−ジシクロプロピル−６−フルオロ５−ジメチルアミ
ンメチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン＠
： （１）　　５−ブロモメチル−１−シクロプロピル８．
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル２−０ｇ、　５０％ジメチル
アミン水溶液２■１および塩化メチレノ３０−１の混合
物を実施例１２（１）と同様に反応処理して、１−シク
ロプロビル−６，フージフルオロ−５＝ジメチルアミノ
メチル−１，４−ジヒドロ−４オキツキ／リン−３−カ
ルボ／酸エチル１．４ｇを得る。ｍ、　９．２０２〜２
０３℃。

■　上記化合物１．０ｇを実施例１２■と同様に反応処
理して、１−シクロプロピル−６、７−７フルオロー５
−ジメチルアミノメチル−１４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボ７酸０．６８ｇを得る。ｍ、　ｐ
、　２４０〜２４１”Ｃ（３）　　上記化合物０．６０
ｇと１−メチルピペラジンを実施例１２　（３）と同様
に反応処理して、目的物０．４６ｇを得る。ｍ、　ｆ）
、　１９５〜１９６℃。

実施例　１６ ５−アミノメチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリ／−３＝カルボン酸二塩酸塩
： （１１５−ブロモメチル−１−シクロプロピル＝ａ７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−
３−カルボン酸エチル２０ｇ、塩化ベノシルトリエチル
アンモニウム０１ｇおよびクロロホルム６０■１の混合
物にアジ化ナトリウム３ｇの水溶液（２０ｍｌ）を加え
、室温で１日撹拌する。

クロロホルム層を分け、水洗後乾燥し、減圧で濃縮する
。残渣をエタノールから再結晶して、５アジドメチル−
１−シクロプロピル−６，７−シフルオロー１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリノ３−カルボ／酸エチル１．
４ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１４９〜１５０℃。

■　上記化合物１．０ｇと１−メチルピペラジンを実施
例１２（３１と同様に反応処理して、５−アジドメチル
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ツキ／リン−３−カルボン酸エチル０．７５ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１８９〜１９０℃。

（３）　　上記化合物０．６ｇに５％パラジウム炭素０
．１ｇを加え、ジオキサン中５０℃で接触還元する。理
論量の水素を吸収させた後、実施例１４■と同様に処理
して、目的物のエチルエステル０．３ｇを得る。ｍ、　
ｐ、　１６４〜１６７℃。

（４）　　上記化合物０．２７ｇにＩＮｋＭｌ！！Ｉ３
纏１を加え、９０℃で１時間加熱する。反応液を活性炭
で処理した後減圧で濃縮乾固し、残渣をエタノールから
再結晶して、目的物０．２３ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２４０〜２４５℃（分解）。

特許出願人　　大日本製薬株式会社 代　　理　　人 小　　島　　−晃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を意味し、 Ｘ＿２は水素原子またはアシル基を意味し、Ｒ＿１は低
   級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、シクロアルキル基または置換基を有していてもよ
   いフェニル基を意味し、 Ｒ＿２はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表わ
   される基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ を意味し、ここにＹは酸素原子、硫黄原子またはＲ＿８
   −Ｎを意味し、 Ｒ＿３は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿４は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキ
   ル基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アル
   キル基を意味し、 Ｒ＿５は置換基を有していてもよいアミノ基または置換
   基を有していてもよいアミノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿６およびＲ＿７は同一または異なって水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基
   を意味し、 Ｒ＿８は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基または
   アシル基を意味し、 Ｚは低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロ
   キシ低級アルキル基、低級アルキルオキシ低級アルキル
   基または置換基を有していてもよいアミノ低級アルキル
   基を意味する。 ただし、Ｚが低級アルキル基のとき、Ｘ＿２はアシル基
   である。］ で表わされるキノリンカルボン酸誘導体、そのエステル
   およびその塩。