JPH0228157A - 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩

Info

Publication number
JPH0228157A
JPH0228157A JP63260219A JP26021988A JPH0228157A JP H0228157 A JPH0228157 A JP H0228157A JP 63260219 A JP63260219 A JP 63260219A JP 26021988 A JP26021988 A JP 26021988A JP H0228157 A JPH0228157 A JP H0228157A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
acid
compound
cyclopropyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP63260219A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0794452B2 (ja
Inventor
Akira Minamida
南田 明
Masahiro Fujita
昌宏 藤田
Toru Hirose
徹 廣瀬
Junji Nakano
中野 純次
Junichi Matsumoto
純一 松本
Shinichi Nakamura
信一 中村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP63260219A priority Critical patent/JPH0794452B2/ja
Publication of JPH0228157A publication Critical patent/JPH0228157A/ja
Publication of JPH0794452B2 publication Critical patent/JPH0794452B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリドンカル
ボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。
従来の技術 づリンクス酸が抗菌剤としてイf用であることが明らか
にされて以来、種々のピリド/カル1!/酸系化合物が
合成され、その抗菌剤としての自−用件が検a・すされ
てきた。
発明の[1的 本発明は(Cれた抗菌作用をイ1″する新規ピリド/〕
Jルポ7 M % JQ体を提供するものである。
発明の(1が!戊 本発明の化合物は、下記−数式(I) [式中、YIおよびY2は水素原子またはハロゲン原子
を意味するが、一方は常に水素原子であり、 Y3はハロゲ/原子、  OR2,SR2,NR2R3
または下記式で表わされる基 (以下余白) を意味し、ここに X+は酸素原子、硫黄原子またはR4Nを意味し、 R2は水素原子、低級アルキル基またはアリールアルキ
ル基を意味し、 R3およびR4は同一または異なって水素原子、低級ア
ルキル基またはアシル基(:!iアンル基はハロゲノ原
子で置換されていてもよい。)を意味し、 R+は低級アルキル基、ハ1ゲ/低級アルキルJλ、低
級アルケニル基、シクロアルキル基、または■換基をイ
「していてもよいフェニル基を意味し、 Aはハロゲン原子または下記式で表わされる基 (以下余白) を意味し、ここに X2は酸素原子、硫黄原子またはR9Nを意味し、 R6およびR6は同一または異なって水素原子、低級ア
ルキル基またはアリールアルキル基を意味し、 R7およびR9は水素原子、低級アルキル基またはアン
ルUs(Viアンル基はハaゲ7Ii7子で置換されて
いてもよい。)を意味し、R8は水素原子、ハロゲノ吟
子、低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意
味し、 mは整数Oまたは1を意味し、 nは整数3.4または5を意味する。コで表わされるピ
リドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩で
ある。
本明細i4において、ハロゲンΩ子としては、例えばフ
ッ素、塩素または臭素が挙げられる。低級アルキル基と
しては、例えばメチル エチル プロピル、ブチル、イ
ソブヂル、t−ブチル、ペンチル、ネオベ/チル等が挙
げられる。低級アルケニル基七しては、例えばビニル、
アリル、1−プロペニル、インプロペニル等が挙げられ
る。ンクryアルキル基としては、例えばシクロプロピ
ル。
ンク1ブチル、シクロベ/チル、シクロヘキシル等が挙
げられる。また置換基を1丁していてもよいフェニル基
における置換基としては、例えばハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキル、とド
ロ手シ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。アリールアル
キル基のアリールとしては、例えばフェニル、ナフチル
等が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい
アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、インブチリル、ピバロイル。
トリフルオロアセチル、クロロアセチル等が挙げられる
本発明の化合物の塩は、塩酸、リン酸等の無機酸との塩
;酪酸、乳酸、シュウ酸、コハクffi、  メタ/ス
ルホ7酸、マレイン酸、マロン酸、グルコ/酸等のイr
a酸との塩;アスパラギ/酸、グルタミン酸等の酸性ア
ミノ酸との塩;あるいは式(I)の化合物のナトリウム
、カリウム2 カルシウム。
マグネシウム、亜鉛、銀等の金属塩;ジメチルアミン、
トリエチルアミ/、ジシクロヘキシルアミン、べ/ジル
アミン等の打機塩基との塩;リジン。
アルギニ7等の塩基性アミノ酸との塩である。
式(1)の化合物のエステルとは、化合物(I)のメチ
ルエステル、エチルエステル等の低級アル牛ルエステル
、あるいは加水分解することによりまたは生体内で容易
に脱離されて化合物(1)になる様な公知のエステル、
例えばアセトキシメチルニスデル、ピバロイルオキシメ
チルエステルエトキシ力ルポニルオキシエチルエステル
、コリ/エステル、ジメチルアミノエチルエステルやピ
ペリジ7エチルエステル等のアミ/エチルエステル類、
5−インダニルエステル、フタリジルエステル等を意味
する。
本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。
本発明の化合物には、不斉炭素原子を有するものが含ま
れ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。
更にまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素原子
を存するものがあり、それらは異なる立体5z性体とし
て存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合
物に包含される。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
(1)  本発明の化合物は、下記−数式(■)R+ C式中、Yaはハロゲン原子を意味し、Rは水素原子ま
たは低級アルキル基を意味し、A 、 R+、 Yl、
 Y2およびYaは前掲と同じ。)で表わされるβ−ア
ミノアクリル酸エステ/k [ヲ塩基の存在下に閉環さ
せ、生成物を常法により単離することにより!2造する
ことができる。
本反応は原料化合物(II)をエタノール、イソプロピ
ルアルコール、t−ブチルアルコール、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチ
ルピロリド7等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウムや水
酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリ
ウム等の炭酸塩。
重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩。
ツブ化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエチラ
ート、カリウムt−ブチラード、ブチルリチウム、トリ
エチルアミン、■、8−ジアザビシクロ[a4.0]−
7−ウンデセン(DB U )の如き塩基の存在下に分
子内閉環させることにより実施できる。反応温度は通常
−20〜150℃、好ましくは −10〜100℃の範
囲である。
本反応で使用される原料化合物(II)は、可能ならば
、反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反応
後常法によりその保護基を除去してもよい。保N基とし
ては、反応によって形成される本兄明の化合物の構造を
破壊することなく除去しうるものであれば如何なるもの
でもよく、ペプチド、アミz&!、咳ffi、あるいは
β−ラクタム系化合物の化学の分野で保護基として通常
用いられている保護基が使用される。好ましい保護基と
しては、例えばアセチル、トリフルオロアセチル。
エトキシカルボニルの如き易加水分解性基、またはベン
ジル基がその例として挙げられる。
原料化合物(■)は参考例1.2.4.5に示した方法
あるいはこれに準じた方法で製造することができる。
(2) Aがハロゲン原子以外の基である本発明の化合
物は、下記−数式(III) (式中、Xはハロゲノ原子を意味し、R4P+、 Yl
、 Y2およびY3は前掲と同じ。)で表わされる化合
物に下記−数式 (式中、A′は前sa Aの定義におけるハロゲン原子
以外の基を意味するa) で表わされる化合物を反応させ、生成物を常法により単
離することによって製造することができる。
本反応は不活性溶媒中、10〜180℃、好ましくは2
0〜130℃において、原料化合物(1)と(IV)と
を10分〜24時間、好ましくは30分〜3時間撹拌す
ることにより実施できる。
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド。
エタノール、メタ/−ルウアセトニトリル、水。
クロロホルム、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒
は単独あるいは混合して使用してもよい。
本反応は酸受容体の存在下に原料化合物(1’V)を原
料化合物(III)に対して当量ないじゃ一過剰量使用
して行うのが一般的であるが、原料化合物(IV)を過
剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。
酸受容体としては、例えばトリエチルアミン。
ジメチルアニリ7.N、N−ジイソプロピルエチルアミ
7.1.8−ジアザビシクロ[:a4.01−7ウンデ
セ:/ (DBU)、  ピリジンの如き有機塩基、水
酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナ
トリウムや炭酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウム
や重炭酸カリウム等の重炭酸塩等が挙げられる。
本反応で使用される原料化合物(Ill)および/また
は(rV)は、可能ならば、前記(1)で述べたように
、反応に関与しないアミン基を保護した形で用い、反応
完了後常法によりその保護基を除去してもよい。
原料化合物(III)は前記反応(1)により製造する
ことができる。
(3)Aがハロゲン原子以外の基である本発明の化合物
は、下記−数式(■゛)で表わされる原料化合物(II
I)のホウ素キレートy!導体(式中、2はフッ素原子
または低級アルキルカルボニルオキシ基を意味し% X
 +  RI+Yl、Y2およびY3は前掲と同じ。)
に前記−数式(IV)で表わされる化合物を反応させて
、−数式(I ’) (式中、A 、 Z 、 R+、 Yl、 Y2おヨヒ
Y1は@掲と同じ。) で表わされる化合物となし、次いでこれを分解し、生成
物を常法により単離することによって製造することがで
きる。
本反応は、前記反応■で述べたのと同じ条件で実施でき
る。
化合物(■゛)の分解は、化合物(■”)を溶媒中酸ま
たは塩基で処理することにより実施される。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トシル酸等が、塩基と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン等が挙げられる。、溶媒としては、特に
限定されないが、水または含水溶媒が好ましい0反応温
度は 10〜150℃である。
本反応で使用される原料化合物(III’)および/ま
たは(TV)は、可能ならば、前記(1)で述べたよう
に、反応に関与しないアミ7基を保護した形で用い、反
応後宮法によりその保護基を除去してもよい。
原料化合物(I11’)は参考例a7に記θの方法ある
いはこれに準じた方法により製造することができる。
(41Y*がハロゲン原子以外の基である本発明化合物
は、下記一般式(V) (以下余白) (式中、Xはハロゲン原子を意味し、A。
Yl−Y2. R1およびRは前掲と同じ。)で表わさ
れる化合物に下記一般式 %式% ([) (式中、Y3゛  は前記Y3の定義におけるハロゲン
原子以外の基を意味する。) で表わされる化合物を反応させ、生成物を常法により単
離することによって製造することができる。
本反応は溶媒中塩基の存在下または亦徨在下に、0〜1
50℃、好ましくは50〜120℃において、わ科化合
物(V)と(VI)とをIO分〜24時間撹拌すること
により実施できる。
溶媒としては、例えばトリクレン クロロホルム、メタ
ノールやエタノールの如きアルコール類。
トルエン、キシμ化 ジオキサ/lアセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、水等が挙げられる。
これらの溶媒は単独あるいは混合して使用してもよい。
また、可能ならば(Vl)を過剰に用いて溶媒としての
役割を兼ねさせてもよい。
塩基としては、例えばナトリウム、カリウム。
水素化ナトリウム、その他前記反応■で述べた塩基等が
挙げられる。また、原料化合物(Vr)がアミン類であ
る場合は、これを過剰に用い塩基としての役割を兼ねさ
せてもよい。
なお本反応は、原料化合物(Vl)と塩基が結合した形
の試薬(例えば、ナトリウムメチラート。
ナトリウムエチラート、ナトリウムメタンチオラート等
)を用い、化合物(V)と反応させることによっても実
施できる。
本反応で使用される原料化合物(V)kよび/または(
Vl)は、可能ならば、前記(1)で述べたように、反
応に関与しないアミ7基を保護した形で用い、反応完了
後常法によりその保護基を除去してもよい。
上記の各方法により得られる本発明の化合物がエステル
である場合、そのエステル部分を常法により加水分解す
ることによって、式(■)の化合物に変換することがで
きる。更には、必要に応じ式(1)の化合物を常法によ
りエステル化し、式(I)の化合物のエステルに導くこ
ともできる。
この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは、目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される
本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別
結晶、クロマトグラフィ分m等により、互いに分離する
ことができる。なお、特定の立体配置を有する原料化合
物を用い、上記方法によって対応する特定の立体配置を
仔する本発明の化合物を製造することもできる。
本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。
発明の効果 かくして得られる化合物(I)、そのエステルおよびそ
の塩はいずれもIEj!A化合物であり、それらは極め
て優れたIXriJ活性を示すので、抗菌剤として価値
あるものである。化合Th (1)またはその塩は、ヒ
トおよび動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農藁、食品
の保存剤等としても使用することが可能である。また、
化合物(I)のエステル体は化合物(I)の合成原料と
して勿論価値あるものであるが、そのほかにこの化合O
Jが生体内において容易に化合物<r>に変換する場合
には、化合物(I)と同等の作用効果を発揮し得るので
、抗菌剤としても有用な化合物である。
次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。
(以下余白) 試験管内における抗菌作用”1 *1 9 小発育阻止Da (MIC: ug / *
l) iIChemotherapy、29(+)、7
B(1981)に記載の方法に準じて測定し、その結果
を上記表中に示した。
”2  人 :  スタフイロコツカス・γウレウス 
209!’  JC−1(S、  aureus  2
09P  JC−1>。
ニジIリシγ・コリ NIIIJ  JC−2(E、 
coli旧HJ JC−2)。
C:  エシエリシγ・コリ P−51208(E、 
 colt  P−51208>D =  シトロバク
タ−・70イン1イ P−6801(C,freund
!i  P−6801)E :  シュート(ナス・エ
ル竿ノーナ 12(P、  aerug+nosa  
+2)。
★3 実施例IOの化合物を意味する(以下同じ)8 本発明の化合物は、in y+troテストにおいて極
めて優れた抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示す。
また、本発明の化合物は、種々の細菌による局mまたは
全身感染症に対して優れたIn vivo W!a染防
御効果を示すと共に、動物での一般毒性試験において良
好な安全性を示す。
さらにまた、本発明の化合物は、水に対する溶解性がか
なり大きいこと、水溶液中における光に対する安定性が
良好なこと、経口投与時の尿中排泄が良好なこと等の性
質を存している。
従って、本発明の化合物は、経口用抗菌剤としてばかり
でな(注射用抗苗剤としても任用な(ヒ合物である。
本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令1体重、症吠、投与経路等により異な
るが、1日当り5■〜5gを1回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。
投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
本発明の化合物は原末のままでもよいが、i!I常製剤
用担体と共に調製された形で投与される。その具体例と
しては、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体と
しては、デ/プ7゜マンニット、結晶セルロース、CM
CNa、 水、  エタノール等の製剤分野において常
用され、かつ本光明の化合物と反応しない物質が用いら
れる。庄q1用担体としては、水、生理食塩水、グルコ
ース溶液、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が
挙げられる。
また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科に
おける治療においても使用されうる。
実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。
参考例 1 3−シクロプロピルアミノ−2−(2,a4.6−チト
ラフルオロベ/ゾイル)アクリル酸エチルエステル: (1)  公知化合物2.3.4.6−テトラフルオロ
安息香m 38.8gを塩化チオニルで処理して、油状
の2、3. /l、 El−テトラフルオロ安息?!F
酸クロリド36gを得る。b、 l)、 87〜89℃
(36■腸11g) 。
■ 上記化合物30gを無水トルエン中、ナトリウムマ
ロ/酸ジエチルと反応させて、2.a4,6=テトラフ
ルオ口べ/ジイルマロン酸ジエチルを油伏物として得る
。これに水と触媒量のf)−)ルエンスルホン酸を加え
、2.5時間加熱還流して、油状の2.3.4.6−チ
トラフルオロベンゾイル酢酸エチル28.4gを得る。
b、 p、 103〜104℃(3mmmm1l。
(3)  上記化合物28.4gをオルトギ酸エチルと
無水酢酸で処理して、3−エトキシ−2−(2,3゜4
.6−チトラフルオロベンゾイル)アクリル酸エチルと
し、次いでこの化合物をシクロプロピルアミンで処理し
て、目的物32.8gを得る。
m、 9.107〜108℃ 実施例 1 1−シクロプロピル−へaフートリフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキン牛ノリ/−3−カルボン酸エチル
エステル、および1−シクロプロピル−5,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−4オキソキノリン−3
−カルボン酸エチルエステル: 3−シクロプロピルアミノ−2−(2,3,,1,6−
チトラフルオロベ/ゾイル)アクリル酸エチル33g、
7フ化カリウム8.85gおよびジメチルホルムアミド
 1001の混合物を 150〜160℃で2時間撹拌
後、室温まで放冷する。反応液に水300■1を加え、
結晶を濾取する。この結晶にクロロ:1;ルムおよび水
を加え、水層を飽和炭酸ナトリウム水でアルカリ性とす
る。クロロホルム層を公地し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、1s媒を減圧で留去する。残渣をカラムクロマト
グラフィで分離精製して、下記の化合物を得る。
1−シクロプロピル−5,8,7−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/酸エ
チルエステル: m、 9.220〜221’C、2,
0g 。
1−シクロプロピル−5,7,8−トリフルオロ−1、
4−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボン酸エ
チルエステル: m、 9.211〜212℃、21g
実施例 2 1−シクロプロビル−5,8,フートリフルオロ−1、
4−ジヒドロ−4−オキソキノリフ−3−カルボッ酸: l−7りロプロピルー5.6.フートリフルオロ=1.
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/酸エ
チル1.54g、氷酢酸8■1.水6−1お上び濃硫酸
11の混合物を120℃で1.5時間加1AI51拌す
る。冷浸、析出結晶を濾取し、水およびエタノールで順
次洗浄して、目的物1.34gを無色針伏品として得る
。m、 p、 295〜b実施例 3 1−シクロプロピル−5,7,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボン酸: 1−7クロプロビルーへ7.8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボフ酸エチ
ルを実施例2と同様に加水分解して目的物を得る。 m
、 p、 236〜237℃。
実施例 4 5−アミ/−1−シクロプロピル−a7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキツキ/す7−3−カルボ/
酸: (111−シクロプロピル−5,8,7−)リフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキフキ/リン−3−カルボ
/酸エチル2.57g、ベアジルアミン1.8 mおよ
びトリクレフ 180■1の混合物を3時間40分加熱
還流する。反応液に水および10%塩酸を加えて水層を
酸性とした後、トリクレン層を分け1/!酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィで分離精製して、5−ペンンルア
ミノ−1−シクロプロピル−ミツ−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−4〜オ牛ンキノリン−3−カルボン酸エチ
ル2.78gを得る。m、 p、 144〜1番5℃。
■ 上記化合物2.’!8gを木酢a 100 mlに
溶かし、5%パラジウム−炭110.2gを触媒として
60℃で接触還元を行う、理論量の水素を吸収させた後
、触媒を−表し、溶媒を減圧で留去する。残漬をアセト
ニトリルから再結晶して、目的物のエチルエステル2.
1gを無色計吠品として得る。
m、 fl、 240〜241℃。
(3)  上記化合物2.09g 、氷酢酸81.水G
1および繍硫#11の混合物を IIO”Cで1.5時
間加熱撹拌する0反応液に水301を加え、析出する結
晶を濾取し、水およびエク/−ルで順次洗浄して、目的
物1.71g−t−淡黄色針吠晶として得る− m、 
p、 300℃以上。
参考例 2 2−(N−アセチル−2−べ/ジルアミノー&4.6−
)リフルオロベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノ
アクリル酸エチルエステル:fl)  2.3. /l
、 G−テトラフルオロ安息香酸19.4g、ジオキサ
ン2001およびべ/ジルアミン35.31の混合物を
3時間加#A還流する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残
渣に水を加え塩酸でpH3とした後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を乾燥した後、活性炭処理し濃縮する。残
渣にエーテルおよびn−ヘキサンを加え結晶を濾取して
、2−ベンジルアミノ−a4.6−)リフルオロ安息香
ff120.2gを得る。 m、 p、 140〜+4
1”C。
■ 上記化合物21.7g、無木酢a 10.8 ml
およびクロロホルム200 mlの混合物を9B′!間
加熱還流する。反応液をρIt 9〜10の苛性ソーダ
水溶液で抽出する。抽出液を塩酸でf)83〜4とした
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後、減圧で濃
縮し、残渣にインプロピルエーテルを加え結晶を濾取し
て、2−(N−アセチルベンジルアミノ)−3,4,6
−)リフルオロ安息香酸17.0gを得る。 m、 p
、 150〜153℃。
(3)  上記化合物1.6g 、 )リエチルアミン
0.99■1およびトルエン IO■1の混合物を水冷
し、これにクロル炭隈エチルo、62■1のトルエン溶
液3懺1を 10分で滴下する。1時間撹拌した後、析
出物を濾去する(反応液A)、、マロン酸ジエチル1.
07 mlのトルエン溶液に929Aナトリウムエトキ
シド7801にを加えて室温で1時間撹拌する。
生じたエタノールを留去した後、室温でこれに前記反応
液Aを滴下し2II″7間撹拌する。反応液をp H1
0〜11の苛性ソーダ水溶液で抽出し、抽出液を塩酸で
PI(3〜4とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥後減圧で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィ(溶出液:クロロホルム)で精製して、2−(
N−アセチルベンジルアミノ)−a4,6−ドリフルオ
ロベンゾイルマIj7酸ジエチル2.3gを得る。これ
に水1o■1とP−)ルエ/スルホン酸−本和物480
 Bを加え1時間加熱還流する。冷浸酢酸エチルで抽出
し、抽出液を乾燥後減圧で濃縮して、2−(N−アセチ
ルベンジルアミノ)−a4.+3−)す、フルオロベン
ソイル酢酸エチル1.9g ヲ得!。
(4)  上記化合物1g、無水酢酸0.6 璽lおよ
びオルトギ酸エチル0.04 mlの混合物を 1.5
時間加熱還流する0反応液を減圧で濃縮乾固した後残渣
をインプロピルエーテルに溶かし、水冷下にシクロプロ
ピルアミン0.211を加えて1時間撹拌する。反応液
にn−ヘキサ710■1を加え析出する結晶を濾取して
、目的物993 mgを得る。
m、 P、 I 19〜+21 ’C。
実施例 5 5−アミノ−1−シクロプロピル−へ7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルs!
y酸: (112−(N−アセチル−2−ベンジルアミノ−3,
4,6−)リフルオロべ7ゾイル)−3−シクロプロピ
ルアミノアクリル酸エチル213.3gをテトラヒドロ
フラン1501に溶かし、水冷下にカリウムt−ブトキ
シド7.1gを少量ずつ加えて30分撹拌する。室温で
1.5時間撹拌した後氷水を加え、塩酸でI)84〜5
とし、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後減圧で
濃縮乾固し、残渣にエーテルを加え、結晶を濾取して、
5−(Nアセチルベンジルアミノ)−1−シクロプロピ
ル−へ7−ジフルオ0−1.4−ジヒドロ−4−オキソ
キノリン−3〜カルボ7酸エチル21.4gを得る。m
、 p、 +47〜150℃。
(2) 上記化合物1.0gをエタノールに溶かし、パ
ラジウム−炭素を触媒として50〜55℃で接触還元す
る。触媒を濾去し、濾液を減圧でIQ縮乾固ず6. !
1JttiニeiF!29−氷jTh酸−水(1:8:
[i) ノU* 10■1を加えて2時間加熱還流する
6反応液に水を加え、析出する結晶をd取しエタ/−ル
で洗浄して、目的物0.3gを得る。
m、 9.300℃以上。
参考例 3 5−べ/ジルアミノー1−シクロプロピル−へ7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−
カルボ/Wa: 5−(N−アセチルベンジルアミノ)−1−シクロプロ
ピル−へ7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸エチル4.4g ニQ硫酸
−氷酢酸一水(1:8:6) ノ混液2゜−1を加えて
6時間加熱還流する。冷後反応液に水を加え、結晶を6
1取し、水およびエタ/−ルで順次洗浄する。クロロホ
ルムーエタ/ −ルカラ再オ、〜品しで、目的物3.0
gを淡黄色針吠品として得る。 m、 p、 214〜
216℃。
実施例 6 5−アミ/−1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ
y19jl: (111−シクロプロピル−5,7,8〜トリフルオC
1i、4−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボ
/酸エチルとべ/ジルアミンを実施例4(1)と同様に
反応処理して、5−ベンジルアミ/−1−シクロプロピ
ル−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドo−4−オ牛
ソキノリン−3−カルボン酸エチルを得る。m、 I)
、 I(i5〜160℃。
■ 上記化合物を実施例4■と同様に処理して、目的物
のエチルエステルを得る。
m、 p、 270〜272℃。
(3)  上記化合物を実施例4(3)と同様に処理し
て目的物を得る。m、 l)、 300℃以上。
参考例 4 3−シクロプロピルアミノ−2−(へ4,8−)リフル
オロ−2−メトキシベ7ゾイル)アクリル酸エチルエス
テル: (1)  公知化合物2.4.5−トリフルオロ−6−
メドキシインフタロニトリル42.4gをQ硫酸と処理
して、2,4.5−)リフルオロ−6−メドキシイソフ
タラミド37.3gを無色針伏晶として得る。
m、 p、 220〜228℃。
■ 」−紀化合物18.5gを亜&l11酸ナトリウム
と濃硫酸で加水分解して、2,4.5−トリフルオロ−
6−メドキシイソフタルIl!1115.0gを無色針
状晶として得る。m、 P、 +9fl〜198℃。
(3)  上記化合物4.0gをトリエチルアミンの存
在下、ジメチルスルホキシド中で加熱して、λ4゜ロー
トリフルオロ−2−メトキシ安息香酸2.71g1!1
色針状品として得る。 m、 9.87〜89℃。
(4)  上記化合物114.0gを参考例Iと同様に
反応処理して、目的物85.0gを得る。
m、p、04〜65℃。
実施例 7 1−シクロプロピル−8,7−ジフルオロ−5−メトキ
シ−1,4−ジヒドロ−4−オキンキ7リンー3−カル
ボ7酸: (I)3−シクロプロピルアミノ−2−(3,4,ロー
トリフルオロ−2−メトキシベ/ゾイル)アクリル酸エ
チル3.7gを実施例1と同様に反応処理して、目的物
のエチルエステル2.9gを得る。
m、 p、 197〜198℃。
(2) 上記化合物を実施例2と同様に処理して、目的
物を無色計伏品として得る。
m、 9.253〜255℃。
参考例 5 2−(N−アセチル−2−ベンジルアミノ−&4.6−
)リフルオロべ7ゾイル)−3−(2,4−ジフルオロ
アニリノ)アクリル酸エチルエステル=2−(N−アセ
チルベンジルアミノ)−3,4,6−ドリフルオロベ/
ゾイル酢酸′エチル10.0g、無水酸ffi 6.0
11およびオルトギ酸エチル6.31の混合物を1時間
加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固した後、残渣を
エタノールに溶かし、水冷下に2.4−ジフルオロアニ
リン3.45gを加え室温で1 g!i間撹拌する。溶
媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
で精製して、目的物12.7gをガラス伏固体として得
る。
実施例 8 5−アミノ−へ7−ジフルオロ−1−(2,4−ジフル
オロフェニル)1.4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸: +112−(N−アセチル−2−ベンジルアミノ−3,
4,6−)リフルオロベンゾイル)−3−(ス4−ジフ
ルオロアニリノ)アクリル酸エチル12.3gをジオキ
サ7150■1に溶かし、水冷下にカリウムt−ブトキ
シド2.08gを少量ずつ加える。
室温で1.5時l?l撹拌した後氷水を加え、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥後減圧でQ縮乾固し、残
渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取して、5
−(N−アセチルベアジルアミノ)−a7−ジフルオロ
−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,/l−ジ
ヒドロ−4−オキツキ/リン−3−カルボ7酸エチル9
.21 gを得る。
m、 p、 192〜194℃。
■ 上記化合物5.12gを実施例5(2)と同様に処
理して、目的物3.0gを得る。
m、 p、 300℃以上。
参考例 6 1−シクロプロピル−!5,8.フートリフルオロー1
.4−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボン酸
−IC(OCOCH3) 2−キレートニホウ酸0.4
1gと無木酢tI115mlの混合物を80℃で1.5
時間加熱後、1−シクロプロピル−へG、7−)リフル
オ0−1.4−ジヒドa−4−オキソキノリ/−3−カ
ルボン酸1.25gを加え、2時間加熱還流する。溶媒
を減圧で留去し、5M ?f!Iをクロロホルム−酢酸
エチルから再結晶して、目的物1.02gを得る。 m
、 9.300℃以上。
実施例 9 1−シクロプロピル−へ6−シフルオロー7=(シス−
3,5−ジメチルー1−ピペラジニル)−1.4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボンFill: 1−シクロプロピル−15,6,7−)リフルオロ−1
、4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/酸
−8(OCOCH3) 2−キレ−) 0.32gをジ
メチルホルムアミド61に溶かし、水冷撹拌しながらこ
れにシスーa5−ジメチルピペラジン891gとトリエ
チルアミン0.13 mlのりメチルホルムアミド(2
■I) ts液を加えて30分間撹拌する。
次いで室温で40分間撹拌した後、a塩fi3mlを加
えて室温で一夜戊律する。結晶を4取し、10%酢酸水
溶液に溶かした後、IN水酸化ナトリウム水If!液で
pH8とし、水冷後結晶を濾取する。
この結晶を IN水酸化ナトリウム水fI液に溶かし、
10%酢酸水溶液でI)H8とし、水冷後結晶を4取し
水洗して、目的物80 Bを得る。
m、 p、 259〜260℃。
実施例 10 1−シクロプロピル−へ6−シフルオロー7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソキノリン−3〜カルボン酸:1−シクロプロピル−
5,a7〜トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸−R(OCOCHz)2−
キレート 41!■g、1−メチルビペラジン0.11
 ml、  )リエチルアミン0.17 mlおよびジ
メチルホルムアミド合物を室温で2時間撹拌後、反応液
を減圧で濃縮乾固する。残渣をアセトン2■1に溶かし
、これにC塩酸1.5■1を加え、室温で30分撹拌後
減圧でり縮乾固する.残渣を水に溶かし、IN水酸化ナ
トリウム水溶液で中和後クロロホルムで抽出する。溶媒
を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、目
的物320 Bを得る。
m. p. 253〜255℃(分解)。
実施例 11 1−シクロプロピル−5.6−9フルオロ−7=(l−
ピペラジニル)−1.4−ジヒドロ−4−オキソキノリ
ノ−3−カルボン酸: (1)1−シクロプロピル−5.6.7−)リフルオロ
−1. 4−ジヒドロ−4−オキンキノリン一〇h ル
、1! y a −11(OCOCH3) 2−キレー
トと1−ホルミルピペラジ/を実施例10と同様に反応
処理して、1−シクロプロピル−5,6−シフルオロー
7−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)−1,4−ジ
ヒド0−4−オキンキ/リン−3−カルボン酸を得る。
m、 9.297〜299℃(分解)。
■ 上記化合物120 mgと20%塩Wa5■1の混
合物を 100〜120℃で1時間20分加熱撹拌後、
反応液を減圧で濃縮乾固する。残渣を水に溶かし、il
 性炭処理(&iQアンモニア水でアルカリ性とする。
析出する結晶を4取し、水洗後乾燥して、目的物80 
mgを得る。 m、 p、 300℃以上。
実施例 12 7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1シクロプロ
ピル−5,6−ジフルオa−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソキノリ/−3−カルボ/酸:(1)1−シクロプロ
ピル−5,8,7−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソキノリ/−3−h ル、t! y Wl−n
 (OCOCH3) 2−キレートと3−アセチルアミ
ノピロリジンを実施例10と同様に反応処理して、7−
 (3−アセチルアミノ−1−ピロリジニル)−1−シ
クロプロピル−5,6−ジフルAロー1.4−ジヒドロ
−4−オキソキノリ/−3−カルボン酸を得る。m、 
9.300℃以上。
(2) 上記化合物を実施例11(2)と同様に処理し
て、目的物を得る。m、 p、 280〜283℃(分
解)。
参考例 7 1−シクロプロピル−5,7,8−)リフルオロ1.4
−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボ/酸−B
 (OCOCH3) 2−キレート:!−シクロプロピ
ルー5.7.8−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オtンキノリ/−3−カルボン酸を参考例6と同様に
反応処理して目的物を得る。m、 9.203〜205
℃。
実施例 13 1−シクロプロピル−5,8−ジフルオロ−7−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−1,4−:)ヒドロ−4
−オキソキノリ/−3−カルボ7酸:1−シクロプロピ
ル−5,7,8−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソキノリノ−3−カルボン酸−B (OCOCH
3) t−キレートと1−メチルピペラジ/を実施例1
0と同様に反応処理して目的物を得る。m、 9.26
7〜268℃。
実施例 14 1−シクロプロピル−へ8−ジフルオロ−7−(l−ピ
ペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボンm: (1)!−シクロプロピルー5.7.8−トリフルオr
j−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カル
ボン酸−[3(OCOCH3) 2−キレートと1−ア
セデルピペラジノを実施例10と同様に反応処理して、
7−(4−アセチル−1−ピペラジニル)1−7クロプ
ロビルー5.8−ジフルオ「1−・1,4−ジヒドロ−
4−オキソキノリ/−3−カルボ/酸を得る。m、 p
、 288〜290℃。
■ 上記化合物を実施例it■と同様に処理して目的物
を得る。 m、 9.300℃以上。
実施例 15 7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−シクロプ
ロピル−5,8−ジフルオr’−1,4−7ヒドロー4
−オキソキノリ/−3−カルボン酸:(1)1−シクロ
プロピル−5,7,8−)リフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/酸−〇(OCO
CH3+) 2−キレートと3−アセチルアミ/ピロリ
ジンを実施例10と同様に反応処理して、7−(3−ア
セチルアミノ−1−ピロリジニル)−1−シクロプロピ
ル−5,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド0−4−オキ
ンキノリ/−3−カルボ/i!Iを得る。 m、 p、
 :100℃以上。
(2) 上記化合物を実施例+1(2)と同様に処理し
て目的物を得る。m、 p、 2eo〜2G2℃。
実施例 1G 5−アミ/−!−フシクロプロピル−6−フルオロ7−
(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ4−オキンキ
/す/−3−カルボ7!lI:5−アミ/−1−シクロ
プロピル−a7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソキノリン−3−カルボ/酸0.42g 、無水ピ
ペラジ70.39gおよびピリジン 10璽1の混合物
を2.5時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固し
、残渣を工タフールで洗浄後、水およびIN水酸化ナト
リウム水溶液を加えて溶かし、+09A酢酸水で中和す
る。
析出結晶を濾取し、水洗後乾燥して、目的物0.44g
を淡黄色針吠品として得る。
m、 p、 214〜216℃。
実施例 17 5−アミ7−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−1゜4−ジヒド0
〜4−オキソキノリ/−3−カルボン酸: 5−アミ7−1−シクロプロピル−へ7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキツキ7リン=3−カルボン
酸と1−メチルピペラジンを実施例16と同様に反応処
理して目的物を得る。
m、 9.201〜218℃。
実施例 18 5−アミ/−1−ククa 7#aピル−6−フルオロ−
7−(シス−へ5−ジメチル−1−ピペラジニル)−1
,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−〇−カルボ/F
l: (1) 5−アミノ−1−シクロプロピルーCh7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3
−カルボンffi 280箇区、シスー3.5−ジメチ
ルピペラジ1542■gおよびピリジン 101の混合
物を2.5時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残
渣に IN水酸化ナトリウム水溶液を加えて不溶物を濾
去する。、濾液に 10%酢酸水溶液を加えてp118
とし、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で
0縮する。l残渣にアセトニトリルを加えて水冷し、結
晶を濾取する。この結晶をアンモニア水から再結晶して
目的物250■gを得る。
m、 p、 253〜254℃。
■ 」−配化合物をIN水酸化ナトリウム水溶液に溶か
し、これに 10%塩酸を加えて酸性とする。
析出する結晶を濾取し、水およびエタ/−ルで洗浄して
、目的物の塩酸塩を得る。
m、 p、 300℃以上。
実施例 18 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−
(シス−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸: (1) 5−アミノ−1−シクロプロピル−8,7−ジ
フルオo−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3
−カルボ/酸エチルとシス−3,5−ジメチルピペラジ
ンを実施例18(IJと同様に反応させ、常法により処
理して、目的物のエチルエステルを得る。酢酸エチルか
ら再結晶する。
m、 p、 194〜196℃。
■ 上記化合物にa硫酸−木酢酸一水(1:8:6)の
混液を加えて加熱還流する。反応液を実施例4(3)と
同様に処理して目的物を得る。
m、 l)、 253〜254℃。
実施例 20 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−
(3−メチル−1−ピペラジニル)−1゜4−7ヒドa
−4−オキツキ/す/−3−カルボyl!!: 5−アミノ−1−シクロプロピル−へ7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキツキ/す/−3−カルボ7
酸+、og、3−メチルピペラジン1.18gおよびピ
リジン10■1の混合物を2.5時間加熱還流する。反
応液を減圧でi[1iL、残渣を28%アンモニア水に
6かす。10%酢酸水溶液で中和後水冷して結晶を濾取
する。この結晶を 10%酢酸水溶液に溶かし、活性炭
で処理した後、28%アンモニア水でf)118〜9と
して水冷する。結晶を濾取し、水およびエタノールで順
次洗浄して、目的物0.80gを得る。m、 p、 1
81〜183℃。
実施例 21 5−アミノ−7−(4−アミノピペリジノ)1−7クロ
プロピルー6−フルオロー1,4−ジヒド11−4−オ
キソキノリ/−3−カルボン酸:5−アミ7−1−シク
ロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキツキ7リンー〇−カルボン酸+、ogと4−7
ミノピベリジン1.44gを実施例20き同様に反応処
理して、目的物0.90gを得る。m、 9.202〜
204℃。
実施例 22 5−アミノ−7−(3−アミノメチル−1−ピロリジニ
ル)−1−フクロプロピル−6−フルオU−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/酸塩酸塩: 5−アミノ−1−シクロプロピル−a7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボン
@ 1.Og、 3−アミノメチルピロリシフ 1.1
8gおよびビリジ/ !01の混合物を2時間加熱還流
する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に10%塩酸を加え
て溶かす。活性炭処理後、減圧でcJ縮し、残渣を水と
エタノールの混合溶媒から再結晶して、目的物0.35
gを得る。
m、 p、 208〜272℃(分解)。
実施例 23 5−アミノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−
(シス−15−ジメチル−1−ピペラジニル)−1,4
−ジヒドロ−4−オキソキノリノ−3−カルボッ酸: (1) 5−ベンジルアミノ−1−シクロプロピル−8
,フージフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノ
リ7−3−カルボン酸1.0g、  シス−15−ジメ
チルピペラジン 1.08gおよびビリジ7101の混
合物を4時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣
にエタノール151を加え、80℃で加rA撹拌後水冷
する。析出する結晶を濾取し、クロロホルム−メタノー
ルから再結晶L テ、5−ベノジルアミ7〜1−シクロ
プロピル−6−フルオロ−7−(シス−3,5−ジメチ
ル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソキノリン3−ノノルポ7a 1.13gを得る。
m、 P、 184〜18G’C。
■ 上記化合物1.0gを氷酢酸20■1に溶かし、こ
れに5%パラジウム−炭素0.1gを加えて室温で接触
還元を行う、i論量の水素を吸収させた後、触媒を濾去
し、溶媒を減圧で留去する。残渣を水15 mlに溶か
し、28%ア/モニア水でpII8〜9とし水冷する。
結晶を4取し水洗して、目的物0.15g G 得る。
 m、 9.253〜254℃。
実施例 24 5−アミノ−1−7クロプロビルー6−フルオロー7−
(シス−45−ジメチルー1−ピペラジニル)−1,4
−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/aエチ
ルエステル: (1)  5−ベンジルアミ7〜1−7クロプロピルー
へ7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノ
リ/−3−カルボン酸エチルとシス−3,5−ジメチル
ピペラジ/を実施例23(1)と同様に反応処理して、
5−べ/ジルアミノー1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−7−(ンスーへ5−ジメチル−1−ピペラジニル)
−1,4−ジヒドロ−4オキンキ/す/−3−カルボ/
酸エチルを得る。
(2) 上記化合物1.48gをエタノール201に溶
かし、これに5%パラジウム−炭素0.1gを加えて5
0℃で接触還元を行う。理論量の水素を吸収させた後、
触媒を濾去し、溶媒を減圧で留去する。残渣を酢酸エチ
ルから再結晶して、目的物1.13gを得る。m、 p
、 194〜198℃。
実施例 25 5−アミノ−7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−
1−シクロプロピル−6−フルオo−1゜4−ジヒドロ
−4−オキソキノリン−3−カルボ7酸: 5−アミ/−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオ0
−1.4−ジヒドロ−4−オキソキノリフ−3−カルボ
ン酸と3−アミ/ビロリジ/を実施例16と同様に反応
処理して目的物を得る。
m、 9.250〜251”C(分解)。
実施例 26 5−アミノ−1−シクロプロピル−8−フルオロ−7−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−1゜4−ジヒド0
−4−オキソキノリ/−3−カルボン酸: 5−アミ/−1−シクaプロピル−7,8−ジフルオロ
−1,4−ンヒドロー4−オキソキノリン−3−カルボ
/酸と1−メチルピペラジ/を実施例16と同様に反応
処理して目的物を得る。
m−p、 211〜214℃ 実施例 27 5−アミノ−1−シクロプロピル−8−フルオロ−7−
(3−メチル−1−ピペラジニル)−1゜4−ジヒドロ
−4−オキソキノリン−3−カルボン酸: 5−アミノル1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ
/酸と2−メチルピペラジ/を実施例1Gと同様に反応
処理して目的物を得る。
m、 9.218〜220℃。
実施例 28 5−アミ/−1−シクロプロピル−8−フルオロ−7−
(ンスー3.5−ジメチルー1−ピペラジニル)−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボン酸: 5−アミノ−1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリ/−3−カルボ
/酸とシス−3,5−ジメチルピペラジ7を実施例18
(1)と同様に反応処理して目的物を得る。 m、 9
.245〜247℃(分解)。
実施例 29 5−アミノ−7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−
1−シクロプロピル−8−フルオロ−114−ジヒドロ
−4−オキツキ/リン−3−カルボンffi: 5−アミノ−1−7クロプロビルー7、8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキツキ/リン3−カルボ/
酸と3−アミノピロリジンを実施例1Gと同様に反応処
理して目的物を得る。
m、 p、 244〜246℃。
実施例 30 5−アミノ−1−シクロブロビルー8−フルオロ−7−
(l−ピペラジニル)−1,4−ジヒド【7−4−オキ
ツキ/す/−3−カルボ/酸フフ化水素酸塩: 5−アミノ−1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリフ−3−カルボ
ンao、48g、無水ピペラジ70.17gおよびピリ
ジン3.61の混合物を2時間加熱還流する。反応液を
減圧でt5縮乾固し、残渣をエタノールで洗浄後、クロ
ロホルム−エタノールから再結晶して、目的物0.13
gを淡黄色針状晶として得る。 m、 9.234〜2
37℃(分解)。
実施例 31 1−シクロプロピル−6−フルオロ−5−メトキシ−7
−(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソキノリフ−3−カルボン酸:1−シクロプロピル−へ
7−ジフルオロ−5−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソキノリ/3−カルボン酸と無水ピペラジ/を実
施例16と同様に反応処理して目的物を得る。
m、 p、 220〜228℃。
実施例 32 1−フクロプロピル−6−フルオロ−5−メトキシ−7
−(3−メチル−1−ピペラジニル)−1、/l−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボンPa: l−シクロプロピル−へ7−ジフルオロ−5−メトキシ
−1,4−ジヒド0−4−オキソキノリ/−3−カルボ
ン酸と2−メチルピペラジンを実施例16と同様に反応
処理して目的物を得る。
m、 9.182〜183℃。
実施例 33 1−ンク「1プロピル−6−フルオ0−5−メトキシ−
7−(シス−15−ジメチル−1−ピペラジニル)−1
,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ7酸
: 1−シクロプロピル−6,7−X)フルオロ−5−メト
キシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボ/酸とシス−15−ジメチルピペラジンを実施例1
8(1)と同様に反応処理して目的物を得る。m、 p
、 252〜254℃。
実施例 34 7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1シクRプロ
ピル−6−フルオロ−5−メトキシ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソキノリ/−3−カルボン酸: l−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−5メトート
シ−1,4−ジヒドロ−4−オキツキ/リン−3−カル
ボ/酸と3−アミノピロリジンを実施例16と同様に反
応処理して目的物を得る。
m、 p、 233〜235℃ 実施例 35 7−(3−アミノメチル−1−ピロリジニル)−1−シ
クロプロピル−6−フルオロ−5−メトキン−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリフ−3=カルボ/醒: 1−シクロプロピル−6,フージフルオ0−5−メトキ
ン−1,4−ジヒド0−4−オキソキノリン3−カルボ
ン酸と3−アミノメチルピロリジンを実施例1Gと同様
に反応処Jll Lで目的物を得る。
m、 p、 201〜203°C 実施例 36 1−シフ【Jプロピル−8−フルオロ−5−メトキシ−
7−(4−メチル−1−ピペラジニル)1.4−ジヒド
0−4−オキンキノリン−3−カル+14ンl!I: 1−シフ1プロピルー5.8−ジフルオロ−7(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソキノリ/−3−カルボンff1o、15g、ナトリ
ウムメトキンド50 mgおよびメタ/−ル 10−1
の混合物を24時間加熱還流する。反応液を減圧でり縮
乾固し、残渣を水に溶かして10%酢酸水で中和する。
析出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶して、目
的物0.14gを得る。
m、 p、 228〜230℃。
実施例 37 1−シクロプロピル−6−フルオロ−5−メトキシ−7
−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリノ−3−カルボン酸: 1−7クロプロピルーへ6−シフルオロー7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソキノリ/−3−カルボ/酸を実施例36と同様に反
応処理して目的物を得る。
m、 p、 209〜210℃。
実施例 38 1−シクロプロピル−・6.7−ジフルオロ−5=(4
−メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−4
−オキソキノリ/−3−カルボyl’l:(1)■−シ
クロプ口ビルーヘ6.フートリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ/酸エチルと1
−メチルピペラジンを実施例4(1)と同様に反応処理
して、目的物のエチルエステルを得る。 m、 p、 
209〜211”C。
■ 上記化合物0.5gと 4%水酸化ナトリウム水溶
液の混合物を90℃で1時間加熱する0反応液を 10
%酢酸水で中和後、析出する結晶を濾取し水洗して、目
的物0.41 gを得る。
m、 p、 240〜248℃(分解)。
実施例 39 ■−7クロプロビルー7.8−ジフルオr′j〜5−(
4−メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒド(ゴ
ー4−オキソキノリ7−3−カルボンP&:(1)1−
シクロプロピル−5,7,8−トリフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチル
と1−メチルピペラジンを実施例4(1)と同様に反応
処理して、目的物のエチルエステルを得る。m、 p、
 175〜176℃。
■ 上記化合物を実施例38(2)と同様に処理して目
的物を得る。 m、 p、 243〜245℃5実施例
 40 5−アミノ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−7−(+−ビベ5’)ニル)−1,4−ジ
ヒドL′j−4−オキソキノリン−3−カルボン酸: 5−7ミノーへ7−ジフルオロ−1−(2,4−ジフル
オロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキツキ7す
/−3−カルボン酸1.0g、 =水ピペラジy 1.
22gおよびビリジ/201の混合物を1.5時間加M
還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣にエタノール10
1を加え、80℃で加熱撹拌後水冷するつ結晶を濾取し
、クロロホルム−エタノールから再結晶して、目的物0
.92gを得る。
m、 9.300℃以上 実施例 41 5−1ミノ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
1,4−ジヒドロ−・4−オキソキノリン−3−カルボ
ン酸: 5−アミノ−へ7−ジフルオロ−1−(2,4ジフルオ
ロフエニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキツキ7す7
−3−カルボン酸と1−メチルピペラジンを実施例40
と同様に反応処理して目的物を得る。m、 p、 29
1〜293℃(分解)。
実施例 42 5−アミノ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル’)−7−(シス−3,5−ジメチル−1−ピ
ペラジニル)−1,4−ジヒド0〜4−オキソキノリン
−3−カルボンl’i!t:5−アミノ−a7−ジフル
オロ−1−(’24−ジフルオロフェニル)−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸とシス
−3,5−ジメチルピペラジ/を実施例40と同様に反
応処理して目的物を得る。m、 p、 2(if〜26
3℃。
実施例 43 5−アミノ−7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−
6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸: 5−アミ/−8,7−ジフルオC’−1−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−1,,1−ジヒドロ−4−オキソ
キノリン−3−カルボ/IIIIと3−アミノピロリジ
ンを実施例40と同様に反応処理して目的物を得る。m
、 p、 273〜274℃(分解)。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Y_1およびY_2は水素原子またはハロゲン
    原子を意味するが、一方は常に水素原子であり、 Y_3はハロゲン原子、−OR_2、−SR_2、−N
    R_2R_3または下記式で表わされる基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、ここに X_1は酸素原子、硫黄原子またはR_4−Nを意味し
    、 R_2は水素原子、低級アルキル基またはアリールアル
    キル基を意味し、 R_3およびR_4は同一または異なって水素原子、低
    級アルキル基またはアシル基(該アシル基はハロゲン原
    子で置換されていてもよい。)を意味し、 R_1は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低
    級アルケニル基、シクロアルキル基、または置換基を有
    していてもよいフェニル基を意味し、 Aはハロゲン原子または下記式で表わされる基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ を意味し、ここに X_2は酸素原子、硫黄原子またはR_9−Nを意味し
    、 R_5およびR_6は同一または異なって水素原子、低
    級アルキル基またはアリールアルキル基を意味し、 R_7およびR_9は水素原子、低級アルキル基または
    アシル基(該アシル基はハロゲン原子で置換されていて
    もよい。)を意味し、 R_8は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
    はハロゲノ低級アルキル基を意味し、 mは整数0または1を意味し、 nは整数3、4または5を意味する。] で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエステル
    およびその塩。
JP63260219A 1987-10-16 1988-10-14 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 Expired - Lifetime JPH0794452B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63260219A JPH0794452B2 (ja) 1987-10-16 1988-10-14 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26244187 1987-10-16
JP62-262441 1987-10-16
JP10884088 1988-04-30
JP63-108840 1988-04-30
JP63260219A JPH0794452B2 (ja) 1987-10-16 1988-10-14 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0228157A true JPH0228157A (ja) 1990-01-30
JPH0794452B2 JPH0794452B2 (ja) 1995-10-11

Family

ID=27311332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63260219A Expired - Lifetime JPH0794452B2 (ja) 1987-10-16 1988-10-14 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH0794452B2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376916A (en) * 1992-03-13 1994-12-27 Yazaki Corporation Buzzer damping sound producing device
JP2009001560A (ja) * 2007-05-24 2009-01-08 Biocodex フルオロキノロン類の新規合成法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61243077A (ja) * 1985-04-18 1986-10-29 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 抗菌剤
JPS62469A (ja) * 1985-06-27 1987-01-06 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS62187459A (ja) * 1985-12-12 1987-08-15 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 5−アミノおよび5−ヒドロキシ−6,8−ジフルオロキノロン化合物
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61243077A (ja) * 1985-04-18 1986-10-29 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 抗菌剤
JPS62469A (ja) * 1985-06-27 1987-01-06 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS62187459A (ja) * 1985-12-12 1987-08-15 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 5−アミノおよび5−ヒドロキシ−6,8−ジフルオロキノロン化合物
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376916A (en) * 1992-03-13 1994-12-27 Yazaki Corporation Buzzer damping sound producing device
JP2009001560A (ja) * 2007-05-24 2009-01-08 Biocodex フルオロキノロン類の新規合成法

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0794452B2 (ja) 1995-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0543551A (ja) 新規5−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
KR950010325B1 (ko) 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체, 그의 제조방법
JPS6345261A (ja) 新規キノロン誘導体およびその塩
KR930005002B1 (ko) 피리돈카복실산 유도체의 제조방법
JPH0824536B2 (ja) 飼料添加物
JPH07300416A (ja) 抗菌性医薬
KR880002353B1 (ko) 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법
KR920006236B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
JP3448305B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬
US5688965A (en) Azabicyclic compounds useful as an intermediate for the preparation of pyidone carboxylic acid compounds and process for preparing the same
PT93413A (pt) Processo para a preparacao de derivados naftiridinicos 7-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
DK150071B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazoquinoliner eller salte deraf
JPH04502317A (ja) 抗菌性キノロン化合物
NO175369B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (S)-7-(3-amino-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, en in vivo lett spaltbar lavere alkylester eller et farmasöytisk akseptabelt salt
JPS62469A (ja) 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0228157A (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な7‐(3‐アミノ‐1‐ピロリジニル)‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
CS270600B2 (en) Method of new quinoline derivatives production
JPH0474167A (ja) 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS6028978A (ja) 1,8−ナフチリジン誘導体
JPS62226962A (ja) 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0784459B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS63275567A (ja) 新規キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
US3324003A (en) Method of controlling growth of bacteria using 4-methyl-1-benzo[f]quinolone-2-carboxylic acid
KR100234546B1 (ko) 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법