JPH0543551A - 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents
新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩Info
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- JPH0543551A JPH0543551A JP3359794A JP35979491A JPH0543551A JP H0543551 A JPH0543551 A JP H0543551A JP 3359794 A JP3359794 A JP 3359794A JP 35979491 A JP35979491 A JP 35979491A JP H0543551 A JPH0543551 A JP H0543551A
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１】
（式中、Ｚ2 はアミノ基またはフッ素原子であり、Ｚ1
は低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基等の置換基
を有していてもよいピペラジニル基、またはアミノ基，
アミノメチル基，水酸基，低級アルキル基等の置換基を
単独にもしくは組合せで有するアゼチジニル基，ピロリ
ジニル基，モルホリノ基を意味する。）で表わされる５
−置換６，８−ジフルオロキノロン誘導体。 【効果】 この化合物は、グラム陽性菌，グラム陰性菌
等に対して広範囲なスペクトルで、かつ極めて優れた抗
菌作用を示し、抗菌剤として有用である。
は低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基等の置換基
を有していてもよいピペラジニル基、またはアミノ基，
アミノメチル基，水酸基，低級アルキル基等の置換基を
単独にもしくは組合せで有するアゼチジニル基，ピロリ
ジニル基，モルホリノ基を意味する。）で表わされる５
−置換６，８−ジフルオロキノロン誘導体。 【効果】 この化合物は、グラム陽性菌，グラム陰性菌
等に対して広範囲なスペクトルで、かつ極めて優れた抗
菌作用を示し、抗菌剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は極めて優れた抗菌活性を
示す新規キノロン誘導体ならびにその製造中間体、それ
らのエステルおよびそれらの塩に関する。
示す新規キノロン誘導体ならびにその製造中間体、それ
らのエステルおよびそれらの塩に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明の化合物は下記一般式
【０００３】
【化５】
【０００４】〔式中、Ｚ1 は下記式（イ）または（ロ）
で表わされる基を意味する。
で表わされる基を意味する。
【０００５】
【化６】
【０００６】ここにＹは酸素原子またはＲ1 −Ｎを意味
し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ
2 は水素原子, 低級アルキル基, ヒドロキシ低級アルキ
ル基, 低級アルキルオキシ低級アルキル基, ハロゲノ低
級アルキル基, アミノ低級アルキル基またはモノもしく
はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、Ｒ3
およびＲ4 は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を意味し、Ｒ5 は水素原子，低級アルキル基，
ヒドロキシ低級アルキル基，低級アルキルオキシ低級ア
ルキル基，ハロゲノ低級アルキル基またはフェニル基を
意味し、Ｒ6 は水素原子，水酸基，アミノ基，モノもし
くはジ低級アルキルアミノ基，アミノ低級アルキル基ま
たはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
を意味し、Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を意味
し、ｎは整数３, ４または５を意味し、Ｚ2 はハロゲン
原子, アミノ基またはベンジルアミノ基を意味する。た
だし、Ｚ2 がアミノ基であり、Ｚ1 が（イ）であると
き、Ｙは酸素原子である。また、Ｚ2 がハロゲン原子ま
たはアミノ基であり、Ｚ1 が（ロ）であり、Ｒ6 がアミ
ノ基, モノもしくはジ低級アルキルアミノ基, アミノ低
級アルキル基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ
低級アルキル基であるとき、Ｒ5 およびＲ7 は同時には
水素原子でない。〕で表わされるキノロン誘導体、その
エステルおよびその塩である。
し、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ
2 は水素原子, 低級アルキル基, ヒドロキシ低級アルキ
ル基, 低級アルキルオキシ低級アルキル基, ハロゲノ低
級アルキル基, アミノ低級アルキル基またはモノもしく
はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、Ｒ3
およびＲ4 は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を意味し、Ｒ5 は水素原子，低級アルキル基，
ヒドロキシ低級アルキル基，低級アルキルオキシ低級ア
ルキル基，ハロゲノ低級アルキル基またはフェニル基を
意味し、Ｒ6 は水素原子，水酸基，アミノ基，モノもし
くはジ低級アルキルアミノ基，アミノ低級アルキル基ま
たはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
を意味し、Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を意味
し、ｎは整数３, ４または５を意味し、Ｚ2 はハロゲン
原子, アミノ基またはベンジルアミノ基を意味する。た
だし、Ｚ2 がアミノ基であり、Ｚ1 が（イ）であると
き、Ｙは酸素原子である。また、Ｚ2 がハロゲン原子ま
たはアミノ基であり、Ｚ1 が（ロ）であり、Ｒ6 がアミ
ノ基, モノもしくはジ低級アルキルアミノ基, アミノ低
級アルキル基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ
低級アルキル基であるとき、Ｒ5 およびＲ7 は同時には
水素原子でない。〕で表わされるキノロン誘導体、その
エステルおよびその塩である。
【０００７】本明細書において、「ハロゲン原子」とは
フッ素，塩素または臭素を意味し、「低級アルキル」と
は炭素原子１ないし５個を有するアルキルを意味し、
「シクロアルキル」とは炭素原子３ないし６個を有する
シクロアルキルを意味する。
フッ素，塩素または臭素を意味し、「低級アルキル」と
は炭素原子１ないし５個を有するアルキルを意味し、
「シクロアルキル」とは炭素原子３ないし６個を有する
シクロアルキルを意味する。
【０００８】本発明の化合物の塩は、塩酸，リン酸等の
無機酸との塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタ
ンスルホン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の
有機酸との塩；アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性
アミノ酸との塩；あるいは式〔Ｉ〕の化合物のナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，亜鉛，銀等
の金属塩；ジメチルアミン，トリエチルアミン，ジシク
ロヘキシルアミン，ベンジルアミン等の有機塩基との
塩；リジン，アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩であ
る。
無機酸との塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタ
ンスルホン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の
有機酸との塩；アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性
アミノ酸との塩；あるいは式〔Ｉ〕の化合物のナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，亜鉛，銀等
の金属塩；ジメチルアミン，トリエチルアミン，ジシク
ロヘキシルアミン，ベンジルアミン等の有機塩基との
塩；リジン，アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩であ
る。
【０００９】式〔Ｉ〕の化合物のエステルとは、加水分
解することによりまたは生体内で容易に脱離されて化合
物〔Ｉ〕になる様な公知のエステル、例えばメチルエス
テル，エチルエステル等の低級アルキルエステル類，ア
セトキシメチルエステル，ピバロイルオキシメチルエス
テル，エトキシカルボニルオキシエチルエステル，コリ
ンエステル，ジメチルアミノエチルエステルやピペリジ
ノエチルエステル等のアミノエチルエステル類，５−イ
ンダニルエステル，フタリジルエステル等を意味する。
解することによりまたは生体内で容易に脱離されて化合
物〔Ｉ〕になる様な公知のエステル、例えばメチルエス
テル，エチルエステル等の低級アルキルエステル類，ア
セトキシメチルエステル，ピバロイルオキシメチルエス
テル，エトキシカルボニルオキシエチルエステル，コリ
ンエステル，ジメチルアミノエチルエステルやピペリジ
ノエチルエステル等のアミノエチルエステル類，５−イ
ンダニルエステル，フタリジルエステル等を意味する。
【００１０】本発明の化合物には水和物として存在する
ものがある。この様な形のものも当然本発明の化合物に
包含される。
ものがある。この様な形のものも当然本発明の化合物に
包含される。
【００１１】本発明の化合物には、その７位の置換基に
不斉炭素原子を有するものが含まれ、それらは光学活性
体として存在し得る。従って、これらの光学活性体も本
発明の化合物に包含される。
不斉炭素原子を有するものが含まれ、それらは光学活性
体として存在し得る。従って、これらの光学活性体も本
発明の化合物に包含される。
【００１２】更にまた、本発明の化合物の中には、その
７位の置換基に複数の不斉炭素原子を有するものがあ
り、それらは異なる立体異性体として存在し得る。これ
らの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。
７位の置換基に複数の不斉炭素原子を有するものがあ
り、それらは異なる立体異性体として存在し得る。これ
らの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。
【００１３】本発明の化合物のうち好ましい化合物は、
下記一般式〔Ｉ′〕で表わされる化合物である。
下記一般式〔Ｉ′〕で表わされる化合物である。
【００１４】
【化７】
【００１５】〔式中、Ｚ1 ′は下記式（イ）′または
（ロ）′で表わされる基を意味する。
（ロ）′で表わされる基を意味する。
【００１６】
【化８】
【００１７】ここにＹ′は酸素原子またはＲ1 ′−Ｎを
意味し、Ｒ1 ′は水素原子または低級アルキル基を意味
し、Ｒ2 ′は水素原子, 低級アルキル基, ハロゲノ低級
アルキル基またはアミノ低級アルキル基を意味し、
Ｒ3 ′は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ5 ′は水素原子，低級アルキル基またはハロゲノ低級
アルキル基を意味し、Ｒ6 ′は水素原子，アミノ基また
はアミノ低級アルキル基を意味し、Ｚ2 ′はハロゲン原
子またはアミノ基を意味する。ただし、Ｚ2 ′がアミノ
基であり、Ｚ1 ′が（イ）′であるとき、Ｙ′は酸素原
子である。また、Ｚ2 ′がハロゲン原子またはアミノ基
であり、Ｚ1 ′が（ロ）′であり、Ｒ6 ′がアミノ基ま
たはアミノ低級アルキル基であるとき、Ｒ5 ′は水素原
子でない。〕
意味し、Ｒ1 ′は水素原子または低級アルキル基を意味
し、Ｒ2 ′は水素原子, 低級アルキル基, ハロゲノ低級
アルキル基またはアミノ低級アルキル基を意味し、
Ｒ3 ′は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ5 ′は水素原子，低級アルキル基またはハロゲノ低級
アルキル基を意味し、Ｒ6 ′は水素原子，アミノ基また
はアミノ低級アルキル基を意味し、Ｚ2 ′はハロゲン原
子またはアミノ基を意味する。ただし、Ｚ2 ′がアミノ
基であり、Ｚ1 ′が（イ）′であるとき、Ｙ′は酸素原
子である。また、Ｚ2 ′がハロゲン原子またはアミノ基
であり、Ｚ1 ′が（ロ）′であり、Ｒ6 ′がアミノ基ま
たはアミノ低級アルキル基であるとき、Ｒ5 ′は水素原
子でない。〕
【００１８】抗菌剤として特に好ましい化合物は、一般
式〔Ｉ′〕においてＺ2 ′がアミノ基である化合物であ
って、具体的には次の化合物が挙げられる。
式〔Ｉ′〕においてＺ2 ′がアミノ基である化合物であ
って、具体的には次の化合物が挙げられる。
【００１９】５−アミノ−７−（２−アミノメチルモル
ホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
ホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
【００２０】５−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチ
ル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸
ル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸
【００２１】５−アミノ−７−（トランス−３−アミノ
−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸
−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸
【００２２】５−アミノ−７−（シス−３−アミノメチ
ル−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸
ル−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸
【００２３】５−アミノ−７−（シス−３−アミノ−４
−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸
−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２４】また、一般式〔Ｉ′〕におけるＺ2 ′がハ
ロゲン原子である化合物は、Ｚ2 ′がアミノ基である化
合物の製造中間体として有用であり、特に次の化合物が
好ましい。
ロゲン原子である化合物は、Ｚ2 ′がアミノ基である化
合物の製造中間体として有用であり、特に次の化合物が
好ましい。
【００２５】１−シクロプロピル−５，６，８−トリフ
ルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸
ルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸
【００２６】１−シクロプロピル−５，６，８−トリフ
ルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
ルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２７】１−シクロプロピル−５，６，８−トリフ
ルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
ルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２８】１−シクロプロピル−５，６，８−トリフ
ルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
ルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２９】本発明の化合物の製造法につき以下に説明
する。 （１） 本発明の化合物は、下記一般式
する。 （１） 本発明の化合物は、下記一般式
【００３０】
【化９】
【００３１】（式中、Ｘ1 はハロゲン原子意味し、Ｚ2
は前掲と同じ。）で表わされるカルボン酸またはそのエ
ステル（好ましくは低級アルキルエステル）と下記一般
式
は前掲と同じ。）で表わされるカルボン酸またはそのエ
ステル（好ましくは低級アルキルエステル）と下記一般
式
【００３２】
【化１０】Ｚ1 −Ｈ 〔III 〕
【００３３】（式中、Ｚ1 は前掲と同じ。）で表わされ
る化合物を反応させ、生成物を常法により単離すること
によって製造することができる。
る化合物を反応させ、生成物を常法により単離すること
によって製造することができる。
【００３４】本反応は、エタノールの如きアルコール
類，ジオキサン，テトラヒドロフラン，１，２−ジメト
キシエタンの如きエーテル類，ベンゼン，トルエン，キ
シレンの如き芳香族炭化水素類，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ピリジン，
水等の不活性溶媒中、１０〜１８０℃において、原料化
合物〔II〕またはそのエステルと〔III 〕とを１０分〜
２４時間混合攪拌することにより実施できる。
類，ジオキサン，テトラヒドロフラン，１，２−ジメト
キシエタンの如きエーテル類，ベンゼン，トルエン，キ
シレンの如き芳香族炭化水素類，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ピリジン，
水等の不活性溶媒中、１０〜１８０℃において、原料化
合物〔II〕またはそのエステルと〔III 〕とを１０分〜
２４時間混合攪拌することにより実施できる。
【００３５】本反応は酸受容体の存在下に原料化合物
〔III 〕を、原料化合物〔II〕またはそのエステルに対
して当量ないしやゝ過剰量使用して行うのが一般的であ
るが、原料化合物〔III 〕を過剰に用いて酸受容体とし
ての役割を兼ねさせてもよい。
〔III 〕を、原料化合物〔II〕またはそのエステルに対
して当量ないしやゝ過剰量使用して行うのが一般的であ
るが、原料化合物〔III 〕を過剰に用いて酸受容体とし
ての役割を兼ねさせてもよい。
【００３６】酸受容体としては、例えば水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウム等の水酸化物，炭酸ナトリウムや炭
酸カリウム等の炭酸塩，重炭酸ナトリウムや重炭酸カリ
ウム等の重炭酸塩，あるいはトリエチルアミン，ジメチ
ルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７
（ＤＢＵ）の如き有機塩基等が挙げられる。
ムや水酸化カリウム等の水酸化物，炭酸ナトリウムや炭
酸カリウム等の炭酸塩，重炭酸ナトリウムや重炭酸カリ
ウム等の重炭酸塩，あるいはトリエチルアミン，ジメチ
ルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７
（ＤＢＵ）の如き有機塩基等が挙げられる。
【００３７】上記の反応で使用される原料化合物〔II〕
および／または〔III 〕は、可能ならば、反応に関与し
ない基を保護した形で用い、反応終了後常法によりその
保護基を除去してもよい。保護基としては、反応によっ
て形成される本発明の化合物の構造を破壊することなく
除去しうるものであれば如何なるものでもよく、ペプチ
ド，アミノ酸，核酸，あるいはβ−ラクタム系化合物の
化学の分野で保護基として通常用いられている基であっ
て、ホルミル，アセチル，トリフルオロアセチル，エト
キシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブト
キシカルボニルの如き置換カルボニル基；ベンジル基；
トリチル基；トリメチルシリル基の如きトリ低級アルキ
ルシリル；ｐ−トルエンスルホニル基；ｏ−ニトロフェ
ニルスルフェニル基；ジフェニルホスフィニル基；ある
いはテトラヒドロピラニル基が具体例として挙げられ
る。好ましい保護基としては例えばアセチル，トリフル
オロアセチル，エトキシカルボニルの如き易加水分解性
基またはベンジル基がその例として挙げられる。
および／または〔III 〕は、可能ならば、反応に関与し
ない基を保護した形で用い、反応終了後常法によりその
保護基を除去してもよい。保護基としては、反応によっ
て形成される本発明の化合物の構造を破壊することなく
除去しうるものであれば如何なるものでもよく、ペプチ
ド，アミノ酸，核酸，あるいはβ−ラクタム系化合物の
化学の分野で保護基として通常用いられている基であっ
て、ホルミル，アセチル，トリフルオロアセチル，エト
キシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブト
キシカルボニルの如き置換カルボニル基；ベンジル基；
トリチル基；トリメチルシリル基の如きトリ低級アルキ
ルシリル；ｐ−トルエンスルホニル基；ｏ−ニトロフェ
ニルスルフェニル基；ジフェニルホスフィニル基；ある
いはテトラヒドロピラニル基が具体例として挙げられ
る。好ましい保護基としては例えばアセチル，トリフル
オロアセチル，エトキシカルボニルの如き易加水分解性
基またはベンジル基がその例として挙げられる。
【００３８】原料化合物〔II〕は参考例１，２に記載の
方法あるいはこれに準じた方法により製造することがで
きる。
方法あるいはこれに準じた方法により製造することがで
きる。
【００３９】（２） Ｚ2 がハロゲン原子以外の基であ
る本発明の化合物は、下記一般式
る本発明の化合物は、下記一般式
【００４０】
【化１１】
【００４１】（式中、Ｘ2 はハロゲン原子を意味し、Ｚ
1 は前掲と同じ。）で表わされるカルボン酸またはその
エステル（好ましくは低級アルキルエステル）とアンモ
ニアまたはベンジルアミンを反応させ、アンモニアとの
反応生成物の場合にはこれを常法により単離することに
より、また、ベンジルアミンとの反応生成物の場合には
これを常法により脱ベンジル化し、ついで生成物を単離
することによって製造することができる。
1 は前掲と同じ。）で表わされるカルボン酸またはその
エステル（好ましくは低級アルキルエステル）とアンモ
ニアまたはベンジルアミンを反応させ、アンモニアとの
反応生成物の場合にはこれを常法により単離することに
より、また、ベンジルアミンとの反応生成物の場合には
これを常法により脱ベンジル化し、ついで生成物を単離
することによって製造することができる。
【００４２】本反応は、不活性溶媒中、５０〜１５０℃
において、原料化合物〔IV〕またはそのエステルとアン
モニアまたはベンジルアミンとを１〜４８時間反応させ
ることにより実施できる。溶媒としては前記方法（１）
で述べたものと同じものが使用される。
において、原料化合物〔IV〕またはそのエステルとアン
モニアまたはベンジルアミンとを１〜４８時間反応させ
ることにより実施できる。溶媒としては前記方法（１）
で述べたものと同じものが使用される。
【００４３】本反応は酸受容体の存在下にアンモニアま
たはベンジルアミンを原料化合物〔IV〕またはそのエス
テルに対して当量ないしやゝ過剰量使用して行うのが一
般的であるが、アンモニアまたはベンジルアミンを過剰
に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸
受容体としては前記方法（１）で述べたものと同じもの
が使用される。
たはベンジルアミンを原料化合物〔IV〕またはそのエス
テルに対して当量ないしやゝ過剰量使用して行うのが一
般的であるが、アンモニアまたはベンジルアミンを過剰
に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸
受容体としては前記方法（１）で述べたものと同じもの
が使用される。
【００４４】なお、アンモニアを使用する場合には、こ
れを原料化合物〔IV〕またはそのエステルに対して過剰
量使用して行うのが一般的であり、封管中で反応を行う
のが普通である。また、Ｚ2 がアミノ基である本発明の
化合物は、原料化合物〔IV〕にアンモニアを作用させる
代わりに、酢酸アンモニウムの如き塩を作用させても製
造することができる。
れを原料化合物〔IV〕またはそのエステルに対して過剰
量使用して行うのが一般的であり、封管中で反応を行う
のが普通である。また、Ｚ2 がアミノ基である本発明の
化合物は、原料化合物〔IV〕にアンモニアを作用させる
代わりに、酢酸アンモニウムの如き塩を作用させても製
造することができる。
【００４５】本反応で使用される原料化合物〔IV〕は、
可能ならば、反応に関与しない基を前記方法（１）で述
べたような保護基で保護した形で用い、反応終了後常法
によりその保護基を除去してもよい。
可能ならば、反応に関与しない基を前記方法（１）で述
べたような保護基で保護した形で用い、反応終了後常法
によりその保護基を除去してもよい。
【００４６】上記の各方法により得られる本発明の化合
物がエステルである場合、そのエステル部分を常法によ
り加水分解することによって、式〔Ｉ〕の化合物に変換
することができる。更には、必要に応じ式〔Ｉ〕の化合
物を常法によりエステル化し、式〔Ｉ〕の化合物のエス
テルに導くこともできる。
物がエステルである場合、そのエステル部分を常法によ
り加水分解することによって、式〔Ｉ〕の化合物に変換
することができる。更には、必要に応じ式〔Ｉ〕の化合
物を常法によりエステル化し、式〔Ｉ〕の化合物のエス
テルに導くこともできる。
【００４７】この様にして製造される本発明の化合物
は、常法に従い単離・精製される。単離・精製条件によ
って、塩の形や遊離の形で得られるが、これらは、目的
に応じて相互に変換され、目的とする形の本発明の化合
物が製造される。
は、常法に従い単離・精製される。単離・精製条件によ
って、塩の形や遊離の形で得られるが、これらは、目的
に応じて相互に変換され、目的とする形の本発明の化合
物が製造される。
【００４８】本発明の化合物の立体異性体は通常の方
法、例えば分別結晶，クロマトグラフィ分離等により、
互いに分離することができる。なお、特定の立体配置を
有する原料化合物を用い、上記各方法によってそれぞれ
特定の立体配置を有する本発明の化合物を製造すること
もできる。
法、例えば分別結晶，クロマトグラフィ分離等により、
互いに分離することができる。なお、特定の立体配置を
有する原料化合物を用い、上記各方法によってそれぞれ
特定の立体配置を有する本発明の化合物を製造すること
もできる。
【００４９】本発明の化合物の光学活性体は、公知の方
法を適用することによって、分離することが可能であ
る。
法を適用することによって、分離することが可能であ
る。
【００５０】かくして得られる化合物〔Ｉ〕、そのエス
テルおよびその塩はいずれも新規化合物である。
テルおよびその塩はいずれも新規化合物である。
【００５１】本発明の化合物は、極めて優れた抗菌活性
を示すので抗菌剤として価値あるものであり、人体およ
び動物用医薬は勿論のこと、魚病薬，農薬，食品の保存
剤等としても使用することが可能である。
を示すので抗菌剤として価値あるものであり、人体およ
び動物用医薬は勿論のこと、魚病薬，農薬，食品の保存
剤等としても使用することが可能である。
【００５２】また、一般式〔Ｉ〕においてＺ2 がハロゲ
ン原子である化合物は、式〔Ｉ〕においてＺ2 がハロゲ
ン原子以外の基である化合物を製造する際の中間体とし
ても有用である。
ン原子である化合物は、式〔Ｉ〕においてＺ2 がハロゲ
ン原子以外の基である化合物を製造する際の中間体とし
ても有用である。
【００５３】次に本発明の化合物の抗菌活性について、
公知化合物と対比したデータを以下に挙げる。
公知化合物と対比したデータを以下に挙げる。
【００５４】
【表１】
【００５５】＊１ 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／
ml）はChemotherapy, 29(1), 76(1981) に記載の方法に
準じて行い、その結果を上記表中に示した。 ＊２ Ａ：スタフィロコッカス・アウレウス 209P JC-1 (S. aureus 209
P JC-1) ， Ｂ：スタフィロコッカス・エヒ゜テ゛ルミテ゛ィス No.8 (S. epidermidis No.
8) ， Ｃ：ストレフ゜トコッカス・ハ゜イオケ゛ネス A65 (S. pyogenes A65)， Ｄ：エシェリヒア・コリ P-51213 (E. coli P-51213) ， Ｅ：シュート゛モナス・エルキ゛ノーサ゛ 12 (P. aeruginosa 12)， Ｆ：モラキセラ・ホ゛ヒ゛ス P-7102 (M. bovis P-7102)， ＊３ 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。 ＊４ 対照化合物：５−アミノ−１−エチル−６，８−
ジフルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〔特開昭５
８−１７４３６７号明細書に開示〕（以下同じ）。
ml）はChemotherapy, 29(1), 76(1981) に記載の方法に
準じて行い、その結果を上記表中に示した。 ＊２ Ａ：スタフィロコッカス・アウレウス 209P JC-1 (S. aureus 209
P JC-1) ， Ｂ：スタフィロコッカス・エヒ゜テ゛ルミテ゛ィス No.8 (S. epidermidis No.
8) ， Ｃ：ストレフ゜トコッカス・ハ゜イオケ゛ネス A65 (S. pyogenes A65)， Ｄ：エシェリヒア・コリ P-51213 (E. coli P-51213) ， Ｅ：シュート゛モナス・エルキ゛ノーサ゛ 12 (P. aeruginosa 12)， Ｆ：モラキセラ・ホ゛ヒ゛ス P-7102 (M. bovis P-7102)， ＊３ 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。 ＊４ 対照化合物：５−アミノ−１−エチル−６，８−
ジフルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〔特開昭５
８−１７４３６７号明細書に開示〕（以下同じ）。
【００５６】
【表２】 ＊＊ 感染防御効果（ＥＤ50：mg／kg）は欧州特許公開
公報第２２１４６３号に記載の方法に準じて測定し、そ
の結果を上記表中に示した。
公報第２２１４６３号に記載の方法に準じて測定し、そ
の結果を上記表中に示した。
【００５７】表１および表２に示すように、本発明の化
合物は試験管内においても動物実験においても優れた抗
菌活性を示す。また、本発明の化合物は吸収性が良好
で、高い血中濃度を示すと共に体内各臓器への移行性に
も優れている。
合物は試験管内においても動物実験においても優れた抗
菌活性を示す。また、本発明の化合物は吸収性が良好
で、高い血中濃度を示すと共に体内各臓器への移行性に
も優れている。
【００５８】本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用
する場合、その投与量は、年齢，体重，症状，投与経路
等により異なるが、１日当たり５mg〜５ｇを１回ないし
数回に分けて投与することが推奨される。投与経路は経
口、非経口のいずれでもよい。
する場合、その投与量は、年齢，体重，症状，投与経路
等により異なるが、１日当たり５mg〜５ｇを１回ないし
数回に分けて投与することが推奨される。投与経路は経
口、非経口のいずれでもよい。
【００５９】本発明の化合物は原末のままでもよいが、
通常製剤用担体と共に調製された形で投与される。その
具体例としては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細
粒剤，散剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従って調製される。経口用製
剤担体としては、デンプン，マンニット，結晶セルロー
ス，ＣＭＣ Ｎａ，水，エタノール等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用
いられる。注射用担体としては、水，生理食塩水，グル
コース溶液，輪液剤の注射剤の分野で常用される担体が
挙げられる。
通常製剤用担体と共に調製された形で投与される。その
具体例としては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細
粒剤，散剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従って調製される。経口用製
剤担体としては、デンプン，マンニット，結晶セルロー
ス，ＣＭＣ Ｎａ，水，エタノール等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用
いられる。注射用担体としては、水，生理食塩水，グル
コース溶液，輪液剤の注射剤の分野で常用される担体が
挙げられる。
【００６０】上記の液剤および軟膏剤はまた、耳鼻咽喉
科や眼科における治療においても使用されうる。
科や眼科における治療においても使用されうる。
【００６１】
【実施例】次に実施例および参考例を挙げて本発明の化
合物の製造法を更に具体的に説明する。
合物の製造法を更に具体的に説明する。
【００６２】参考例 １ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：
【００６３】（１） 公知化合物ペンタフルオロベンゾ
イル酢酸エチル〔J.Org.Chem.,35,930(1970) 〕２５
ｇ，オルトギ酸エチル２０ｇ, 無水酢酸２３ｇの混合物
を２時間加熱還流したのち、反応混合物を減圧で濃縮乾
固する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、室温でシク
ロプロピルアミン５．１ｇを反応させて、２−（ペンタ
フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアク
リル酸エチル２８ｇを得る。m.p.８９℃
イル酢酸エチル〔J.Org.Chem.,35,930(1970) 〕２５
ｇ，オルトギ酸エチル２０ｇ, 無水酢酸２３ｇの混合物
を２時間加熱還流したのち、反応混合物を減圧で濃縮乾
固する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、室温でシク
ロプロピルアミン５．１ｇを反応させて、２−（ペンタ
フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアク
リル酸エチル２８ｇを得る。m.p.８９℃
【００６４】（２） 上記化合物２８ｇを無水テトラヒ
ドロフランに溶かし、室温下で６０％水素化ナトリウム
３．８５ｇを反応させて、１−シクロプロピル−５，
６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチル１８．４ｇを得
る。m.p.１７０〜１７１℃
ドロフランに溶かし、室温下で６０％水素化ナトリウム
３．８５ｇを反応させて、１−シクロプロピル−５，
６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチル１８．４ｇを得
る。m.p.１７０〜１７１℃
【００６５】（３） 上記化合物２８．２ｇ, ベンジル
アミン９．８ml, 無水炭酸カリウム２３．６ｇ，アセト
ニトリル１４０mlの混合物を１００〜１１０℃で１時間
加熱して、５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル２１．４ｇを得
る。エタノールから再結晶する。m.p.１３４〜１３５℃
アミン９．８ml, 無水炭酸カリウム２３．６ｇ，アセト
ニトリル１４０mlの混合物を１００〜１１０℃で１時間
加熱して、５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル２１．４ｇを得
る。エタノールから再結晶する。m.p.１３４〜１３５℃
【００６６】（４） 上記化合物２０ｇを酢酸１００ml
とエタノール１５０mlに溶かし、５％パラジウム−炭素
０．５ｇの存在下に加水素分解して、５−アミノ−１−
シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
１４．１ｇを得る。クロロホルム−エタノールから再結
晶する。m.p.２３６〜２３７℃
とエタノール１５０mlに溶かし、５％パラジウム−炭素
０．５ｇの存在下に加水素分解して、５−アミノ−１−
シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
１４．１ｇを得る。クロロホルム−エタノールから再結
晶する。m.p.２３６〜２３７℃
【００６７】（５） 上記化合物１２．６ｇ, 酢酸８０
ml, 水５０ml, 濃硫酸９mlの混合物を１００〜１１０℃
で４０分加熱処理して、５−アミノ−１−シクロプロピ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１１．１ｇを得る。
クロロホルム−エタノールから再結晶する。m.p.２９４
〜２９５℃
ml, 水５０ml, 濃硫酸９mlの混合物を１００〜１１０℃
で４０分加熱処理して、５−アミノ−１−シクロプロピ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１１．１ｇを得る。
クロロホルム−エタノールから再結晶する。m.p.２９４
〜２９５℃
【００６８】参考例 ２ １−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸：───１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル１０ｇを氷酢酸６０ml, 水５０
０ml, 濃硫酸７mlの混合物中で３０分加熱還流して加水
分解し、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸８．７ｇを得る。 m.p.１８１〜１８２℃
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸：───１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル１０ｇを氷酢酸６０ml, 水５０
０ml, 濃硫酸７mlの混合物中で３０分加熱還流して加水
分解し、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸８．７ｇを得る。 m.p.１８１〜１８２℃
【００６９】参考例 ３ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：───５−アミノ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇ, Ｎ−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン２．４ｇ，ピリジン３０ml
の混合物を７時間加熱還流する。冷後析出する結晶を濾
取し水洗する。エタノール−クロロホルムから再結晶し
て、黄色針状の５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−〔４−（４−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸０．６８ｇを得る。m.p.２７
９〜２８１℃
−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：───５−アミノ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇ, Ｎ−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン２．４ｇ，ピリジン３０ml
の混合物を７時間加熱還流する。冷後析出する結晶を濾
取し水洗する。エタノール−クロロホルムから再結晶し
て、黄色針状の５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−〔４−（４−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸０．６８ｇを得る。m.p.２７
９〜２８１℃
【００７０】参考例 ４ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：───５−アミノ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇ, Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン１．７５ｇ，アセトニトリ
ル３０mlの混合物を５時間加熱還流する。冷後析出する
結晶を濾取し水洗する。エタノール−クロロホルムから
再結晶して、黄色針状の５−アミノ−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−７−〔４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル〕−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１．１ｇを得る。m.
p.２６２〜２６３℃
−７−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸：───５−アミノ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇ, Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン１．７５ｇ，アセトニトリ
ル３０mlの混合物を５時間加熱還流する。冷後析出する
結晶を濾取し水洗する。エタノール−クロロホルムから
再結晶して、黄色針状の５−アミノ−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−７−〔４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル〕−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸１．１ｇを得る。m.
p.２６２〜２６３℃
【００７１】参考例 ５ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（３−メトキシメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸：───５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸６６０mg, ２−メトキシメチルピ
ペラジン４１６mg，トリエチルアミン８９０mg，および
アセトニトリル２０mlの混合物を１７時間加熱還流す
る。反応液を減圧で濃縮し、冷後析出する結晶を濾取す
る。アセトニトリルから再結晶して、５−アミノ−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メト
キシメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸８５０mgを得る。
m.p.２０３〜２０４℃
−７−（３−メトキシメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸：───５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸６６０mg, ２−メトキシメチルピ
ペラジン４１６mg，トリエチルアミン８９０mg，および
アセトニトリル２０mlの混合物を１７時間加熱還流す
る。反応液を減圧で濃縮し、冷後析出する結晶を濾取す
る。アセトニトリルから再結晶して、５−アミノ−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メト
キシメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸８５０mgを得る。
m.p.２０３〜２０４℃
【００７２】実施例 １ ５−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸：
リジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸：
【００７３】（１） ５−アミノ−１−シクロプロピル
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１．５ｇ, ３−アミノ
−３−メチルピロリジン０．７６ｇ，ＤＢＵ０．７７
ｇ，アセトニトリル３０mlの混合物を７時間加熱還流す
る。析出する結晶を冷後濾取し、アセトニトリルで洗
う。この結晶を水５０mlに懸濁し、１０％酢酸水溶液を
加えて溶かす。この溶液を活性炭で処理した後、１０％
アンモニア水でｐＨ７〜８に調整する。析出する結晶を
濾取し、水，エタノールで順次洗った後乾燥して、５−
アミノ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１．１５ｇを得る。m.p.２７１〜２７３℃（分解）
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１．５ｇ, ３−アミノ
−３−メチルピロリジン０．７６ｇ，ＤＢＵ０．７７
ｇ，アセトニトリル３０mlの混合物を７時間加熱還流す
る。析出する結晶を冷後濾取し、アセトニトリルで洗
う。この結晶を水５０mlに懸濁し、１０％酢酸水溶液を
加えて溶かす。この溶液を活性炭で処理した後、１０％
アンモニア水でｐＨ７〜８に調整する。析出する結晶を
濾取し、水，エタノールで順次洗った後乾燥して、５−
アミノ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１．１５ｇを得る。m.p.２７１〜２７３℃（分解）
【００７４】（２） 上記化合物を２００mgを２０％塩
酸２mlに溶かし、減圧で濃縮乾固する。残渣にエタノー
ルを加えて結晶を濾取し、５−アミノ−７−（３−アミ
ノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩１４５mgを得る。
m.p.２９３〜２９７℃（分解）
酸２mlに溶かし、減圧で濃縮乾固する。残渣にエタノー
ルを加えて結晶を濾取し、５−アミノ−７−（３−アミ
ノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩１４５mgを得る。
m.p.２９３〜２９７℃（分解）
【００７５】実施例 ２〜６ 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様にして表３
に示す化合物を得る。（表中の化学構造式における立体
配置は相対的立体配置を意味する。以下同じ。）
に示す化合物を得る。（表中の化学構造式における立体
配置は相対的立体配置を意味する。以下同じ。）
【００７６】
【表３】
【００７７】対応する原料化合物を用い、参考例３と同
様にして実施例７の化合物を得る。
様にして実施例７の化合物を得る。
【００７８】実施例 ７ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（４−アミノ−４−メチルピペリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p.２４３〜２４５℃
−７−（４−アミノ−４−メチルピペリジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p.２４３〜２４５℃
【００７９】実施例 ８〜１５ 対応する原料化合物を用い、参考例４と同様にして表４
に示す化合物を得る。
に示す化合物を得る。
【００８０】
【表４】
【００８１】実施例 １６ ５−アミノ−７−（シス−３−アミノ−４−フルオロメ
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸：
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸：
【００８２】（１） ５−アミノ−１−シクロプロピル
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１．３１ｇ,シス−３
−トリフルオロアセチルアミノ−４−フルオロメチルピ
ロリジン１．４１ｇ，ジイソプロピルエチルアミン０．
８５ｇ，およびアセトニトリル２０mlの混合物を１５時
間加熱還流する。析出する結晶を濾取し乾燥して、５−
アミノ−７−（シス−３−トリフルオロアセチルアミノ
−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．３５ｇを得
る。
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１．３１ｇ,シス−３
−トリフルオロアセチルアミノ−４−フルオロメチルピ
ロリジン１．４１ｇ，ジイソプロピルエチルアミン０．
８５ｇ，およびアセトニトリル２０mlの混合物を１５時
間加熱還流する。析出する結晶を濾取し乾燥して、５−
アミノ−７−（シス−３−トリフルオロアセチルアミノ
−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．３５ｇを得
る。
【００８３】（２） 上記カルボン酸１．０ｇと１０％
苛性ソーダ水溶液５mlの混合物を沸騰水浴上で１時間加
熱する。１０％酢酸水溶液で酸性とした後、濃アンモニ
ア水で弱アルカリ性とする。減圧で濃縮し、析出する結
晶を濾取、水洗した後乾燥する。ジメチルホルムアミド
から再結晶して、５−アミノ−７−（シス−３−アミノ
−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸６１５mgを得る。
m.p.２４８〜２４９℃
苛性ソーダ水溶液５mlの混合物を沸騰水浴上で１時間加
熱する。１０％酢酸水溶液で酸性とした後、濃アンモニ
ア水で弱アルカリ性とする。減圧で濃縮し、析出する結
晶を濾取、水洗した後乾燥する。ジメチルホルムアミド
から再結晶して、５−アミノ−７−（シス−３−アミノ
−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸６１５mgを得る。
m.p.２４８〜２４９℃
【００８４】実施例 １７〜２０ 対応する原料化合物を用い、実施例１６と同様にして表
５に示す化合物を得る。
５に示す化合物を得る。
【００８５】
【表５】
【００８６】対応する原料化合物を用い、参考例５と同
様にして実施例２１および２２の化合物を得る。
様にして実施例２１および２２の化合物を得る。
【００８７】実施例 ２１ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（２−ヒドロキ
シメチルモルホリノ）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p.２１６〜２１８℃
シメチルモルホリノ）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p.２１６〜２１８℃
【００８８】実施例 ２２ ５−アミノ−７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：m.p.２４
０〜２４２℃（クロロホルムから再結晶）
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：m.p.２４
０〜２４２℃（クロロホルムから再結晶）
【００８９】実施例 ２３ ５−アミノ−７−（２−アミノメチルモルホリノ）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：
【００９０】（１） ５−アミノ−１−シクロプロピル
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇ, ２−アセチ
ルアミノメチルモルホリン１．１５ｇ，トリエチルアミ
ン１．０ｇ，およびピリジン１０mlの混合物を１６時間
加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に酢酸
エチルを加えて結晶を濾取する。結晶を水２０mlに懸濁
させクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後濃縮し、
残渣をエタノールから再結晶して、５−アミノ−７−
（２−アセチルアミノメチルモルホリノ）−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸７２０mgを得る。m.
p.２２８〜２２９℃
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇ, ２−アセチ
ルアミノメチルモルホリン１．１５ｇ，トリエチルアミ
ン１．０ｇ，およびピリジン１０mlの混合物を１６時間
加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に酢酸
エチルを加えて結晶を濾取する。結晶を水２０mlに懸濁
させクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後濃縮し、
残渣をエタノールから再結晶して、５−アミノ−７−
（２−アセチルアミノメチルモルホリノ）−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸７２０mgを得る。m.
p.２２８〜２２９℃
【００９１】（２） 上記カルボン酸６００mgと２０％
塩酸１０mlの混合物を１．５時間加熱還流する。反応液
を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加えて溶かす。活性炭
で処理した後、１０％アンモニア水で中和し、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥後濃縮し、残渣をエタノ
ールから再結晶して、５−アミノ−７−（２−アミノメ
チルモルホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２３０mgを得る。m.p.２１５〜２１７℃
塩酸１０mlの混合物を１．５時間加熱還流する。反応液
を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加えて溶かす。活性炭
で処理した後、１０％アンモニア水で中和し、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥後濃縮し、残渣をエタノ
ールから再結晶して、５−アミノ−７−（２−アミノメ
チルモルホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２３０mgを得る。m.p.２１５〜２１７℃
【００９２】実施例 ２４ ５−アミノ−７−（トランス−３−アミノ−４−ヒドロ
キシメチル−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：───５−ア
ミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１．０ｇ, トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ
メチル−３−メチルピロリジン６５０mg，トリエチルア
ミン１．５ml，およびピリジン３０mlの混合物を１．５
時間加熱還流する。冷後析出する結晶を濾取し、１Ｎ苛
性ソーダ水溶液１０mlに溶かす。活性炭で処理した後、
１０％酢酸水溶液でｐＨ８とし、析出する結晶を濾取す
る。水洗後乾燥して、５−アミノ−７−（トランス−３
−アミノ−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸９５０mgを得る。 m.p.３００℃以上
キシメチル−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：───５−ア
ミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１．０ｇ, トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ
メチル−３−メチルピロリジン６５０mg，トリエチルア
ミン１．５ml，およびピリジン３０mlの混合物を１．５
時間加熱還流する。冷後析出する結晶を濾取し、１Ｎ苛
性ソーダ水溶液１０mlに溶かす。活性炭で処理した後、
１０％酢酸水溶液でｐＨ８とし、析出する結晶を濾取す
る。水洗後乾燥して、５−アミノ−７−（トランス−３
−アミノ−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸９５０mgを得る。 m.p.３００℃以上
【００９３】実施例２４と同様にして、次の実施例２５
および実施例２６の化合物を得る。
および実施例２６の化合物を得る。
【００９４】実施例 ２５ ５−アミノ−７−（トランス−３−アミノ−４−メトキ
シメチル−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p.２２０〜２２２℃（クロロホルム−エタノールから
再結晶）
シメチル−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p.２２０〜２２２℃（クロロホルム−エタノールから
再結晶）
【００９５】実施例 ２６ ５−アミノ−７−（トランス−３−アミノ−４−フルオ
ロメチル−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p.２２９〜３０１℃（クロロホルム−エタノールから
再結晶）
ロメチル−３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p.２２９〜３０１℃（クロロホルム−エタノールから
再結晶）
【００９６】実施例 ２７ １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：───１−シ
クロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
１．８１ｇ, ２−メチルピペラジン６６０mg，無水炭酸
カリウム８２８mg，およびジメチルホルムアミド１５ml
の混合物を室温で７時間攪拌する。減圧で溶媒を留去し
た後残渣に水を加え、１０％酢酸水溶液でｐＨ８とし、
析出する結晶を濾取する。この結晶を希酢酸に溶かし、
活性炭処理した後濃アンモニア水でｐＨ７．５〜８に調
整する。析出する結晶を濾取し水洗した後乾燥して、１
−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．７４ｇを得
る。m.p.２３５〜２３７℃
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：───１−シ
クロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
１．８１ｇ, ２−メチルピペラジン６６０mg，無水炭酸
カリウム８２８mg，およびジメチルホルムアミド１５ml
の混合物を室温で７時間攪拌する。減圧で溶媒を留去し
た後残渣に水を加え、１０％酢酸水溶液でｐＨ８とし、
析出する結晶を濾取する。この結晶を希酢酸に溶かし、
活性炭処理した後濃アンモニア水でｐＨ７．５〜８に調
整する。析出する結晶を濾取し水洗した後乾燥して、１
−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．７４ｇを得
る。m.p.２３５〜２３７℃
【００９７】実施例２７と同様にして、次の実施例２８
および実施例２９の化合物を得る。
および実施例２９の化合物を得る。
【００９８】実施例 ２８ １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：m.p.２５６℃
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：m.p.２５６℃
【００９９】実施例 ２９ １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p. ２５９〜２６０℃
（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： m.p. ２５９〜２６０℃
【０１００】実施例 ３０ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−５−ベ
ンジルアミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸：
ンジルアミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸：
【０１０１】（１） ７−（３−アセチルアミノメチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５，６，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸１．０ｇ，ベンジルアミン３８０
mg，ピリジン５mlの混合物を１００〜１１０℃で３時間
加熱する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加
え、１０％酢酸水溶液で酸性とした後クロロホルムで抽
出する。有機層を乾燥後濃縮し、得られる結晶をエタノ
ール−酢酸エチルから再結晶して、７−（３−アセチル
アミノメチル−１−ピロリジニル）−５−ベンジルアミ
ノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸７２
０mgを得る。m.p.１７４〜１７５℃
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５，６，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸１．０ｇ，ベンジルアミン３８０
mg，ピリジン５mlの混合物を１００〜１１０℃で３時間
加熱する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加
え、１０％酢酸水溶液で酸性とした後クロロホルムで抽
出する。有機層を乾燥後濃縮し、得られる結晶をエタノ
ール−酢酸エチルから再結晶して、７−（３−アセチル
アミノメチル−１−ピロリジニル）−５−ベンジルアミ
ノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸７２
０mgを得る。m.p.１７４〜１７５℃
【０１０２】（２） 上記化合物５１０mgを２０％苛性
ソーダ水溶液５ml，エタノール２mlの混合物を１２時間
加熱還流する。反応液を１０％酢酸水溶液でｐＨ８〜９
に調整した後クロロホルムで抽出する。有機層を乾燥し
た後クロロホルムを留去し、得られる結晶をクロロホル
ム−エタノールから再結晶して、７−（３−アミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−５−ベンジルアミノ−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３２０mgを得
る。m.p.１２６〜１２８℃
ソーダ水溶液５ml，エタノール２mlの混合物を１２時間
加熱還流する。反応液を１０％酢酸水溶液でｐＨ８〜９
に調整した後クロロホルムで抽出する。有機層を乾燥し
た後クロロホルムを留去し、得られる結晶をクロロホル
ム−エタノールから再結晶して、７−（３−アミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−５−ベンジルアミノ−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３２０mgを得
る。m.p.１２６〜１２８℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 401/04 207:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 205:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 211:00）
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｚ1 は下記式（イ）または（ロ）で表わされる
基を意味する。 【化２】 ここにＹは酸素原子またはＲ1 −Ｎを意味し、 Ｒ1 は水素原子, 低級アルキル基を意味し、 Ｒ2 は水素原子, 低級アルキル基, ヒドロキシ低級アル
キル基, 低級アルキルオキシ低級アルキル基, ハロゲノ
低級アルキル基, アミノ低級アルキル基またはモノもし
くはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を意味し、 Ｒ5 は水素原子，低級アルキル基，ヒドロキシ低級アル
キル基，低級アルキルオキシ低級アルキル基，ハロゲノ
低級アルキル基またはフェニル基を意味し、 Ｒ6 は水素原子，水酸基，アミノ基，モノもしくはジ低
級アルキルアミノ基，アミノ低級アルキル基またはモノ
もしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味
し、 Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を意味し、 ｎは整数３, ４または５を意味し、 Ｚ2 はハロゲン原子, アミノ基またはベンジルアミノ基
を意味する。ただし、Ｚ2 がアミノ基であり、Ｚ1 が
（イ）であるとき、Ｙは酸素原子である。また、Ｚ2 が
ハロゲン原子またはアミノ基であり、Ｚ1 が（ロ）であ
り、Ｒ6 がアミノ基, モノもしくはジ低級アルキルアミ
ノ基, アミノ低級アルキル基またはモノもしくはジ低級
アルキルアミノ低級アルキル基であるとき、Ｒ5 および
Ｒ7 は同時には水素原子でない。〕で表わされるキノロ
ン誘導体、そのエステルおよびその塩。 - 【請求項２】一般式 【化３】 〔式中、Ｚ1 ′は下記式（イ）′または（ロ）′で表わ
される基を意味する。 【化４】 ここにＹ′は酸素原子またはＲ1 ′−Ｎを意味し、 Ｒ1 ′は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ2 ′は水素原子, 低級アルキル基, ハロゲノ低級アル
キル基またはアミノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ3 ′は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ5 ′は水素原子，低級アルキル基またはハロゲノ低級
アルキル基を意味し、 Ｒ6 ′は水素原子，アミノ基またはアミノ低級アルキル
基を意味し、 Ｚ2 ′はハロゲン原子またはアミノ基を意味する。ただ
し、Ｚ2 ′がアミノ基であり、Ｚ1 ′が（イ）′である
とき、Ｙ′は酸素原子である。また、Ｚ2 ′がハロゲン
原子またはアミノ基であり、Ｚ1 ′が（ロ）′であり、
Ｒ6 ′がアミノ基またはアミノ低級アルキル基であると
き、Ｒ5 ′は水素原子でない。〕で表わされる請求項１
記載のキノロン誘導体、そのエステルおよびその塩。 - 【請求項３】 Ｚ1 ′は式（イ）′で表わされる請求項
２記載のキノロン誘導体、そのエステルおよびその塩。 - 【請求項４】 １−シクロプロピル−５，６，８−トリ
フルオロ−７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、そのエステルおよびその塩である請求項
３記載の化合物。 - 【請求項５】 ５−アミノ−７−（２−アミノメチルモ
ルホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、そのエステルおよびその塩である請求項３記載の
化合物。
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|---|---|---|---|
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| JP60-242257 | 1985-10-29 | ||
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| JP3262786 | 1986-02-17 | ||
| JP61-32627 | 1986-02-17 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61257175A Division JPS62277362A (ja) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Publications (2)
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|---|---|---|---|
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| JP35979491A Expired - Lifetime JPH0714918B2 (ja) | 1985-10-29 | 1991-12-26 | 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Family Applications Before (1)
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