JPH0720941B2 - 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規キノロン誘導
体、そのエステルおよびその塩に関する。

従来の技術 ナリジクス酸が抗菌剤として有用であることが明らかに
されて以来、種々のピリドンカルボン酸系化合物が合成
され、その抗菌剤としての有効性が検討されて来た。

発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を有する新規キノロン誘導体を
提供するものである。

発明の構成 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、X₁およびX₂は同一または異なって水素原子また
はハロゲン原子を意味し、 Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味し、 R₁は水素原子、低級アルキル基またはベンジル基を意味
し、 R₂はハロゲン原子，モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基または下記式で表わされる基 を意味し、ここにＺは酸素原子，硫黄原子またはR₈−Ｎ
を意味し、 R₄,R₅,R₆およびR₈は同一または異なって水素原子または
低級アルキル基を意味し、 R₇は水素原子，水酸基，アミノ基，モノもしくはジ低級
アルキルアミノ基，アミノ低級アルキル基またはモノも
しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、 R₃は低級アルキル基，低級アルケニル基，シクロアルキ
ル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
ル基を意味し、 ｎは整数3,4または５を意味する。） で表わされる新規キノロン誘導体、そのエステルおよび
その塩である。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素，塩素また
は臭素を意味し、低級アルキルとは、炭素原子１ないし
６個を有するものを意味し、例えばメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル,t−ブチ
ル，ペンチル，ネオペンチル等が具体例として挙げられ
る。低級アルケニル基とは、炭素原子２ないし５個を有
するものを意味し、例えばビニル，アリル,1−プロペニ
ル，イソプロペニル等が挙げられる。シクロアルキル基
とは、炭素原子３ないし６個を有するものを意味し、例
えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル等が挙げられる。また置換基を有してい
てもよいフェニル基の例としては、フェニル,4−クロロ
フェニル,4−フルオロフェニル,2,4−ジフルオロフェニ
ル等が挙げられる。

本発明の化合物の塩は、塩酸，リン酸等の無機酸との
塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタンスルホン
酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の有機酸との
塩；アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の塩；或いは式（Ｉ）の化合物のナトリウム，カリウ
ム，カルシウム，マグネシウム，亜鉛，銀等の金属塩；
ジメチルアミン，トリエチルアミン，ジシクロヘキシル
アミン，ベンジルアミン等の有機塩基との塩；リジン，
アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩である。

式（Ｉ）の化合物のエステルとは、化合物（Ｉ）のメチ
ルエステル，エチルエステル等の低級アルキルエステ
ル、或いは加水分解することにより又は生体内で容易に
脱離されて化合物（Ｉ）になる様な公知のエステル、例
えばアセトキシメチルエステル，ピバロイルオキシメチ
ルエステル，エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル，コリンエステル，ジメチルアミノエチルエステルや
１−ピペリジニルエチルエステル等のアミノエチルエス
テル類,5−インダニルエステル，フタリジルエステル等
を意味する。

本発明の化合物は、また水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物には、その７位の置換基に不斉炭素原子
を有するものが含まれ、それらは光学活性体として存在
し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含さ
れる。

更にまた、本発明化合物の中には、その７位の置換基に
２個の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異な
る立体異性体（シス型，トランス型）として存在し得
る。これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

（１）本発明の化合物は、下記一般式 （式中、X₃はハロゲン原子を意味し、X₁,X₂,R₂およびR₃
は前掲と同じ。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記一般式 R₁−Ｙ−Ｈ （III） （式中、ＹおよびR₁は前掲と同じ。） で表わされる化合物を塩基の存在下に反応させることに
よって製造することができる。

本反応は、溶媒中０〜150℃において、原料化合物（I
I）またはそのエステルと（III）とを塩基の存在下に10
分〜12時間混合撹拌することにより実施できる。

溶媒としては、例えばトルエン，キシレン，ジオキサ
ン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，水等が挙
げられる。また原料化合物（III）を過剰に用い、溶媒
としての役割を兼ねさせてもよい。塩基としては、例え
ばナトリウム，カリウム，水素化ナトリウム等が挙げら
れる。

なお、本反応は、原料化合物（III）と塩基が結合した
形の試薬（例えば、ナトリウムメトキシド，ナトリウム
エトキシド，ナトリウムメタンチオラート等）を用い、
化合物（II）またはそのエステルと反応させることによ
っても実施できる。

原料化合物（II）は新規化合物であり、参考例１〜５に
記載の方法或いはこれに準じた方法で製造しうる。

（２）一般式（Ｉ）において、R₂がハロゲン原子以外の
前記の基である本発明の化合物は、下記一般式 （式中、X₄はハロゲン原子を意味し、Y,X₁,X₂,R₁および
R₃は前掲と同じ。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記一般式 R₂′−Ｈ （Ｖ） （式中、R₂′は前記R₂の定義におけるハロゲン原子以外
の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタンの如き
エーテル類，ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香
族炭化水素類，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，ピリジン，水等の不活性溶
媒中、10〜180℃において、原料化合物（IV）またはそ
のエステルと（Ｖ）とを10分〜24時間混合撹拌すること
により実施できる。

本反応は塩基の存在下に原料化合物（Ｖ）を原料化合物
（IV）またはそのエステルに対して当量ないしやゝ過剰
量使用して行うのが一般的であるが、原料化合物（Ｖ）
を過剰に用いて塩基としての役割を兼ねさせてもよい。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウ
ム等の水酸化物，炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の炭
酸塩，重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸
塩，あるいはトリエチルアミン，ピリジン,1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７等の有機塩基が挙げ
られる。

上記の反応で使用される原料化合物（Ｖ）は、可能なら
ば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反
応完了後常法によりその保護基を除去してもよい。保護
基としては、反応によって形成される本発明の化合物の
構造を破壊することなく除去しうるものであれば如何な
るものでもよく、ペプチド，アミノ糖，核酸，あるいは
β−ラクタム系化合物の化学の分野でアミノ基の保護基
として通常用いられている基が使用される。例えばホル
ミル，アセチル，トリフルオロアセチル，エトキシカル
ボニル，ベンジルオキシカルボニル,t−ブトキシカルボ
ニルの如き置換カルボニル基；トリチル基；トリメチル
シリルの如きトリ低級アルキルシリル基;p−トルエンス
ルホニル基;o−ニトロフェニルスルフェニル基；ジフェ
ニルホスフィニル基；或いはテトラヒドロピラニル基等
が具体例として挙げられる。好ましいアミノ保護基とし
ては例えばアセチル，トリフルオロアセチル，エトキシ
カルボニルの如き易加水分解性基がその例として挙げら
れる。

原料化合物（IV）は前記の反応（１）により製造するこ
とができる。

（３）一般式（Ｉ）においてR₁が水素原子である本発明
の化合物はまた、R₁がベンジル基である式（Ｉ）の化合
物を常法により加水分解するか、あるいは加水素分解、
例えば酢酸等の溶媒中パラジウム−炭素の如き触媒の存
在下に、10〜60℃で水素と接触させることにより製造す
ることができる。

上記の各方法により得られる本発明の化合物がエステル
である場合、そのエステル部分を常法により加水分解す
ることによって、式（Ｉ）の化合物に変換することがで
きる。更には、必要に応じ式（Ｉ）の化合物を常法によ
りエステル化し、式（Ｉ）の化合物のエステルに導くこ
ともできる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは、目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。

本発明の化合物の立体異性体（シス型，トランス型）は
通常の方法、例えば分別結晶，クロマトグラフィ分離等
により、互いに分離することができる。尚、シス型或い
はトランス型の配置を有する原料化合物（II）または
（Ｖ）を用い、上記各方法によってそれぞれシス型，ト
ランス型の配置を有する本発明の化合物を製造すること
もできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物（Ｉ）お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。化合物（Ｉ）またはその塩
は、人体および動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農
薬、食品の保存剤等としても使用することが可能であ
る。また、化合物（Ｉ）のエステル体は化合物（Ｉ）の
合成原料として勿論価値あるものであるが、その他にこ
の化合物が生体内において容易に化合物（１）に変換す
る場合には、化合物（Ｉ）と同等の作用効果を発揮し得
るので、抗菌剤としても有用な化合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

本発明化合物（Ｉ）は動物実験においても優れた抗菌活
性を示す。また本発明化合物（Ｉ）は経口投与後の吸収
性が良好で、高い血中濃度を示すと共に体内各臓器への
移行性にも優れている。

本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令，体重，症状，投与経路等により異な
るが、１日当り5mg〜5gを１回ないし数回に分けて投与
することが推奨される。投与経路は経口、非経口のいず
れでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，
シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられる。これらの
製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体として
は、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC Na,
水，エタノール等の製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担
体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液剤
等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。

上記の液剤および軟膏剤はまた、耳鼻咽喉科や眼科にお
ける治療においても使用されうる。

次に実施例を挙げて本発明化合物の製造法を更に具体的
に説明する。

参考例１ １−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸および
そのエチルエステル： （１）公知化合物ペンタフルオロベンゾイル酢酸エチル
［J.Org.Chem.,35,930（1970）］25g,オルトギ酸エチル
20g,無水酢酸23gの混合物を２時間加熱還流したのち、
反応混合物を減圧で濃縮乾固する。残渣をジエチルエー
テル100mlに溶かし、室温でシクロプロピルアミン5.1g
のジエチルエーテル溶液80mlを加えて20分間撹拌する。
反応混合物を減圧で濃縮乾固し、得られる粗結晶をジイ
ソプロピルエーテルから再結晶して、２−（ペンタフル
オロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル
酸エチル28gを得る。m.p.89℃． （２）この化合物28gを無水テトラヒドロフラン120mlに
溶かし、室温下に60％水素化ナトリウム3.85gを加えて1
0分間撹拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣に氷水を加
えたのちクロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのちクロロホルムを留去する。得
られる粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、１−シクロ
プロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル18.4gを得
る。m.p.170〜171℃． （３）この化合物10g,氷酢酸60ml,水500ml,濃硫酸7mlの
混合物を30分加熱還流する。反応混合物を氷水に注ぎ、
析出する結晶を濾別し水洗する。クロロホルムから再結
晶して、１−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸8.7gを得る。m.p.181〜182℃． 参考例２ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸： （１）１−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸1.0g,3−アセチルアミノピロリジン0.55g,ピリジン10
mlの混合物を90〜100℃で30分加熱撹拌する。反応混合
物を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加えて析出する結晶
を濾取する。クロロホルム−エタノールから再結晶し
て、７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.15gを得
る。m.p.300℃以上． （２）このカルボン酸800mgと20％塩酸8mlの混合物を３
時間加熱還流する。反応混合物を減圧で濃縮乾固した後
残渣に水を加え、10％アンモニア水でpH7〜８に調整す
る。クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後クロロホル
ムを留去する。得られた結晶をクロロホルム−エタノー
ルから再結晶して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸520m
gを得る。m.p.247〜250℃． 参考例２と同様にして、以下の参考例３〜５の化合物を
得る。

参考例３ １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸,m.p256℃． 参考例４ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸,m.p.215〜218
℃． 参考例５ １−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸,m.p.278〜27
9℃． 実施例１ ５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−6,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステルおよびベンジルエステル： １−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
30g,ベンジルアルコール10.8gおよびトルエン300mlの混
合物を氷冷下に撹拌しながら、これに60％水素化ナトリ
ウム4.0gを少量ずつ添加する。室温で30分撹拌した後、
60℃で2.5時間加熱撹拌する。不溶物を濾去した後、濾
液を減圧で濃縮乾固し、残渣にエタノールを加える。析
出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶して、５−
ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸のエチルエステル（m.p.163〜164℃）とベンジ
ルエステル（m.p.143〜146℃）の混合物23.5gを得る。

実施例２ １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸： ５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−6,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸のエチルエステルとベンジルエステルの混
合物21gに氷酢酸140mlおよび濃硫酸17mlを加え、110〜1
25℃で３時間加熱撹拌する。冷後水を加え、析出する結
晶を濾取し、水およびエタノールで順次洗浄した後乾燥
する。クロロホルム−エタノールから再結晶して、１−
シクロプロピル−５−ヒドロキシ−6,7,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸14gを得る。m.p.218℃． 実施例３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−５−メトキシ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸0.5g,ナトリウムメトキ
シド0.3gおよびアセトニトリル5mlの混合物を50〜55℃
で１時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残
渣を10％酢酸水溶液に溶かし、活性炭で処理する。溶液
を10％アンモニア水溶液で弱アルカリ性とし、析出する
結晶を濾取し水洗する。エタノールから再結晶して、７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−５−メトキシ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸0.24gを得る。

m.p.199〜202℃． 実施例４ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−メトキシ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸0.4g,ナトリウムメトキ
シドの28％メタノール溶液1.2gおよびアセトニトリル4m
lの混合物を60℃で10分間加熱撹拌する。反応液を減圧
で濃縮乾固し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥した後、クロロホルムを留去し、得ら
れる結晶をクロロホルムから再結晶して、１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−５−メトキシ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸0.25gを得る。m.p.220〜
221℃． 実施例５ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−メトキシ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸400mg,ナトリウム
メトキシドの28％メタノール溶液1.2gおよびアセトニト
リル6mlの混合物を室温で30分間撹拌する。以下実施例
４と同様に処理して、７−（３−アミノメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−５−メトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸210mgを得る。クロロホルム−エタノ
ールから再結晶する。

m.p.193〜195℃． 実施例６ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−５−メチルチオ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸0.5g,15％ナトリウムメ
タンチオラート水溶液2.5mlおよびアセトニトリル10ml
の混合物を60〜65℃で２時間加熱撹拌する。反応液を減
圧で濃縮乾固し、残渣に10％酢酸水溶液を加える。活性
炭で処理した後、10％アンモニア水を加えてアルカリ性
とする。析出する結晶を濾取し、水，エタノールで順次
洗浄し乾燥して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−メ
チルチオ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸0.3gを得る。m.p.211〜214℃． 実施例７ １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−５−メチルチオ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸500mg,15％ナトリウムメ
タンチオラート水溶液3gおよびアセトニトリル5mlの混
合物を60℃で10分間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮
乾固し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出する。抽
出液を乾燥した後濃縮して、１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸410mgを得る。クロロホルム−エタノールから再結晶
する。

m.p.258〜261℃． 実施例８ 6,8−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチルチオ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸： １−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸500mgと15％
ナトリウムメタンチオラート水溶液5.4gを、実施例７と
同様に反応処理して、6,8−ジフルオロ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−５−メチルチオ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸403mgを得る。酢酸エチルから
再結晶する。m.p.254〜255℃． 実施例９ ５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸459mg,ベンジルアルコー
ル0.16gおよび乾燥ジメチルホルムアミド5mlの混合物を
氷冷下に撹拌しながら、これに60％水素化ナトリウム0.
11gを添加する。室温で２時間撹拌した後、減圧で濃縮
乾固する。残渣に水を加えて活性炭で処理した後、10％
塩酸で酸性とする。これに温時10％アンモニア水を加え
て弱アルカリ性とし、析出する結晶を冷後濾取する。結
晶を水洗した後クロロホルム−エタノールから再結晶し
て、５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1
32mgを得る。m.p.214〜215℃． 実施例10 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸200m
gを氷酢酸10mlに溶かし、５％パラジウム−炭素20mgの
存在下に室温で接触還元する。反応終了後触媒を濾去
し、濾液を減圧で濃縮乾固する。残渣に水を加え、10％
アンモニア水で弱アルカリ性にした後クロロホルムで抽
出する。抽出液を乾燥後溶媒を留去し、得られる結晶を
クロロホルム−エタノールから再結晶して、１−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸144mgを得る。m.
p.230〜232℃． 実施例11 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−７−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸0.8g,無水ピペラジン0.92gおよびピリジン4ml
の混合物を100〜110℃で３時間加熱撹拌する。反応液を
減圧で濃縮乾固した後残渣にエタノールを加え、結晶を
濾取する。結晶を30％酢酸水溶液に加熱溶解し、活性炭
で処理した後、温時濃アンモニア水で弱アルカリ性とす
る。析出する結晶を濾取し、水，エタノールで順次洗浄
した後乾燥して、１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−５−ヒドロキシ−７−（１−ピペラジニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸0.35
gを得る。

m.p.259〜262℃（分解）． 実施例12 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸0.8g,2−メチルピペラジン1.1gおよびピリジン
4mlの混合物を90〜100℃で１時間加熱撹拌する。反応液
を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加える。析出する結晶
を濾取し、水，エタノールで順次洗浄した後、クロロホ
ルム−エタノールから再結晶して、１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸0.3gを得る。m.p.277〜280℃
（分解）． 実施例13 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸0.6g,4−メチルピペラジン0.9mlおよびアセト
ニトリル12mlの混合物を４時間加熱還流する。冷後析出
する結晶を濾取し、水洗し乾燥する。クロロホルム−エ
タノールから再結晶して、１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−５−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸0.3gを得る。

m.p.230〜232℃． 実施例13と同様にして、以下の実施例14〜16の化合物を
得る。

実施例14 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−７−（１−ピロリジニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸,m.p.300℃以上（再結
晶溶媒：クロロホルム−エタノール）． 実施例15 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸,m.
p.291〜295℃（分解） （再結晶溶媒：クロロホルム−エタノール）． 実施例16 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−７−モルホリノ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸， m.p.280〜282℃（再結晶溶媒：クロロホルム−エタノー
ル）． 実施例17 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸0.8g,3−アミノピロリジン0.92gおよびアセト
ニトリル16mlの混合物を４時間加熱還流する。反応液を
減圧で濃縮乾固し、残渣にエタノールを加えて析出する
結晶を濾取する。この結晶を30％酢酸水溶液に溶かし、
活性炭で処理した後、温時濃アンモニア水で弱アルカリ
性とする。析出する結晶を濾取し、水，エタノールで順
次洗浄した後乾燥して、７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５
−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸0.4gを得る。m.p.288〜292℃（分解）． 実施例17と同様にして、以下の実施例18〜20の化合物を
得る。

実施例18 ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸， m.p.273〜275℃（分解）． 実施例19 ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−５
−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸， m.p.294〜297℃（分解）． 実施例20 ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸,m.
p.254〜257℃（分解）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、X₁およびX₂は同一または異なって水素原子また
   はハロゲン原子を意味し、Ｙは酸素原子または硫黄原子
   を意味し、R₁は水素原子，低級アルキル基またはベンジ
   ル基を意味し、R₂はハロゲン原子，モノもしくはジ低級
   アルキルアミノ基または下記式で表される基 を意味し、ここにＺは酸素原子，硫黄原子またはR₈−Ｎ
   を意味し、 R₄,R₅,R₆およびR₈は同一または異なって水素原子または
   低級アルキル基を意味し、 R₇は水素原子，水酸基，アミノ基，モノもしくはジ低級
   アルキルアミノ基，アミノ低級アルキル基またはモノも
   しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味し、 R₃は低級アルキル基，低級アルケニル基，シクロアルキ
   ル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
   ル基を意味し、 ｎは整数3,4または５を意味する。） で表されるキノロン誘導体、そのエステルおよびその
   塩。