JPH0373548B2

JPH0373548B2 -

Info

Publication number: JPH0373548B2
Application number: JP58138000A
Authority: JP
Inventors: Junichi Matsumoto; Koshi Myamoto; Jun Uno; Shinichi Nakamura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-07-27
Filing date: 1983-07-27
Publication date: 1991-11-22
Also published as: JPS6028978A; ZA845708B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規１，
８−ナフチリジン誘導体に関する。更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式（式中のＲおよびR₁は水素原子または低級ア
ルキル基を意味する。）で表わされる１，８−ナフチリジン誘導体または
そのエステルまたはその塩である。本発明の化合物の中で、好ましい化合物は式
〔〕におけるＲが水素原子で、R₁が水素原子ま
たはメチル基である化合物であり、特にＲおよび
R₁が共に水素原子である化合物が好ましい。本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、リン酸
等の無機酸との塩、或いは式〔〕の化合物のナ
トリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属塩、或い
は有機塩基との塩である。式〔〕の化合物のエステルとは、化合物
〔〕のメチルエステル、エチルエステル等の低
級アルキルエステル、或いは加水分解することに
より又は生体内で容易に脱離されて化合物〔〕
になる様な公知のエステル、例えばピバロイルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、５−インダニルエステル、フタ
リジルエステル等を意味する。本発明の化合物は、また水和物としても存在し
うる。従つて、この様な形のものも当然本発明の
化合物に包含される。次に本発明の化合物の製造法につき以下に説明
する。 (1) 本発明の化合物は、下記一般式（式中Ｘは後記ピロリジン誘導体と置換しう
る官能基を意味する。）で表わされるカルボン酸またはそのエステル
（好ましくは低級アルキルエステル）と下記一
般式（式中のＲおよびR₁は前掲と同じ。）で表わされるピロリジン誘導体を反応せしめ、
生成物を常法により単離することにより製造す
ることができる。式〔〕のＸで示した反応性官能基として
は、アリールスルホニル、低級アルキルスルホ
ニル、ハロゲン原子、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、アリ
ールスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、
キシレンの如き不活性溶媒中、20〜180℃、好
ましくは50〜150℃において、原料化合物〔〕
またはそのエステルと〔〕とを５〜120分間、
通常は20〜60分間混合攪拌することにより実施
できる。原料化合物〔〕の原料化合物〔〕
またはそのエステルに対する使用量は当量ない
しやゝ過剰量である。原料化合物〔〕または
そのエステルのＸの官能基の種類により、反応
の結果塩酸等の酸が副生するので、かゝる場合
には酸受容体を使用するのが一般的であるが、
原料化合物〔〕を過剰に用い、酸受容体とし
ての役割を兼ねさせてもよい。また、本反応で使用される原料化合物〔〕
は、その３位の置換基をアセチル等で保護した
形で用い、反応完了後常法によりその保護基を
除去してもよい。原料化合物〔〕またはそのエステルは参考
例１に記載の方法或いはこれに準じた方法で製
造しうる。 (2) 本発明の化合物〔１〕のエステル体は、また
下記一般式（式中のＹは同一または異なつて低級アルキ
ル基を意味し、ＲおよびR₁は前掲と同じ。）で表わされるピリジン誘導体をデイエツクマン
反応（Dieckmann Reaction）に通常用いられ
る塩基触媒の存在下加熱し、下記一般式（式中のＲ，R₁およびＹは前掲と同じ。）で表わされる化合物を生成せしめ、ついでこの
化合物〔Ｖ〕を脱水素することにより製造する
ことができる。化合物〔Ｖ〕を生成せしめる場合、原料化合
物〔〕を溶媒中、金属ナトリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムエチラート、カリウムｔ
−ブチラートの如き塩基触媒の存在下加熱反応
せしめ、分子内閉環せしめることにより、化合
物〔Ｖ〕が得られる。この際触媒量のメタノー
ル、エタノール、ｔ−ブタノール等の低級アル
コール類を加えると反応が一層効果的に達成さ
れる。ベンゼン、トルエンの如き芳香族炭化水
素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルの如きエーテル類が反応溶
媒として好適である。加熱温度は特に限定され
ないが通常60〜180℃の温度が好ましい。尚、化合物〔Ｖ〕は下記一般式でも表示され
る化合物である。化合物〔Ｖ〕を脱水素化するには、化合物
〔Ｖ〕に、不活性溶媒（例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、酢酸エチル、ジオキサン、ｔ
−ブチルアルコール、ジメチルホルムアミド、
エタノール等）中で、２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
（DDQ）、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノ
ン（クロラニル）、テトラシアノエチレン、パ
ラジウム−炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド
（NBS）、二酸化マンガン或いは二酸化ゼレン
の如き通常の脱水素剤を、室温または使用する
溶媒の沸点付近で短時間加熱反応させればよ
く、或いは化合物〔Ｖ〕を、その融点以上に直
接加熱するか、またはベンゼン、トルエン、ジ
オキサン、エタノール、ｎ−ヘキサン、四塩化
炭素、ジメチルホルムアミド、ジフエニルエー
テル等の不活性溶媒中で加熱するだけでもよ
い。本反応に用いられる原料化合物〔〕は、前
記方法(1)の場合と同様に、そのピロリジン部の
３位の置換基をアセチル基等で保護した形で用
い、本反応完了後、常法によりその保護基を除
去してもよい。原料化合物〔〕は参考例２の記載の方法或
いはこれに準じた方法で製造しうる。尚、上記方法により得られる化合物（エステル
体）は、そのエステル部分を常法により加水分解
することにより、式〔〕の化合物に交換するこ
とができる。更には、必要に応じ式〔〕の化合
物を常法によりエステル化し、式〔〕の化合物
のエステルに導くこともできる。この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。かくして得られる化合物〔〕、そのエステル
およびその塩はいずれも新規化合物である。特に
化合物〔〕は生体内においても極めて優れた坑
菌活性を示すので、坑菌剤として価値あるもので
ある。化合物〔〕はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤
等としても使用することが可能である。また、化
合物〔〕のエステル体は化合物〔〕の合成原
料として勿論価値あるものであるが、その他にこ
の化合物が生体内において容易に化合物〔〕に
交換する場合には、化合物〔〕と同等の作用効
果を発揮しうるので、製剤的見地からも有用な化
合物である。次に本発明の主要化合物の抗菌活性について、
以下にデーターを挙げる。

【表】

【表】本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与することが推
奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでも
よい。本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調製される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グルコース溶液、輪液剤等の注射剤の分
野で常用される担体が挙げられる。次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の合成法を更に具体的に説明する。実施例１７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸の合成法 (1) ７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル800mg、３−アセチルアミノピロ
リジン300mg、トリエチルアミン236mgとエタノ
ール25mlの混合物を２時間加熱還流する。溶媒
を減圧下留去し、得られる粗結晶をエタノール
とイソプロピルエーテルの混液から再結晶し、
m.p.246〜248℃の７−（３−アセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
600mgを得る。 (2) 前項で得た化合物600mgと20％塩酸水溶液10
mlの混合物を10時間加熱還流する。溶媒を減圧
下濃縮乾固し、エタノールを加え、析出する結
晶を濾取し、７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸の塩酸塩460mgを得
る。m.p.275〜280℃ （分解）：再結晶溶媒（水・エタノール混液）参考例１実施例１で出発原料として用いた７−（ｐ−ト
ルイルスルホニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
の合成法 (1) 公知化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロ
ニコチノニトリル32.5ｇを、エタノール400ml
中、ｐ−チオクレゾール23.2ｇと水酸化カリウ
ム12.2ｇから得られるｐ−チオクレゾールのカ
リウム塩とを室温下反応させ、m.p.124〜125℃
の２−クロロ−６−（ｐ−トルイルチオ）−５−
フルオロニコチノニトリル42.4ｇを得る。 (2) この化合物36ｇを乾燥ジメチルスルホキシド
180mlに溶解し、無水フツ化カリウム22.2ｇを
加えて130〜135℃１時間加熱攪拌する。溶媒を
減圧下留去し、残留物に水を加え、得られる粗
結晶をエタノールから再結晶して、m.p.120〜
121℃の２，５−ジフルオロ−６−（ｐ−トルイ
ルチオ）ニコチノニトリル30ｇを得る。 (3) この化合物４ｇに無水エタノール中乾燥塩化
水素を反応させ、２，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸エチル３ｇを
得る。 (4) 上記反応を繰り返し、得られた２，５−ジフ
ルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸
エチル25ｇをジメチルホルムアミド400mlに溶
解し、これにＮ−シクロプロピルアミノプロピ
オン酸エチル25.4ｇと炭酸水素ナトリウム14ｇ
を加え、100〜110℃にて10時間加熱攪拌する。
溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、トル
エンで抽出する。トルエン層を希塩酸、ついで
水で洗浄後、トルエン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。トルエンを減圧下留去し、粘稠性
液体の６−（ｐ−トルイルチオ）−２−〔Ｎ−シ
クロプロピル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル
エチル）アミノ〕−５−フルオロニコチン酸エ
チル32ｇを得る。 (5) この化合物3.2ｇを乾燥トルエン50mlに溶解
し、これに室温にて65％水素化ナトリウム0.32
ｇを加え、混合物を10分間攪拌する。触媒量の
無水エタノールを加え、さらに２時間攪拌す
る。ついで50〜60℃にて１時間加熱後、水を加
え、10％酢酸水溶液で中和する。有機層を分取
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエンを
減圧下留去する。得られる粗結晶をｎ−ヘキサ
ンとイソプロピルエーテルの混液から再結晶
し、m.p.124〜125℃の７−（ｐ−トルイルチオ）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル2.5
ｇを得る。 (6) この化合物2.0ｇをトルエン50mlに溶解し、
これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノン1.25ｇを加え、室温にて２時
間、ついで50〜60℃で１時間加熱攪拌する。冷
後、析出する結晶を濾取、クロロホルムに溶解
し、1N水酸化ナトリウム、水にて順次洗浄し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、得られる粗結晶を
エタノールとイソプロピルエーテルの混液から
再結晶をエタノールとイソプロピルエーテルの
混液から再結晶してm.p.186〜187℃の７−（ｐ
−トルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
1.7ｇを得る。 (7) この化合物1.59ｇとｍ−クロロ過安息香酸
（80％）1.90ｇをクロロホルム50mlに溶解し、
30分間加熱攪拌する。冷後、2N炭酸ナトリウ
ム、水にて順次洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥する。クロロホルムを
留去し、得られる粗結晶を酢酸エチルから再結
晶して、m.p.216〜218℃の７−（ｐ−トルイル
スルホニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル1.55ｇ
を得る。実施例２６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−２−〔Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルエチル）アミノ〕−５−フルオロニコ
チン酸エチルを原料として、参考例１の記載の方
法に準じて反応させることにより、７−（３−ア
セチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル（mp246〜248℃）を得る。これを実施
例１(2)の方法と同様に加水分解して７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
を得る。参考例２参考例１で得られる６−（ｐ−トルイルチオ）−
２−〔Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）アミノ〕−５−フルオロニコチ
ン酸エチルをｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化
し、得られる６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２
−〔Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−エトキシカル
ボニルエチル）アミノ〕−５−フルオロニコチン
酸エチルに３−アセチルアミノピロリジンを作用
させることにより、６−（３−アセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−２−〔Ｎ−シクロプロピル−
Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ〕−
５−フルオロニコチン酸エチルを得る。実施例３７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルおよび３−メチルアミノピロリジンを原料
として、実施例１と同様に反応処理して、７−
（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、塩酸塩の形で得る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のＲおよびR₁は水素原子または低級ア
ルキル基を意味する。）で表わされる１，８−ナフチリジン誘導体または
そのエステルまたはその塩２特許請求の範囲第１項記載の７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはそ
の塩