JPH0653741B2 - ６，７―二置換された１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸類 - Google Patents

６，７―二置換された１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸類

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JPH0653741B2
JPH0653741B2 JP61001485A JP148586A JPH0653741B2 JP H0653741 B2 JPH0653741 B2 JP H0653741B2 JP 61001485 A JP61001485 A JP 61001485A JP 148586 A JP148586 A JP 148586A JP H0653741 B2 JPH0653741 B2 JP H0653741B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６，７−二置換された１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸、その製造方法並びに該化合物を
含有する抗バクテリア剤（antibacterial agents）及び
飼料添加物に関する。
式（Ｉ） 式中、 Ｘはハロゲンを表わし；そして Ｒ１は炭素原子を１〜４個有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のヒドロキシアルキル基または炭素原子を２〜４個有
するオキソアルキル基を表わし且つＲ２は水素である
か；或いはＲ１は水素であり且つＲ２はフエニル基を表
わす、 の新規な６，７−二置換された１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸並びにその製薬学的に許容しうる水和
物、酸付加塩及びアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀
及びグアニジニウム塩、並びにそのエステル及び他の普
通のプロドラツグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）体は強い抗バクテ
リア作用を有することが見出された。
従って、本化合物は医薬及び獣医薬のための活性化合物
として適しており、そしてまた獣医薬にはバクテリア感
染の治療または予防のための魚の処置が含まれる。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、 Ｘが塩素またはフツ素を表わし、 Ｒ１が２−ヒドロキシエチル、２−オキソプロピルまた
は３−オキソブチルを表わし且つＲ２が水素であるか；
或いはＲ１が水素であり且つＲ２がフエニルを表わす、 化合物である。
そのメチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロ
イルオキシエチルまたは（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソル−４−イル−メチル）エステルの形
態における式（Ｉ）の化合物が更に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は式（II） 式中、 Ｘは上記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素を表わす、 の１−シクロプロピル−７−ハロゲノ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸を適当ならば酸結合剤の存在下において式（III） 式中、 Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、 のアミンと反応させる方法によって得られることが見出
された（方法Ａ）。
また、本発明による式（Ｉ）の化合物は式（IV） の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸を適当ならば酸結合剤の存在下において
式（Ｖ） Ｒ１−Ｚ （Ｖ） 上記式（IV）及び（Ｖ）中、 Ｘ、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、そして Ｚはハロゲン、殊に塩素、臭素もしくはヨウ素、アシル
オキシ、エトキシまたはヒドロキシルを表わす、 の化合物と反応させる方法によっても得ることができる
（方法Ｂ）。
さらに、本発明による式（Ｉ）（Ｒ１＝ＣＨ３−ＣＯ−
ＣＨ２ＣＨ２−）の化合物は、式（IV）の化合物を式
（VI） ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２ （VI） のメチルビニルケトンと反応させる方法によって得られ
る（方法Ｃ）。
方法Ａによる反応において出発物質として２−フエニル
ピペラジン及び７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸を用いる場合、その反応過
程は次の反応式によって表わすことができる： 例えば方法Ｂによる反応において出発物質としてクロロ
アセトン及び６−クロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を用いる場合、
その反応過程は次の反応式によって表わすことができ
る： 例えば方法Ｃにおいて出発化合物としてメチルビニルケ
トン及び１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
１，８−ナフチリデン−３−カルボン酸を用いる場合、
その反応過程は次の反応式によつて表わすことができ
る： 方法Ａにおいて出発物質として用いる式（II）の１−シ
クロプロピル−７−ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリデン−３−カルボン酸は次の
反応式に従つて製造することができる： この反応式によれば、マロン酸ジエチル(2)をマグネシ
ウムエチレートの存在下において対応するニコチン酸ハ
ライド(1)でアシル化し、アシルマロネート(3)を生成さ
せる〔オルガニカム（Organicum）、第３版、１９６
４、４３８頁〕。
触媒量の硫酸または４−トルエンスルホン酸を用いて水
性媒質中の(3)の部分的加水分解及び脱カルボキシル化
によつて良好な収率でアシル酢酸エチル(4)が得られ、
このものをオルトギ酸トリエチル／無水酢酸によつて２
−（ニコチノイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル
(5)に転化する。溶媒例えば塩化メチレン、アルコー
ル、クロロホルム、シクロヘキサンまたはトルエン中で
(5)とシクロプロピルアミンとの反応により、やや発熱
反応において所望の中間生成物(6)が誘導される。
は約６０〜３００℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度
で行われる。
使用し得る希釈剤はジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチル
リン酸トリアミド及び好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドである。
この反応段階に使用可能な酸結合剤はカリウムtert.−
ブタノレート、ブチル−リチウム、リチウム−フエニ
ル、フエニル−マグネシウムブロマイド、ナトリウムメ
チレート、水素化ナトリウム及び炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムである。フツ化水素を分裂させねばならぬ
場合、フツ化カリウムまたはフツ化ナトリウムが殊に好
ましい。塩基の１０モル％過剰量を用いることが有利で
ある。
最後の工程において行われる塩基性または酸条件下で
(7)のエステル加水分解により、１−シクロプロピル−
７−ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸（II）が誘導される。
この合成に対して出発物質として用いる２，５，６−ト
リクロロピリジン−３−カルボン酸クロライド〔ヘルベ
チカ・ヒミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）５９、２２２
（１９７６）〕はすでに公知である。２，６−ジクロロ
−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボン酸クロライド
は次の径路によつて得ることができる：５−アミノ−
２，６−ジクロロ−３−メチルピリジン〔Helv.Chim.Ac
ta５９、１９０（１９７６）〕をバルツ−シーマン（Ba
ltz-Schiemann）反応によつて、２，６−ジクロロ−３
−メチル−５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）
−ピリジンを介して、２，６−ジクロロ−５−フルオロ
−３−メチル−ピリジンに転化する。硫酸による続いて
の加水分解によりカルボン酸を生じ、このものを普通の
径路によつて２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジ
ン−３−カルボン酸クロライドに転化する。別法とし
て、また５−フルオロ−２，６−ジヒドロキシ−ピリジ
ン−３−カルボキシアミド〔ジヤーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）１０
１、4423(1979)；ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケ
ミストリー（J.Org.Chem.）４６、８４６（１９８
１）〕をオキシ塩化リンによつて２，６−ジクロロ−５
−フルオロ−ピリジン−３−カルボニトリルに転化する
ことができ、そして同様に、カルボン酸に加水分解した
後、この生成物を酸塩化物に転化することができる。
２，６−ジクロロ−３−クロロメチル−５−ニトロ−ピ
リジン〔Helv.Chim,Acta５９、１９０（１９７６）〕の
酸化により、対応するニコチン酸を生じ、このものから
塩化チオニルにより２，６−ジクロロ−５−ニトロ−ピ
リジン−３−カルボン酸クロライドが得られる。
出発物質として用いる式（III）のアミンは公知である
〔米国特許第4,166、180号及びジヤーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）２６、１１１
６（１９８３）〕。挙げ得る例は次のものである：Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン、２−フエニル
ピペラジンなど。
出発物質として用いる式(V)の化合物は公知である。挙
げ得る例は次のものである：塩化２−ヒドロキシエチ
ル、塩化３−ヒドロキシプロピル、クロロアセトンな
ど。
方法Ａによる式（II）と（III）との反応は好ましくは
希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スル
ホラン、水、アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはグリ
コールモノメチルエーテル、またはピリジン中で行われ
る。またこれらの希釈剤の混合物を用いることもでき
る。
使用し得る酸結合剤は全ての普通の無機及び有機酸結合
剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミジンが含
まれる。適当なものとして特に挙げることができる酸結
合剤は次のものである：トリエチルアミン、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン
（DBU）または過剰量のアミン（III）。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は約２０乃至２００℃間、好ましくは８０乃
至１８０℃間の温度で行われる。
反応を常圧または昇圧下で行うことができる。一般に反
応は約１乃至１００バール間、好ましくは１乃至１０バ
ール間の圧力下で行われる。
本発明による方法を行う際に、カルボン酸（II）１モル
当りアミン（III）１〜１５モル、好ましくは１〜６モ
ルを用いる。
遊離アミノ基を反応中、適当なアミノ保護基、例えばte
rt.−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは
アセチル基で保護することができ、そして反応終了後に
再び遊離させることができる。芳香族アミノ基はニトロ
基の還元を介して導入される。
式（IV）と（Ｖ）との反応は好ましくは希釈剤、例えば
ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホ
ラン、水、アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはグリコ
ールモノメチルエーテル、或いはピリジン中で行われ
る。またこれらの希釈剤の混合物を用いることもでき
る。
使用し得る酸結合剤は全ての普通の無機及び有機酸結合
剤である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミジンが含
まれる。殊に適当なものとして挙げ得る酸結合剤は次の
ものである：トリエチルアミン、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）または１，８−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（DB
U）。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は約２０乃至１８０℃間、好ましくは４０乃
至１１０℃間の温度で行われる。
この反応を常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことが
できる。一般に反応は約１乃至１００バール間、好まし
くは１乃至１０バール間で行われる。
本発明による方法Ｂを行う際に、化合物（IV）１モル当
り化合物(V)１〜４モル、好ましくは１〜1.5モルを用い
る。
式（IV）と（VI）との反応（方法Ｃ）は好ましくは希釈
剤、例えばジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−プロパノールまたはグリコールモ
ノメチルエーテル、或いはこれらの希釈剤の混合物中で
行われる。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は約２０乃至１５０℃間、好ましくは５０℃
乃至１００℃間で行われる。
この反応は常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことが
できる。一般にこの反応は約１乃至１００バール間、好
ましくは１乃至１０バール間の圧力下で行われる。
本発明による方法Ｃを行う際に、化合物（IV）１モル当
り化合物（VI）１〜５モル、好ましくは１〜２モルを用
いる。
本発明による化合物の酸付加塩は普通の方法において、
例えばベタインを過剰量の水性酸に溶解し、水和性有機
溶媒（メタノール、エタノール、アセトンまたはアセト
ニトリル）で塩を沈殿させることによつて製造される。
また当量のベタイン及び酸を水中で、溶液になるまで過
熱し、次に溶液を蒸発乾固させることもできる。製薬学
的に有用な塩は例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール
酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸、ガラクトウロン酸、グルタミン酸及びアスパラギ
ン酸の塩として理解されたい。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は例えば化学量
論的量以下のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸
化物溶液にベタインを溶解し、未溶解のベタインを別
し、液を蒸発乾固させることによつて得られる。ナト
リウム、カリウムまたはカルシウム塩が製薬学的に適当
である。１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸の対応する銀塩はアルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩、例えば硝
酸銀と反応させて得られる。
実施例に示した化合物に加えて、特に挙げ得る新規な活
性化合物は次のものである：６−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−
（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル］−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、 ６−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−［４−（３−オキソプロピル）−１−
ピペラジニル］−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩など。
更に本発明は式（VII） 式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｘ′及びＸ″は同一もし
くは相異なり、ハロゲン、殊に塩素またはフツ素を表わ
し、そして ＲはＯＨ、ハロゲン、殊に塩素、またはアルコキシ部分
にメチルもしくはエチルを有するアルコキシカルボニル
メチルを表わす、の化合物に関する。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである： 出発化合物の製造 実施例Ａ ２，６−ジクロロ−３−メチル−５−（３，３−ジメチ
ル−１−トリアゼノ）−ピリジン ５−アミノ−２，６−ジクロロ−３−メチル−ピリジン
（Helv.Chem.Acta ５９、１９０［１９７６］）４３ｇ
（0.24モル）に半濃度塩酸２８５ｍを徐々に加え、混
合物を０℃に冷却し、水７０ｍ中の亜硝酸ナトリウム
17.2ｇ（0.25モル）の溶液を滴下し、次に混合物を０℃
でしばらく撹拌した。このジアゾニウム塩溶液を、水４
３０ｍ及び４０〜５０％ジメチルアミン水溶液７０ｍ
中の炭酸ナトリウム１５０ｇの溶液に０〜３℃で９０
分間にわたつて滴下し、次に混合物を０℃で撹拌した。
沈澱物を吸引別し、水で十分にすすぎ、高真空下にて
４０℃で乾燥した。
収量：49.3ｇ（理論量の８８％）、融点９１〜９５℃。
実施例Ｂ ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−ピリジ
ン ２，６−ジクロロ−３−メチル−５−（３，３−ジメチ
ル−１−トリアゼノ）−ピリジン43.9ｇ（0.19モル）を
オートクレーブ中にて１２５〜１３５℃で、フツ化水素
酸８０ｍ中で分解した、蒸溜後、生成物が得られ、こ
のものはガスクロマトグラフイーによつて測定した際、
８７％の純度を有し、また加えて、塩素／フツ素交換生
成物１２％を含有していた。
収量：１９ｇ、沸点８１〜９５℃／１８ミリバール、融
点３９〜４１℃。
実施例Ｃ ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−トリクロロメチ
ル−ピリジン ２、６−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチル−ピリジ
ン49.4ｇ（0.27モル）を、脂肪族プロトンがＮＭＲスペ
クトルによつてもはや検出されなくなるまで、１２０℃
で合計約２０時間塩素化した。反応混合物を球管蒸留装
置で蒸留した。
収量：61.7ｇ（80.6％）、沸点１３０〜１５０℃（炉温
度）／0.4ミリバール。
質量スペクトル：m/e２８１（Ｍ＋）、２４６（１００
％、Ｍ＋−Ｃｌ）、２１１（２４６−Ｃｌ）及び１７６
（２１１−Ｃｌ）。
実施例Ｄ ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カル
ボン酸 ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−トリクロロメチ
ル−ピリジン５７ｇ（0.2モル）を９２％硫酸５３ｍ
に溶解し、混合物をまず２５℃で４５分間、次に塩化水
素の発生が終るまで、１００℃で３時間撹拌した。５０
％硫酸２４ｇを加え、混合物を１００℃に更に６時間加
熱した。次に反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、沈澱物
を吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
粗収量：４２ｇ（理論量の〜１００％）、融点１３７〜
１４９℃；水から再結晶後：融点１５４〜１６１℃。
質量スペクトル：m/e２０９（Ｍ＋）、１９２（Ｍ＋−
ＯＨ）、１６４（１９２−ＣＯ）、１２９（１６４−Ｃ
ｌ）及び９４（１２９−Ｃｌ）。
実施例Ｅ ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カル
ボニルクロライド ２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カル
ボン酸４２ｇ（0.2モル）を塩化チオニル４３ｇ、ジメ
チルホルムアミド１５ｍ及びトルエン６４０ｍの混
合物中にて還流下で６時間加熱した。混合物を濃縮し、
残渣を蒸留した。
収量：33.8ｇ（理論量の７４％）、沸点９４〜９８℃／
1.3ミリバール。
質量スペクトル：m/e２２７（Ｍ＋）、１９２（１００
％、Ｍ＋−Ｃｌ）、及び１６４（４０％、Ｍ＋−ＣＯＣ
ｌ）。
実施例Ｆ （２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カ
ルボニル）酢酸エチル 四塩化炭素0.8ｇをエタノール9.3ｍ中のマグネシウム
細片3.7ｇ（0.15モル）に加え、水素の発生を開始した
際、マロン酸ジエチル23.9ｇ（0.15モル）、エタノール
18.5ｍ及びトルエン５８ｍの混合物を５０〜６０℃
で滴下した。次に混合物をこの温度で１時間撹拌し、−
５乃至−１０℃に冷却し、トルエン14.5ｍ中の２，６
−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル
クロライド３１ｇ（0.14モル）の溶液を滴下した。その
後、混合物を０℃で１時間撹拌し、一夜放置して室温に
し、４０〜５０℃に更に２時間加温した。この反応混合
物に氷で冷却しながら、水６０ｍ及び濃硫酸９ｍの
混合物を加え、有機相を分離した。水相をトルエンで抽
出し、合液した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒をストリツピ
ングした。粗製の生成物として（２，６−ジクロロ−５
−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−マロン酸ジ
エチル50.1ｇが得られた。この生成物を還流下で１０時
間加熱し、水５０ｍ及び４−トルエンスルホン酸0.1
ｇの添加後、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を少量のエー
テルと共に撹拌し、結晶を単離した。
収量：14.3ｇ（理論量の３４％）、融点６９〜７２℃。
質量スペクトル：m/e２７９（Ｍ＋）、２４４（６０
％、Ｍ＋−Ｃｌ）、２１６（７４％、２４４−２８）、
１９２（１００％、Ｃ６ＨＣｌ２ＦＮＯ）１６４及び２
９。ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）によれば、この
化合物は事実上全体にエノールとして存在した。
実施例Ｇ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 （２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カ
ルボニル）−酢酸エチル１４ｇ（５０ミリモル）を無水
酢酸１３ｇのオルトギ酸トリエチル11.1ｇ（７５モリモ
ル）と共に１５０〜１６０℃に２時間加熱した。混合物
を真空下で濃縮し、油状残渣として２−（２，６−ジク
ロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３
−エトキシアクリル酸エチル15.6ｇが得られた。
エタノール３５ｍ中のこの中間体15.5ｇ（４６ミリモ
ル）に氷で冷却しながら、シクロプロピルアミン３ｇを
滴下し、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈澱し
た生成物を吸引別し、メタノールで洗浄し、そして乾
燥した。融点１３０〜１３３℃（エタノールから結晶）
の２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−
３−カルボニル）−３−シクロプロピルアミノアクリル
酸エチル13.3ｇが得られた。
２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３
−カルボニル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸
エチル12.5ｇ（３６ミリモル）をジメチルホルムアミド
７５ｍ中で炭酸カリウム6.5ｇと共に１００℃に１時
間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、沈澱した生
成物を吸引別し、水及びメタノールで洗浄し、そして
乾燥した。融点１７６〜１８０℃の７−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
10.5ｇ（理論量の９４％）が得られた。
このエステル10.5ｇ（３４ミリモル）を酢酸１００ｍ
、水７０ｍ及び濃硫酸１０ｍの混合物中で１５０
℃に２時間加熱した。この懸濁液を氷水３００ｍ中に
注ぎ、沈澱物を吸引別し、水及びメタノールで洗浄
し、真空下で乾燥した。収量：融点２３０〜２３３℃の
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸7.85ｇ（理論量の８２％）。
実施例Ｈ ６，７−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 （２，５、６−トリクロロピリジン−３−カルボニル）
−酢酸エチル（融点６９〜７１℃；デューテロクロロホ
ルム中の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、５０％程度
がエノールとして存在する）を実施例Ｆと同様にして、
２，５、６−トリクロロピリジン−３−カルボン酸クロ
ライド［Helv.Chem.Acta５９、２２２（１９７６）］か
ら製造した。次のこの生成物を実施例Ｇと同様にして、
６，７−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（融点１７６〜１７８℃）を介して、６，７
−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸に
転化し、このものはジメチルホルムアミドから再結晶
後、分解を伴う融点２４３〜２４５℃を有していた。
参考例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸1.3ｇ（４ミリモル）をジメチルスルホキ
シド８ｍ中で、無水ピペラジン８６０mg（１０ミリモ
ル）と共に１１０℃に１５分間加熱した。この溶液を真
空下で蒸発させ、残渣を水５ｍ中で沸騰させ（pH値
７）、沈澱物を吸引別し、水で洗浄し、メタノールと
共に沸騰させた。
収量：1.0ｇ（理論量の７５％）、融点２７８〜２８２
℃（分解を伴う）。
実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 反応を参考例１と同様にして、Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−ピペラジンと共に１００℃で３０分間行い、反
応混合物をグリコールモノメチルエーテルから再結晶さ
せた。
収量：0.9ｇ（理論量の６０％）、融点２４１〜２４５
℃（分解を伴う）。
実施例２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３−フエニル−１−ピペラジニ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 参考例１と同様にして、２−フエニル−ピペラジン８１
０mg（５ミリモル）を１，４−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）1.8ｇ（８ミリモル）
の存在下において１００℃で３０分間反応させた。
収量：0.85ｇ（理論量の４２％）、融点２８０〜２８３
℃（分解を伴う）。
実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−［４−（２−オキソプロピル）−１
−ピペラジニル］−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸塩酸塩 クロロアセトン0.7ｇ（7.6モリモル）及びトリエチルア
ミン1.05ｇをジメチルホルムアミド２５ｍ中の１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸1.65ｇ（５ミリモル）に加え、こ
の混合物を８０℃に３時間加熱した。懸濁液を真空下で
濃縮し、残渣を水１０ｍと共に撹拌し、吸引別し、
そして乾燥した。生成物を希塩酸（１：１）１５ｍ中
で加熱し、エタノールで沈澱させ、吸引別し、そして
乾燥した。
収量：1.5ｇ（理論量の７１％）、融点＞３００℃（分
解を伴う）。
実施例９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−［４−（３−オキソブチル）−１−
ピペラジニル］−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩 参考例１による化合物1.66ｇ（５ミリモル）及びメチル
ビニルケトン1.95ｇ（２８ミリモル）をエタノール２５
ｍ中で還流下にて７時間加熱し、得られた沈澱物を希
塩酸（１：１）に溶解し、生成物をエタノールで沈澱さ
せた。
収量：1.1ｇ（理論量の５５％）、融点＞３００℃（分
解を伴う）。
本発明による錠剤の実施例 各錠剤は次の成分を含有する： 実施例１の化合物 583.0mg 微結晶性セルロース 55.0mg トウモロコシ澱粉 72.0mg 不溶性ポリ−（１−ビニル−２− ピロリドン） 30.0mg 高分散性二酸化ケイ素 5.5mg ステアリン酸マグネシウム 5.5mg 750.0mg ラツカー外皮は次の成分を含有する： ポリ−（Ｏ−ヒドロキシプロピル− Ｏ−メチル）−セルロース１５cp 6.0mg マツクローゴル（Macrogol）４０００ rec.ＩＮＮ（ポリエチレングリコール ＤＡＢ） 2.0mg 酸化チタン（IV） 2.0mg 10.0mg 本発明による化合物は低毒性と共に、グラム陽性及びグ
ラム陰性細菌、殊に腸内菌科（Enteroba cteriaceae）
に対して広い抗バクテリタスペクトルを示す：殊に本化
合物は種々な抗生物質、例えばペニシリン、セフアロス
ポリン、アミノグリコール、スルホンアミド及びテトラ
サイクリンに対して耐性である細菌に対して作用を示
す。
これらの有用な特性が医薬において化学療法用の活性化
合物として、そして無機及び有機物質、殊にに全てのタ
イプの有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、
皮革、紙及び木材並びに食料品及び水を保存するための
物質としての使用を可能にする。
本発明による化合物は広いスペクトルの微生物に対して
活性である。本化合物を用いて、グラム陰性及びグラム
陽性バクテリア並びにバクテリア様微生物を防除するこ
とができ、これらの病原体に起因する病気を予防、回復
及び／または治療することができる。
本発明による化合物はバクテリア及びバクテリア様微生
物に対して殊に活性である。従つて本化合物は医薬及び
獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全身
的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によつ
て引き起こされる局部的及び／または全身的病気を処置
及び／または予防することができる：グラム陽性球菌、
例えばフドウ球菌（Staphylococci）［黄色ブドウ球菌
（Staph.aureus）及び表皮ブドウ球菌（Staph.epidermi
dis）］、連鎖球菌属（Streptococci）［ストレプトコ
ツカス・アガラクチアエ（Strept.agalactiae）、大便
連鎖球菌（Strept.faecalis）、ストレプトコツカス・
プニユーモニアエ（Strept.pneumoniae）及び化膿連鎖
球菌（Strept.pyogenes）］；グラム陰性球菌［淋菌（N
eisseria gonorrhoeae）］及びグラム陰性棒状桿菌属
（rod-shaped bacillae）、例えば腸内菌科（Enterobac
teriaceae）、例えば大腸菌（Escherichia coli）、イ
ンフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、シトロバ
クター菌（Citrobacter）［シトロバクター・フロイン
デイ（Citrob.freundii）及びシトロバクター・ジベル
ニス（Citrob.divernis）］、サルモネラ属（Salmonell
a）及びシゲラ属（Shigella）；並びに更にクレブシエ
ラ属（Klebsiellae）［肺炎桿菌（Klebs.pneumoniae）
及びクレブシエラ・オキシトカ（Klebs.oxytoca）］、
エンテロバクター属（Enterobacter）［エンテロバクタ
ー・アエロゲネス（Ent.aerogenes）及びエンテロバク
ター・アグロメランス（Ent.agglomerans）］、ハフニ
ア属（Hafnia）、セラチア属（Serratia）［霊菌（Ser
r.marcescens）］、プロテウス属（Proteus）［奇怪変
形菌（Ｐｒ．mirabilis）、レツトゲル変形菌（Ｐｒ．r
ettgeri）及び尋常変形菌（Ｐｒ．vulgaris）］、プロ
ビデンシア属（Providencia）、エルジニア属（Yersini
a）及びアシネトバクター属（genus Acinetobacter）。
更に抗バクテリアスペクトルにはプソイドモナス属（ge
nus Pseudomonas）［緑膿菌（ｐｓ．aeruginosa）及び
プソイドモナス・マルトフイリア（Ｐｓ．maltophili
a）］、並びに厳密に嫌気性のバクテリア、例えばバク
テロイド・フラギリス（Baccteroidesfragilis）、ペプ
トコツカス属（genus Peptococcus）、ペプトストレプ
トコツカス属（pe.ptostreptococcus）及びクロストリ
シウム属（Clostridinm）の典型的なもの、そして更に
ミコプラズマ属（mykoplasma）［ミコプラズマ・プニユ
ーモニアエ（Ｍ．pneumoniae）、ミコプラズマ・ホミニ
ス（Ｍ．hominis）及びミコプラズマ・ウレアリチカム
（Ｍ．urealyticum）］及びミコバクテリウム属（Mycob
acteria）、例えば結核菌（Mycobacteriumtuberculosi
s）が含まれる。
上記の病原体は単なる例示であり、決してこれに拘束さ
れるものと解釈すべきではない。本発明の化合物によつ
て予防、軽減及び／または治療し得る疾患の例として次
のものを挙げることができる：耳炎；咽頭炎；肺炎；腹
膜炎；腎盂腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支
炎；関節炎；局所感染；及び敗血病。
本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的調製物、並びに該調製
物の製造方法が含まれる。
また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、座薬及び
アンプル剤であり、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投薬
単位は例えば１、２、３または４倍の個々の投薬量、或
いは投薬量の1/2、1/3または1/4を含むことがきる。個
々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物量及
び通常１日当りの投薬量の全部、1/2、1/3または1/4に
相当する活性化合物量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種種の配合補助
剤であることとを理解されたい。
好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
丸剤、粒剤、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、ラク
トース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケ
イ酸、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、(c)ヒユーメクタント、例えばグリセリン、(d)崩壊
剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム、
(e)溶解遅延剤例えばパラフイン、(f)再吸収促進剤、例
えば第４級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセ
チルアルコール及びグリセリンモノステアレート、(h)
吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに(i)
潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム及び固体のポリエチレングリコー
ル、或いは(a)〜(i)に示した物質の混合物と共に活性化
合物の１種または複数種を含ませることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粉剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の或る部分で、場合によつては長時間にわ
たつて放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。
また活性化合物の１種または複数種を場合によつては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。
坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ１６−脂肪酸によるＣ１４−アルコー
ル），またはこれらの物質の混合物を含ませることがで
きる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜９５重
量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによつて製造される。
活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは経口的また
は非経口的、殊に静脈内または筋肉内に投与することが
できる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によつては数回に分けて２４時間当り合計約0.
5〜５００mg／kg体重、好ましくは５〜１００mg／kg体
重の量を投与することが有利であることがわかつた。個
々の投与量は好ましくは本発明における活性化合物また
はその複数種を約１〜２５０mg／kg体重、殊に３〜６０
mg／kg体重の量で含有する。しかしながら、上記の投与
量からはずれる必要があり、ことにそのことは処置を受
ける患者の種類及び体重、病気の性質及び重さ、調製物
の性質及び薬剤の投与の特質、並びに投与を行う時期ま
たは間隔に依存する。
かくして、或る場合には活性化合物の上記の量より少な
く用いて十分であり、一方他の場合には、活性化合物の
上記量を超えなければならない。活性化合物の殊に最適
投薬量及び投与方法は当該分野に精通する者にとつては
その専門知識によつて容易に決定することができる。
新規化合物を飼料または飼料調製物或いは飲料水と共に
普通の濃度及び調製物において投与することができる。
これによつて、グラム陰性またはグラム陽性バクテリア
による感染を予防、回復及び／または治療することがで
き、従つて、成長促進及び飼料利用における改善を達成
することができる。
本発明におけるいくつかの化合物のＭＩＣ値を次の第１
表に示す。
比較として、ヨーロツパ特許出願第9,425号、特願昭56-
45473号[C.A.95、115(1981)]及び特願昭56-46811号[C.A.
95、121 142(1981)]、ジヤーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー （J.Med.Chem.２７、２９２（１９８
４））またはジャーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・
ケミストリー（J.Heterocycl.Chem.２１、６７３（１９
８４））から公知である１−エチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸［ＡＴ２
２６６、エノキサシン（enoxacin）］の対応するＭＩＣ
値を示すが、本発明における化合物は既知の化合物より
もすぐれていることがわかる。
なお、実施例１の化合物の急性毒性ＬＤ５０値（マウ
ス、ｉ．ｖ．）は４００mg／kgであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス‐ヨアヒム・ツアイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーカーシユトラーセ 46 (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ 75 (56)参考文献 特開 昭57−106681（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−31042（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−77683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−132582（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−72753（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−214777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−214773（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−172981（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−89480（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−32790（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−197686（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−126284（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−28978（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 式中、 Ｘはハロゲンを表わし；そして Ｒ１は炭素原子を１〜４個有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のヒドロキシアルキル基または炭素原子を２〜４個有
    するオキソアルキル基を表わし且つＲ２は水素である
    か；或いはＲ１は水素であり且つＲ２はフエニル基を表
    わす、 の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸並びにその製
    薬学的に許容しうる水和物、酸付加塩及びアルカリ金
    属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩、並び
    にそのエステル。
  2. 【請求項２】式（II） 式中、 Ｘはハロゲンを表わし、そして Ｙはハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素を表わす、 の１−シクロプロピル−７−ハロゲノ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
    酸を適当ならば酸結合剤の存在下において式（III） 式中、 Ｒ１は炭素原子を１〜４個有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のヒドロキシアルキル基または炭素原子を２〜４個有
    するオキソアルキル基を表わし且つＲ２は水素である
    か；或いはＲ１は水素であり且つＲ２はフエニル基を表
    わす、 のアミンと反応させ、そして適当ならば、生成物を塩ま
    たはエステルに転化することを特徴とする式（Ｉ） 式中、 Ｘ、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、 の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸並びにその製
    薬学的に許容しうる水和物、酸付加塩及びアルカリ金
    属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩、並び
    にそのエステルの製造方法。
  3. 【請求項３】式（IV） の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−
    ３−カルボン酸を適当ならば酸結合剤の存在下において
    式（Ｖ） Ｒ１−Ｚ （Ｖ） 上記式（IV）及び（Ｖ）中、 Ｘはハロゲンを表わし； Ｒ１は炭素原子を１〜４個有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のヒドロキシアルキル基または炭素原子を２〜４個有
    するオキソアルキル基を表わし且つＲ２は水素である
    か；或いはＲ１は水素であり且つＲ２はフエニル基を表
    わし、 そして Ｚはハロゲン、殊に塩素、臭素もしくはヨウ素、アシル
    オキシ、エトキシまたはヒドロキシルを表わす、 の化合物と反応させ、そして適当ならば、生成物を塩ま
    たはエステルに転化することを特徴とする式（Ｉ） 式中、 Ｘ、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、 の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸並びにその製
    薬学的に許容しうる水和物、酸付加塩及びアルカリ金
    属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩、並び
    にそのエステルの製造方法。
  4. 【請求項４】式（IV） 式中、Ｘはハロゲンを表わす、 の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−
    ３−カルボン酸を式（VI） ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２ （VI） のメチルビニルケトンと反応させ、そして適当ならば、
    生成物を塩またはエステルに転化することを特徴とする
    式（Ｉ） 式中、 Ｘは上記の意味を有する、 の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸並びにその製
    薬学的に許容しうる水和物、酸付加塩及びアルカリ金
    属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩、並び
    にそのエステルの製造方法。
  5. 【請求項５】式（Ｉ） 式中、 Ｘはハロゲンを表わし；そして Ｒ１は炭素原子を１〜４個有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のヒドロキシアルキル基または炭素原子を２〜４個有
    するオキソアルキル基を表わし且つＲ２は水素である
    か；或いはＲ１は水素であり且つＲ２はフエニル基を表
    わす、 の１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその製
    薬学的に許容しうる水和物、酸付加塩及びアルカリ金
    属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩、また
    はそのエステルを有効成分として含有することを特徴と
    する抗菌剤。
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