JPS60172981A - １，８−ナフチリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規かつ極めて優れた抗菌活性を有する一般
式（１） （式中又はハロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基、アシ
ル基、カルバモイル基又はシアノ基を意味する。）で表
わされる１、８−ナフチリジン誘導体及びその薬理学的
に許容される塩に関するものである。

本発明の化合物の製造法の一例を以下に示す。

（ＩＩ）（Ｉｎ） ｔなｔ）ち、？−クロロー１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−ｉ、４−ジヒドロー４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−８−カルボン酸エチルエステル（ＩＩ）を酸
性条件又はアルカリ性条件で加水分解すると相当するカ
ルボン酸（１）が生成する。

このものに２−置換ピペラジン（ｗ）を反応させると収
率よく目的化合物（１）が得られる。この反応は、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、
３−メトキシブタノールの如き溶媒中で行なうことがで
き、室温乃至１２０°Ｃ好ましくは４０〜１００°Ｃの
温度範囲で行なうと８０分〜５時間１通常は８０分〜２
時間で化合物（１）が生成する。

化合物（Ｉ）の塩としては、メタンスルホン酸。

酢酸、グルコン酸の如き有機酸との塩、もしくは塩酸、
硫酸の如き無機酸との塩、さらにナトリウム、カリウム
、カルシウムの如きアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属との塩が具体例として挙げられる。化合物（１）は
、また水和物としても存在し得る。

次に原料化合物（ＩＩ）の合成法を説明する。

（６・ン 公知化合物である２、６−シヒドロキシー８−フルオロ
ピリジン−５−カルボン酸アミド（１）を硫酸−酢酸で
加水分解し、得られるカルボン酸（４）を単離、精製す
ることなく、オキシ塩化リン−五塩化リンで処理すると
、２，６−ジクロル−３−フルオロピリジン−５−カル
ボン酸クロリド（５）が得られる。又、酸クロリド（５
）は、公知の２．６−ジクロル−３−フルオロピリジン
−５−カルボニ）　ＩＪル（２）を加水分解して対応す
るカルボン酸（３）とし１次いでチオニルクロライドと
ベンゼン中で還流することによっても得ることができる
。酸クロリド（５）を、マグネシウムエトキシドとマロ
ン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチルから合成したエトキシマ
グネシウムマロン酸エチル−ｔａｒｔ−ブチルに加え、
２，６−ジク四ルー５−フルオロニコチニルマロン酸エ
チル−ｔｅｒｔ　−ブチル（６）を得、これを、触媒量
のｐ−）ルエンスルホン酸と８〜５時間ベンゼン中で還
流すると２．６−シクロルー５−フルオルニコチニル酢
酸エチルエステル（７）　（ケト、エノールの混合物）
が生成する。これをオルトギ酸エチルと無水酢酸中で反
応させて、８−エトキシ−２−（２，６−ジクロル−５
−フルオロニコチニル）アクリル酸エチルエステル（８
）とした後単離精製することなく、ジクロルメタンに転
溶し、室温下シクロプロピルアミンを加えると対応する
８−シクロプロピルアミ７体（９）となる。これを無水
ジオキサンに溶解し、水素化ナトリウムを加え５〜８０
分還流し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、原
料化合物の７−クロル−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−８−カルボン酸エチルエステル（ＩＩ）を得る
ことができる。

本発明化合物の抗菌活性を次表に示す。

なお、試験方法は日本化学療法学会指定の方法に準じた
。

表：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（μ９／−）対照：特
公昭５７−１０１０９の実施例２の化合物（ＡＴ−２２
６６） 本発明化合物の抗菌活性は、対照化合物を凌ぐ優れたも
のであり、かつ、腸管からの吸収が良く、良好な血中濃
度が期待できる。

本発明の化合物は医薬のみならず動物及び魚類薬２食品
防腐剤、さらに外用殺菌剤及び消毒剤として有用であり
１種々の形態により使用し得る。

次に参考例及び実施例により本発明を説明する。

参考例 （１）　２．６−ジクロ四−８−フルオロピリジン−５
−カルボニトリル（２）　１２　ｑを酢酸６０−２水５
．８ｍｌ　、濃硫酸５．８−の混液に加え、１６時間還
流する。反応後、水２００−を加え。

酢酸エチル１５０−で８回抽出し、抽出液を飽和食塩水
１００−で洗浄後、芒硝乾燥し。

溶媒を留去し、２．６−ジクロル−３−フルオロピリジ
ン−５−カルボン酸（ａ）　６．８９を結晶性粉末とし
て得る。

８．１０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８，０Ｈｚ、　ａｒｏｍ
ａｔｉｃ旦）９．９２　（ＬＨ，ｂ−ｓ、−０００旦）
（２）このカルボン酸（８）８．９ｇに塩化チオニル５
−、ベンゼン６０−を加え、１時間還流する。

冷後溶媒を留去して、得られた残渣にベンゼンを加え攪
拌した後上澄のベンゼンを除く操作を２回繰返し、酸ク
ロライド（５）を油状物として得る。これをエーテル２
０−に溶解し。

別にマロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル３．６７り　。

マグネシウムエトキシド２．２９をエーテル４゜−中で
１時間還流した後室温に戻して製した溶液中に徐々に滴
下する。滴下後１５分間還流し。

再び室温に戻し、水を加え、硫酸でｐＨ＜４と　。

した後、エーテルと分配、さらに水層をエーテル１００
−で３回抽出する。エーテル抽出液を合わせ飽和食塩水
で洗った後芒硝で脱水し、エーテルを留去すると２，６
−ジクロル−５−フルオロニコチオニルマロン酸エチル
−ｔｅｒｔ−ブチル（ａ）　８．４９を油状物として得
る。

１．４８　、１．５８　（ｔｅｒｔ−Ｂｕが２種類）７
．４９　（ＩＨ，ｄｌピリジン核旦）（８）　２．６−
シヒドロキシー３−フルオロピリジン−５−カルボン酸
アミド（１）　８．１り（又は。

２．６−シヒドロキシー５−フルオロニコチン酸アミド
）を酢酸１０−１水１−１硫酸４−の混液に加え、−昼
夜還流する。冷後溶媒を減圧留去し、残渣に氷水１０ｇ
ｎｔを加え、炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、大量
のクロロホルムで抽出する。芒硝乾燥後、溶媒を留去し
て得られる残渣を単離精製することなく、オキシ塩化リ
ン５−一五塩化リン１ｇの混合物に加え、３時間還流し
、冷後溶媒を減圧留去する。得られた残渣にベンゼン２
０−を加えて攪拌し、上澄のベンゼンを除く操作を３回
繰返し、２，６−ジクロル−８−フルオロピリジン−５
−カルボン酸クロライド（５）２．２９を得る。

（＋）ｚ、ｅ−シクロルー５−フルオロニコチオニルマ
ロン酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル（６）８．４９　ニル
−トルエンスルホン酸１５０■、脱水ベンゼン１００−
を加えて３時間還流後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）を用いて精製し、
ベンゼン溶出物として２，６−ジクロル−５−フルオロ
ー二コチニ゛ル酢酸エチルエステル（７）　２．８７を
得る。

Ｌ、Ｓ　５　（８Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、−ＧＨａＣ旦３
）４．２８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−Ｇ旦２Ｃ
Ｈ３）４．０８　＆　５．８０　（ｅｎｏ１体）２Ｈ（
Ｊミａｎ、Ｊｏｇｔ　）７．７８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−
８Ｈ２，ピリジン旦）〔５〕　このβ−ケトエステル体
（７）２．２（ｉにオルトギ酸エチル１．８９．無水酢
酸４ｏ−を加え１５分加熱還流した後、溶媒を減圧留去
し、得られた粗エトキシメチレン体（８）を単離精製す
ることなく、ジクロルメタン３ｏ−を加え、水冷下。

攪拌しつつシクロプロピルアミン５００■のジクロルメ
タン溶液５−を滴下する。室温に戻し２０分攪拌し、溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル２０りのクロマ
トを用いて精製し。

８％−酢酸エチル／ベンゼン溶出ｅｆとして８−シクロ
プロピルアミン−２−（２，６−ジクロル−５−フルオ
ロニコチニル）アクリル酸エチルエステル（ｏ）　１．
８りを得る。

３．００　（ＩＨ，ｍ、　ＮＫ） ４．０２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＧＨ２ｃＨ
ｓ　）８．２１　（ＩＨ，ａ、　Ｊ−１３Ｈｚ、ピリジ
ン旦）〔６〕　この化合物（９）６９０１１１９を水素
化ナトリウム１０５Ｍ！９（５０％ｏｉｌ　ｄｉｓｐｅ
ｒｓｉｏｎ　）のジオキサン懸濁液２０−に加え、１０
分間還流すると９反応液は赤色に着色する。室温に戻し
、氷水５０ｄ中に注ぎ、希塩酸酸性（ｐＨ＜ａ）とし、
クロロホルム５０Ｘ８−で抽出、芒硝乾燥後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル１０ｇのカラムで精ａｔ、、クロ
ロホルム溶出物として７−クロル−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ｎ
）を得、エタノールから再結晶すると無色針状晶（融点
１７５〜１７６．５°Ｃ）２７０■を得ることができる
。

１．４０　（８Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−ｃＨ２ｃｕ
ａ　）Ｌ６４　（ＩＨ，ｍ、　ＮＫ　） ■ ４．４０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−Ｃ！！２Ｃ
）ｉｓ　）８．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　Ａ
ｒｏｍａ　Ｃ１５一旦）８．６４　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｇ
２−Ｈ）元素分析値　０Ｉ４Ｈ１２ＧＩＦＮ２０ａ　（
８１０，７１）として計算値　Ｇ　５４．１２．　Ｈ８
，８９，Ｎ　９．０１分析値　Ｇ　５４．８１．　Ｈ８
，８７，Ｎ　９．００（７）　このエステル（ＩＩ）８
５０■を酢酸−塩酸（１：１）ｇＯ−の混液に加え１．
５時間還流する０反発後溶媒を減圧濃縮（５〜１０ｔｄ
）ｔ、、水２０ｔｒＬｌを加え析出晶を濾取し、水、エ
タノール。

エーテルで順次洗浄し、エタノールから再結晶し、融点
２２８〜２２４°Ｃを示す７−クロル−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−８−カルボン酸（１）２４０■
を得る。

８．４８　（ＬＨ，ａ、　Ｊ−８Ｈｚ、　Ｃｓ一旦）８
．９６　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ２一旦） 元素分析値　Ｇ、ｔＨ，ＦＣＩＮ２０．・−ｉＨ２ｏ（
２ｇ７．１ｅ）として計算値　Ｃ５０，１９，Ｈ２，９
８，Ｎ　９．７５分析値　Ｃ５０，１８，Ｈ３，１８，
Ｎ　９．５０実施例１ ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−８
−カルボン酸（１）　１００■に２−メチルピペラジン
１８０■、ピリジン５−を加え、外温６０〜７０°Ｃで
８０分攪拌する。溶媒を減圧留去し、−残渣にエタノー
ル２−を加えて結晶化し、結晶を濾取、エタノール、エ
ーテルで順次洗浄し、乾燥して得た粗品を、エタノール
１０−に懸濁させ、濃アンモニア水を過剰に加えて溶解
し、活性炭処理した後濃縮し、アンモニアを除去し、透
明結晶として析出する１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（ａ−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−８−カ
ルボン酸（Ｉ）４０■（融点２８６〜２８９°Ｃ）を得
る。

２．７〜４．６　（７Ｈ，ｍ、ピペラジン環Ｈ）８．０
６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４Ｈｚ、　Ｏｓ一旦）８．６
２　（ＩＨ，ｓ、　０２一旦）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基、アシ
   ル基、カルバモイル基又はシアノ基を意味する。）で表
   わされる１、８−ナフチリジン誘導体及びその塩