JPS60197686A - １，８−ナフチリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規かつ極めて優れた抗菌活性を有する一般
式（Ｉ） （式中Ｒは置換基を有することもある環状アミノ基を意
味する。但し、８−置換−１−ピペラジニル基を除く。

Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表わされる１、８−
す７チリジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩に
関する。

ここで環状アミノ基の具体例としては、１−ヒヘラジニ
ル、４−アルキルー１−ピペラジニル、８−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル、８−アミノ−１−ピロリジニル、
ｌ−ホモピペラジニル等を挙げることができる。

薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸。

硫酸、メタンスルホン酸の如き無機酸、もしくは有機酸
との塩又はカルボン酸のナトリウム塩やカリウム塩、カ
ルシウム塩の如きアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の塩が挙げられる。

本発明の１．８−す７チリジン誘導体は対応するキノリ
ン誘導体と比較し有意に高い脂溶性を示し、良好な経口
吸収が期待できる。

本発明化合物の合成法の例を反応式で示す。

（ら） （９）　（１０） （■）　（１） 公知化合物である２、６−ジヒド四キシー８−フルオ四
ピリジン−５−カルボン酸アミド（１）を硫酸−酢酸で
加水分解して得られるカルボン酸（４）を単離、精製す
ることなく、オキシ塩化リン一方墳リンで処理すると、
２，６−ジクロル−８−フルオロピリジン−５−カルボ
ン酸クロリド（６）を得る。又、酸クロリド（５）は、
公知の２，６−ジクロル−８−フルオロピリジン−５−
カルボニトリル（２）を加水分解して対応するカルボン
酸（３）とし９次いでチオニルクロライドとベンゼン中
還流することによっても得ることができる。

酸クロリド（５）をマグネシウムエトキシドとマロン酸
エチル第三級ブチルから合成したエトキシマグネシウム
マシン酸エチル第三級ブチルに加え、２．６−シク四ル
ー５−フルオロニコ惟匂ルマロン酸エチル第三級ブチル
（６）を得、これを触媒量のｐ−）ルエンスルホン醗と
８〜５時間ベンゼン中で還流すると２，６−ジクロル−
５−フルオロニコチｔル酢酸エチルエステル（γ）（ケ
ト。

エノールの混合物）を与える。これをオルトギ醗エチル
と無水酢酸中で反応させて、８−エトキシ−ｚ−（ｇ、
ｅ−ジクロル−５−フルオロニ後単離、精製することな
く、ジクロルメタンに転溶し、室温下シクロプロピルア
ミンを加よると対応する８−シクロプロピルアミノ体（
９）、！＝なる。これを無水ジオキサンに溶解し、水素
化ナトリウムを加え５〜８０分還流し、シリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、原料化合物の７−クロル−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジャドロー
４−オキソ−１，８−す７チリジンー８−カルボン酸エ
チルエステル００）を得る。この化合物α０）を酸又は
アルカリ性の条件で加水分解して対応するカルボン酸（
１１）とした後環状アミンと反応させ、目的化合物（す
に誘導することができる。

次に本発明化合物の抗菌活性を示す。なお。

試験方法は日本化学療法学会指定の方法に準じた。

表ゴ最小発育阻止濃度（Ｍｚｃ）（Ｐ９／−）Ａ１　実
施例（１）の化合物 屋２　実施例〔２〕の化合物 Ａ８　実施例〔８〕の化合物 Ａ４　実施例（４）の化合物 Ａ５　実施例〔５〕の化合物 Ａ６　実施例（６〕の化合物 次に参考例および実施例により本発明化合物を説明する
。

参考例 （１）　２．６−ジクロロ−８−フルオロピリジン−５
−カルボニトリル（２）１２９を酢酸６０−１水５．８
ｄ、濃硫酸５．８＋Ｒｔの混液に加え、１６時間還流す
る。反応後、水２００−を加え、酢酸エチル１５０−で
８回抽出し、抽出液を飽和食塩水１００−で洗浄後、芒
硝乾燥し、溶媒を留去し、２．６−ジクロル−８−フル
オロピリジン−５−カルボン酸（８）６．８ｇを結晶性
粉末として得る。

８．１０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，０Ｈｚ、　ａｒｏ
ｍａｔｉｃ　Ｈ）９．９２　（ＩＨ，ｂ・ｓ、　−ＣＯ
ＯＪｉ　）〔２〕　このカルボン！＜３）　８．９　ｇ
に塩化チオニル５−、ベンゼン６０−を加え、１時間還
°流する。

冷後、溶媒を留去して得られた残液にベンゼンを加え攪
拌した後、上澄のベンゼンを除く操作を２回繰返し、酸
クロライド（５）を油状物とじて得る。これをエーテル
２０−に溶解し、マリン酸エチル第三級ブチル８．６７
９．マグネシウムエトキシド２．２ｇをエーテル４〇−
中で１時間還流した後、室温に戻して得られる溶液中に
徐々に滴下する。滴下後１５分間還流し、再び室温に戻
し、水を加え、硫酸でｐＨ＜４とした後エーテルと分配
、さらに水層をエーテル１００−で８回抽出する。エー
テル抽出液を合わせ。

飽和食塩水で洗った後芒硝で脱水し、エーテルを留去す
ると４６−ジクロル−５−フルオロニノイ コチールマロン酸エチル第三級ブチル（６）　８．４２
を油状物として得る。

１．４８．１．５８（第三級ブチルが２種類）７．４９
　（ＩＨ，ａ、ピリジン核Ｈ）（８）　２．６−ジヒド
四キシー８−フルオシピリジン−６−カルボン酸アミド
（１）８．１ｇ（又は。

２．６−シヒドロキシー５−フルオロニコチン酸アミド
）を酢酸１０−１水１−１硫酸４−の混液に加え、−昼
夜還流する。冷後、溶媒を減圧留去し、残渣に氷水ｌＯ
−を加え、炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、大量の
クロロホルムで抽出する。芒硝乾燥後、溶媒を留去して
得られる残渣を単離精製することなく、オキシ塩化リン
５−一五塩化リン１ｇの混合物に加え、８時間還流し、
冷後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣にベンゼン２
０１１１／を加えて攪拌し、上澄のベンゼンを除く操作
を８回繰返し、２．６−ジクロル−８−フルオロピリジ
ン−５−カルポルマロン酸エチル第三級ブチル（６）８
．４９にｐ−トルエンスルホ２１１１６９５ｇ、脱水ベ
ンゼン１００ｇｎ１．を加えて８時間還流後、溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５ｏ
ｇ）を用いて精製し、ベンゼン溶出物とノイ してｚ、ｅ−１クロル−５−フルオロニコｊワ′ル酢酸
エチルエステル（７）　２．８９を得る。

１．８５　（８）１．　ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−（ｉＨ
２１ｃＨｓ　）７．７８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、
ピリジンｎ）〔５〕　このβ−ケトエステル体（７）２
．２９にオルトギ酸エチルｉ、ａｇ、無水酢酸４０−を
加え１５分加熱還流した後、溶媒を減圧留去し、得られ
た、粗製のエトキシメチレン（８）を単離精製すること
なく、ジクロルメタン８０−を加え、水冷下撹拌しつつ
シクロプロピルアミン５００１＋１９のジクロルメタン
溶液５−を滴下する。室温に戻し２０分攪拌し、溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲル２０のクロマトを用
いて精製し、８％−酢酸エチル／ベンゼン溶出物として
８−シスチル（９）ＩＪ９を得る。

８−００　（ＩＨＴ　ｍ、　Ｎ　１＜）４．０２　（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＧＪｌｚＣＨｓ　）８．２
１　（ＩＨ，ｅｉ、　Ｊ−１３Ｈｚ、ピリジン旦）〔６
〕　この化合物（９）６９０”９を水素化ナトリウム１
０５１１９（５０％ｏｉｌ　ｆｆ１ｓｐｅｒｓｉｏｎ　
）のジオキサン懸濁液２０−に加え、１０分間還流する
と１反応液は赤色に着色する。室温に戻し、氷水５〇−
中に注ぎ、希塩酸酸性（ｐＨ＜ａ）とじクロロホルム５
０×８−で抽出、芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲル１０ｇのカラムで精製し、クロロホルム溶出物と
して７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジン
ー８−カルボン酸エチルエステル（１ｍを？ｌｌｌ／−
ルから再結晶すると無色針状晶（融点１７５〜１７６．
５℃）の０１ｇ７ｏＩＩ９を得ることができる。

３．６４　（ＩＨ，■、Ｎコく） 旦 ４．４０　（２１，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、Ｃ）ｈＧＨｓ　
）８．４　２　（ＩＨ，＋１．Ｊ−８Ｈｚ、Ａｒｏｍａ
　０ｓ−Ｈ）８．６４　（ＩＨ，ｓ、　Ｃｚ　−Ｈ）元
素分析値Ｃ１ｎＨｘｚｃｌＦＮ２０３として計算値　０
５４．１２．　Ｈ２１，８９，Ｎ　９．０１分析値　Ｃ
５４，８１，Ｈ３，８７，Ｎ　９．００〔７〕　このエ
ステル（ｓ）　３　ｓ　Ｏ■を酢酸−塩酸（１：１）２
０−の混液に加え１．５時間還流する。

反応後溶媒を減圧濃縮（５〜１０ｄ）Ｌ、水２０−を加
え析出晶を濾取し、水、エタノール。

エーテルで順次洗浄し、エタノールから再結晶し、融点
２２８〜２２４℃を示す？−クロルー１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−８−カルボン酸（ロ）２４０ｍ９
を得る。

８．４８　（１１，ａ、　Ｊ−８Ｈｚ、　０ｓ−１１）
８．９６　（ＩＨ，８，（４−１１） 元素分析値　ＱｔＨｓ　１’０１Ｎ！偽・＋−〇として
計算値　Ｃ５０，１９，Ｈ２，９８，Ｎ　９．７５分析
値　Ｃ５０，１３，Ｈ８，１８，Ｎ　９．５０実施例１ ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー８
−カルボン酸（￥１００■に無水ピペラジン１５０”９
．ピリジン６−を加えて６０°Ｃで３０分、加熱攪拌す
る。反応後溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加え
て結晶化し、結晶を濾取、エタノールで洗浄する。結晶
を乾燥後、エタノール−アンモニア水混液に溶解−活性
炭１ｏｏｍ９を加えて濾過い濾液を濃縮し、析出晶を濾
取、乾燥し、１−シタロブルビルー６−フルオロ−７−
（ｌ−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−８−カルボン酸９５１１１９
（融点２５１〜２５６℃（分解））を得る。

８．６２　（ＩＨ，ｍｅ　（４１ｊ　）元素分析値　Ｃ
１５Ｈ１ｙＦＮａｏｓとして計算値　０５７．８２．　
Ｈ５，１５，Ｎ　１６．８６分析値　Ｃ５７，６Ｂ、Ｈ
５，２２，Ｎ　１６゜５２実施例２ ７−り四ルー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー８
−カルボン酸（１１）１５０ｍ１９に８−第三級ブトキ
シカルボニルアミノピロ９９フ２００ ８０分加熱攪拌した後，溶媒を留去し，残渣にアルコー
ルを加えて結晶化して濾取し，エタノール次いでエーテ
ルで充分洗浄し，　７−　（　ａ　−第三級ブトキシ力
ルポニルアミノ−１−ピロリジニル）体を得る。このも
のを精製することな＜、）リフルオロ酢酸１０−および
アニソール２００＋１１９の混液に加えて室温下１時間
攪拌した後溶媒を減圧留去し、残留物にメタノール−炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出している
結晶を濾取し、エタノールで充分洗った後次いでエーテ
ルで洗い乾燥する。得られた結晶を濃アンモニア水ｌＯ
艷に溶解し、活性炭１００■を加えて濾過し、濾液を加
熱濃縮し。

無色針状晶の７−（８−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−８−カルボン酸
９ｏＷｕｊ（融点２４８〜２４８°Ｃ（分Ｍ））を得る
。

８．５８←ＩＨ，ｓ、　（４−１（、）元素分析値　０
１６ＨＩ７ＦＮ４０３として計算値　Ｃ５７，８２，Ｈ
５，１５，Ｎ　１６．８６分析値　０５１．５Ｂ、Ｈ５
Ｊａ６．　Ｎ　１６．７６実施例８ ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー８
−カルボン酸０υ１００Ｗｕｉに８−ハイトリキシピロ
リジン１５０■、ピリジン１０−を加え、６０°Ｃ２８
０分反応させた後。

減圧にて溶媒を留去する。得られた残渣にエタノールを
加えて結晶化させ、結晶を濾取、アルコール、次いでエ
ーテルで充分′洗い乾燥する。

この結晶をエタノール−アンモニア水の混液に溶解し、
活性炭処理し、濾過した母液を加熱濃縮し、析出晶を濾
取、乾燥し、９５＋１１９の１−シフ四プロピル−６−
フルオロ−７−（８−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジ
ンー８−カルボン酸（融点〉８００°Ｃ）を得る。

８．５６（１８，ｓ、Ｏｘ　Ｂ） 元素分析値　（３１６Ｈ１１１ＦＮ３０４・十Ｈ２０と
して計算値　（３５６，８９，Ｈ４，９２，Ｎ　１２．
４８分析値　Ｃ５７，０６，Ｈ４，７８，馬１２．４６
実施例４ ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸（１１）１００１’＋９にＮ−メチルビペ
ラジン１５０ｍ９．　ピリジンｌＯ−を加え、６０°Ｃ
で１時間加熱攪拌する。反応後溶媒を減圧留去し、残渣
をエタノール、次いでエーテルで充分洗浄し乾燥、得ら
れた結晶をエタノール−アンモニア水の混液に溶解し、
活性炭を加え濾過し、濾液を加熱濃縮して析出する結晶
を濾取すると、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−８−カルボン
酸１００ｗ’９の淡黄色結晶を得る（融点２４４〜２４
５°Ｃ）。

８．０６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−１４Ｈ２，０６一旦）２
Ｊ　４　（８Ｈ，ｓ、　ＣＨ＋−υ−）元素分析値　Ｃ
ｌ７ＨＩ　ＧＦＮ３０４として計算値　Ｃ５８，９５，
Ｈ５，５２，Ｎ　１６．１８分析値　Ｇ　５９．０８．
　Ｈ５，５Ｂ、Ｎ　１６．１Ｂ実施例５ ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー８
−カルボン酸（ｌυ７１１１９にホモピペラジン１５０
■、ピリジン５−を加え８０℃１時間攪拌する。反応後
溶媒を減圧留去し、残液を少量の水、エタノール、エー
テルで２回ずつ順次洗浄し乾燥する。得られた結晶をエ
タノール１０−に溶解し、濃アンモニアを過剰加えて溶
解し、活性炭処理した後濾過し、得られた濾液を加熱濃
縮し、析出晶を濾取乾燥すると。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ホモビ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−す７チリジンー８−カルボン酸７　ｏｍ９（融点２４
６〜ｇ４７°Ｃ（分解））を得る。

元素分析値　ＯＨ７Ｈ１９ＦＮ４０３として計算値　０
５８．１）５．　Ｈ５，５８，Ｎ　１６．１８分析値　
Ｇ　５８．８５．　Ｈ５，５７，Ｎ　１６．１０実施例
６ ツークロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー３
−カルボン酸（１１）　１００■にＮ−メチルホモピペ
ラジン１５０■、ピリジン１〇−を加え、６０°Ｃ，１
時間攪拌する。冷接溶媒を減圧留去し、少量の水、エタ
ノール−エーテル（１：４）、エーテルで２回ずつ順次
洗浄し。

得られた淡黄色粉末を乾燥後、エタノール−アンモニア
水に溶解し、活性炭処理した後濾過し。

濾液を加熱濃縮して得られる結晶を濾取、乾燥。

１−シクロプロピル−６−フルオｔｙ−７−（Ｎ−メチ
ル−１−ホモピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−８−カルボン酸９０■
（・融点２４７〜２５７℃（分解、不鮮明））を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒは置換基を有することもある環状アミ７基を意
   味する。但し、８−置換−１−ピペラジニル基を除く。 Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表わされる化合物