JPS6089480A

JPS6089480A - ピリドンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPS6089480A
Application number: JP58197743A
Authority: JP
Inventors: Junichi Matsumoto; 純一松本; Koshi Miyamoto; 宮本　皓之; Jun Uno; 宇野　準; Shinichi Nakamura; 信一中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-10-21
Filing date: 1983-10-21
Publication date: 1985-05-20
Also published as: JPH0450313B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリドンカル
ボン酸誘導体に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は、下記一般式（式中、
Ｚは窒素原子まだはＣ−Ｈを、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ
１，Ｒ２は水素原子、アシル基、捷たは低級アルキル基
を、ｍは整数１または２を、ｎは整数１，２まだは３を
意味する。）で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、
またはその塩である。

本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式〔■〕にお
いて、Ｘがフッ素であり、ｋｌが水素原子捷だけメチル
基で、Ｒ２が水素原子であり、（ｍ。

ｎ）の組み合わせが（１，１）、（１，２）、（１，３
）、（２，２）である化合物である。

本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。

メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、クルコン酸
等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ
酸との塩、或いは塩酸、リン酸等の無機酸との塩、或い
は式〔■〕の化合物のす）　ＩＪクム、カリウム、亜鉛
、銀等の金属塩、或いは有機塩基との塩である。

本発明の化合物は、また水和物としても存在しうる。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物のうち好ましい化合物を列挙すれば次の
通りである。

７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプ
ロ４ａ″ξ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−カツチリジン−３−カルボン酸。

７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−カツチリジン−３−カルボン酸。

７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジンニ３−カルボン酸。

７−（３−アミン−１−ピペリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−Ｅ；ヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（３−メチルアミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１＝シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（４−メチルアミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸。

７−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸。

７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸。

７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸。

７−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸。

７−（３−メチルアミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド０−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸。

７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸。

７−（４−メチルアミノ−１−ピペリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−１−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸。

次に本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

本発明の化合物は、下記一般式（式中、Ｘはハロゲン原＋Ｖ　ｙは後記脂肪族環状アミ
ン誘導体（ＩＭと置換しうる官能基を意味する。Ｚは前
掲と同じ。）で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記一般式（式中、Ｒ１，
Ｒｚ、ｍ、ｎは前掲と同シ。）で表わされる脂肪族環状
アミン誘導体を反応せしめ、生成物を常法によシ単離す
ることによシ製造することができる。

式Ｃ■〕のＹで示しだ反応性官能基としては、アリール
スルホニル、［１アルキルスルホニル。

ハロゲン原子、低級アルコキシ、アリールチオ。

低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル。

アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、低
級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられる。

本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエ
ン、キシレンの如き不活性溶媒中、２０〜１８０℃、好
ましくは５０〜１５０℃において、原料化合物Ｃｍ）と
〔■〕とを５〜１２０分間、通常は２０〜６０分間混合
撹拌することにより実施できる。原料化合物（Ｎ、ｌの
原料化合物（ＩＩ、ｌに対する使用量は当量ないしや＼
過剰量である。原料化合物〔■〕のＹの官能基の種類に
より、反応の結果、有機酸、塩酸等の酸が副生ずるので
、か＼る場合には酸受容体を使用するのが一般的である
が、原料化合物Ｃａ１ｆ）を過剰に用い、酸受容体とし
ての役割を兼ねさせてもよい。

また、本反応で使用される原料化合物〔■〕は、可能な
らば、その側鎖の置換基を保護した形で用い、反応完了
後常法によりその保護基を除去してもよい。保護基とし
ては、β−ラククム系抗生物質、ペプチド、または核酸
の化学において通常用いられる保護基か使用される。

Ｚが窒素原子である原料化合物ＣＩＩ）は参考例に記載
の方法或いはこれに準じた方法で製造しうる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形。

水和物の形で得られるが、これらは、目的に応じて相互
に変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。

かくして得られる化合物〔■〕およびその塩はいずれも
新規化合物であり、極めて優れた抗菌活性を示すので、
抗菌剤として価値あるものである。

これらの化合物は、人体および動物用医薬は勿論のこと
、魚病薬、農薬２食品の保存剤等としても使用すること
が可能である。

次に本発明の主要化合物の抗菌活性について、以下にデ
ーターを挙げる。

（以下余白）試験管内における抗菌作用′ ※実験条件最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｙ／ｒｎｌ！　）はＣｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　。

２９巻１号７６頁（１９８１年）に記載の方法（改定案
）Ｋ準じて行ない、その結果を前記表中に示しだ。

緑膿菌（Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　煮１２　）による
※※実験条件使用動物：　ｄｄｙ−ｓ系雄性マクス（平均体重２０ｙ
）感染菌量と感染方法：緑　膿　菌；４Ｘ１０３生菌／マクス（ｉｐ、）投　薬
　方　法：薬剤を０．２％ＣＭＣＮａに懸濁させ、これ
を感染直後および６時間後に経口投与した。

結果の判定方法：感染７日後の生存率から、Ｂｅｈｒｅ
ｎｓ　−Ｋａｅｒｂｅｒ法にょシＥＤ５ｏ値を算出し、
その値を上記表中に示した。

本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令９体重、症状、投与経路。

投与回数等により異なるが、１日当り５　ｍｇ〜５２を
１回ないし数回に分けて投与することか推奨される。投
与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共にｇ、’、ｌ製された形で投与される。その具体
例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤。

細粒剤、散剤、シロップイリ、注射剤等が挙げられる。

これらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担
体としては、テンプン、マンニット。

結晶セルロース、　ＣＭＣＮａ等の製剤分野において常
用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いら
れる。注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコー
ス溶液、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙
げられる。

次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の合成法
を更に具体的に説明する。

実施例１７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成＋１１７−（Ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８６０
■、４−アセチルアミノピペリジン１．１Ｆ、エタノー
ル４０　ｍｅの混合物を２時間加熱還流する。淋媒を留
去し、残渣にエタノールとイソプロピルエーテルの混液
を加え、析出する結晶を戸数し、７−（４−アセチルア
ミノ−１−ピペリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す
７チリジンー３−カルボン酸エチル６０７　ｍｌを得る
。融点２２６℃：再結晶溶媒、エタノールーインプに０
ルエーｆ　＃　混Ｋ。

（２）＠項で得たエステル４７０　ｍｆｌと２０％塩酸
８　ｍｅの混合物を７時間加熱還流する。溶媒を減圧下
濃縮乾固し、残渣にエタノールを加え、析出する結晶を
戸数し、７−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ＝１．４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩
酸塩３６０ｍｇを得る。

融点２６５−２６９℃（分解）：再結晶溶媒、水−エタ
ノール混液。

実施例２７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフヂリジン−３−カルボン酸の合成ｉｌ）　７−　（ｐ　−トルイルスルホニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
、！＝３’−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノピロ
リジンから、実施例１（１）と同様にし一フルオロー１
，４−ジヒドロー４−オキソ−１′、８−カッチリジン
−３−カルボン酸エチルを得る。融点２０３−２０４℃
：再結晶溶媒、エクノール。

（２）　前項で得たエステルを実施例１（２）と同様に
処理して、７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸の塩酸塩を得る。融点２８４−２８９℃（分解）：
再結晶溶媒、水−エフノール混液。

実施例３７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成［１）　７−（ｐ−）ルイルスルホニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−カッチリジン−３−カルボン酸エチル２Ｐ
、３−）リフルオロアセチルアミノアゼチジン１．６８
５’、）ジエチルアミン１．２グ、エタノール４０ｄの
混合物を３０分間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し
、得られる粗結晶をエタノールから再結晶して、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロ
アセチルアミン−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ“
ドロー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル１．５２７を得る。融点２７１−２７３℃。

（２）前項で得た化合物１．３３Ｐ、エタノール１ｍｅ
　、　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリクム水〆液１５　ｎｔｅの混
合物を７０〜８０℃で４５分間加熱した後、２Ｎ酢酸水
溶液６　ｍｅを加え、析出する結晶を戸数し、７−（３
−アミ／−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸９１５Ｆｑを得る。融
点２７３＝２７４°Ｃ（分Ｗ？、）。

（３）　前項で得だ化合物５５０　ｆｎｆと水１０　ｍ
ｅ　ノ混合物にｌ’Ｎ９．％酸２　ｍｅを加え３０分間
撹拌する。析出する結晶を戸数し、７−（３−アミノ−
１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−カッチリ
ジン−３−カルボン酸の塩酸塩５０５Ｆ＃を得る。水か
ら再結晶し、約ｉｉｏ℃で乾燥する。

融点２８１−２８３℃（分解）。

実施例４７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合
成７−（ｐ−）ルイルスルホニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸４０２■、３−アセ
チルアミノピロリジン６４０〜．アセトニトリル５ｍｌ
！の混合物を３０分加熱還流する。溶媒を留去し、残渣
に水を加え、１０％塩酸で酸性にする。析出する結晶を
Ｐ］（ＸＬ、結晶ヲクロロホルムーエタノールから再結
晶シテ、７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸２８４１ｎｇを得る。融点２９３−２９４゜Ｃ（分
解）。

実施例５７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合
成７−（Ｐ−）ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ　、　３−アセ
チルアミノピロリジン３４６■、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２　ｍｅの混合物を１１０〜
１２０℃で３時間加熱撹拌する。溶媒を減圧下留去し、
残渣に水を加え、塩酸水溶液で酸性にする。

析出する結晶を戸数し、結晶をクロロホルム−エタノー
ルから再結晶して、７−（３−アセチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸１２０〜を得る。

実施例６７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合
成７’−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−カッチリジン−３−カルボン酸８０４１ｎｇ、３
−アセチルアミノピロリジン３８４■、トリエチルアミ
ン２０２ｔｎｇ、アセトニトリル２０ｒｎｅの混合物を
３０分加熱還流する。減圧下濃縮乾固し、残渣に水を加
え、酢酸水溶液で酸性とする。結晶を戸数し、クロロホ
ルム−エタノールから再結晶して、７−（３−アセチル
アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸６５０ｆｎｇを得る。

融点２９３−２９４℃（分解）。

実施例７７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルの合成７−（ｐ−）ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルと３−アセチル−ア
ミノピロリジンを用い、実施例５と同様に処理して、７
−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
を得る。

実施例８７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成ｉｔ）　７−（ｐ　−）ルイルスルホニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−すゝフチリジン−３−カルポン酸エチル
８００ｍｙ、３−アセチルアミノピロリジン３００■、
トリエチルアミン２３６■とエタノール２５ｍｅの混合
物を２時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、得られ
る粗結晶をエタノールとインプロピルエーテルの混液か
ら再結晶し、７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
’；ヒドロー４−オキソー１．８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル６００■を得る。融点２４６−２４８
°ｃ。

（２）前項で得た化合物６００〜と２０％塩酸水溶液１
０ｍ１の混合物を１０時間加熱還流する。溶媒を減圧下
濃縮乾固し、エタノールを加え、析出する結晶を戸数し
、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩４
６０ｆｎｇを得る。

融点２７５−２８０℃（分解）：再結晶溶媒、水−エタ
ノール混液。

（３）前項で得た塩酸塩３７０■を水１ｉｍｅに溶解し
、これに無水酢酸ナトリウム８７０　ｒｎｇを加え、析
出する結晶を戸数する。水、エク／−ルで順次洗浄後、
約１１０℃で乾燥し、７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキシー１゜８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸３２０　ｆｎｆを得る。融点２６６−２６７°
Ｃ（分解）。

（４１第１項で得たエステル４０２■と１０％水酸化ナ
トリウム水溶液１０ｒｎｅの混合物を９０〜１００゜Ｃ
で２時間加熱撹拌する。酢酸水溶液で中和後、析出する
結晶を戸数する。結晶をＩＮＮ塩酸１０ｍ例溶解し、活
性炭処理後、ｌＮ水酸化す）　ＩＪクム水溶液でｐＨ７
〜８に調整する。析出する結晶をＰ取し、水、エタノー
ルで順次洗浄後、約１１０℃で乾燥し、７−（３−アミ
／−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７
チリジンー３−カルボン酸２７２　ｍｆｌを得る。融点
２６６−２６７℃（分解）。

実施例９７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−シヒドロー４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩の合成＋１）７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸を、実施例８（２）、あるいは実施例８（４）と同様
に処理して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−カッチリジン−３−カルボン酸
、あるいはその塩酸塩を得る。

（２１７−（Ｐ−）ルイルスルホニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１゛、８−ナフチリジン−３−カルボン酸８０４■、
３−アミノピロリジン２５８■。

トリエチルアミン２０２Ｆｑ、アセトニトリル２Ｍの混
合物を２０分間加熱還流する。減圧上濃縮乾固し、残渣
にＩＮ塩酸１０−を加える。加温後冷却し、析出する結
晶を戸数する。結晶を水−エタノールより再結晶し、７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩５５’　
０■を得る。

実施例１０７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸の合成（１）７−タロルー１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸と３−アセチルア
ミノピロリジンを用いて、実施例４と同様に処理して、
７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−−、；ヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

（２）　前項で得た化合物を実施例９（１）と同様に処
理シて、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸、あるいはその塩酸
塩を得る。

参考例１７−（ｐ−）ルイルスルホニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの合成（１）公知化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノニトリル３２．５５’ｔ−、エタノール４００ｍｅ
中、Ｐ−チオクレゾール２３．２　Ｐと水酸化カリタム
１２．２５’から得られるＰ−チオクレゾールのカリタ
ム塩とを室温上反応させ、２−り四ロー６−（ｐ−トル
イルチオ）−５−フルオロニコチノニトリル４２．４９
を得る。融点１２４−１２５℃。

（２）　この化合物３６グを乾燥ジメチルスルホキシド
１８０　ｍｅに溶解し、無水フッ化カリクム２２．２２
を加えて１３０〜１３５℃１時間加熱撹拌する。

溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、得られる粗結
晶をエタノールから再結晶して、２，５−ジフルオロ−
６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチノニトリル３０２を得
る。融点１２０−１２１℃。

（３）　この化合物４１に無水エタノール中乾燥塩化水
素を反応させ、２，５−ジフルオロ−６−（Ｐ−）ルチ
ルチオ）ニコチン酸エチル３２を得る。

（４）上記反応を繰り返し、得られた２、５−ジフルオ
ロ−６＝　（ｐ　−トルイルチオ）ニコチン酸エチル２
５Ｆをジメチルホルムアミド４００ｍｅに溶解し、これ
にＮ−シクロプロピルアミ／プロピオン酸エチル２５．
４　Ｆと炭酸水素ナトリウム１４グを加え、１００〜１
１０℃にて１０時間加熱撹拌する。溶媒を減圧下留去し
、残留物に水を加え、トルエンで抽出する。トルエン層
を希塩酸、ついで水で洗浄後、トルエン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。トルエンを減圧下留去し、粘稠性
液体の６−（Ｐ−トルイルチオ）−２−（Ｎ−シクロプ
ロピル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ
コ−５−フルオロニコチン酸エチル３２１を得る。

（５）　この化合物３．２１を乾燥トルエン５０ｍｅに
溶解し、これに室温にて６５％水素化ナトリクム０、３
２　ｆＩを加え、混合物を１０分間撹拌する。触媒量の
無水エタノールを加え、さらに２時間撹拌する。ついで
５０〜６０℃にて１時間加熱後、水を加え、１０％酢酸
水溶液で中和する。有機層を分収し、無水硫酸す）　Ｉ
Ｊクムで乾燥後、トルエンを減圧下留去する。得られる
粗結晶をｎ−ヘギサンとイソプロピルエーテルの混液か
ら再結晶し、７Ｉ・ル（ｐ　ｙｒルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−ｉ　、　２　＋’　３　、４−テトラヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル２．５２を得る。融点１２４−１２５℃。

（６）　この化合物２．０９をトルエン５０ｍｅに溶解
し、これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシア／−Ｐ−
ベンゾキノン１．２５ｆｉ’を加え、室温にて２時間、
ついで５０〜６０℃で１時間加熱撹拌する。

今後、析出する結晶を戸数、クロロホルムに溶解し、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリクム、水にて順次洗浄し、クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

クロロホルムを留去し、得られる粗結晶をエタノ−−ル
七イソプロピルエーテルの混液から再結晶して、７−（
ｐ−１ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル１．７７を得る。融点１８
６−１８７℃。

（７）　この化合物１５９ｖとｍ−クロロ過安息香酸（
８０％）１．９０Ｐをクロロホルム５０ｍｅに溶解し、
３０分間加熱還流する。今後、２Ｎ炭酸ナトリクム、水
にて順次洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸すトリクム
にて乾燥する。クロロホルムを留去し、得られる粗結晶
を酢酸エチルから再結晶して、７−（ｐ−）ルイルスル
ホニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
”ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル１．５５Ｆを得る。融点２１６−２１
８℃。

参考例２７−（ｐ−’）ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸の合成？−（ｐ−）ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル１グを１ＯＮｆｔ酸
１０ｍｅに溶解し、１０５〜１１５゜Ｃで１時間加熱撹
拌する。反応混合物を氷水にあけ、析出する結晶をＰ収
し、クロロホルム−エタノールから再結晶して、７−（
Ｐ−１−ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸５３０ｑを得る。融点２２４−
２２６°ｃ。

参考例３７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−カッチリジン−３−カルボン酸の合成７−（ｐ−）ルイルチオ）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸３００ｍｇを塩化メチレン
６　ｍｅに溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸３５０
　ｎＶｌを加え、室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し
、残液にエーテルを加え、今後析出する結晶をＦ収する
。得られた結晶をクロロホルムから再結晶して、７−（
Ｐ−トルイルスルホニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸２８０ｍｇを得る。融点２
３６−２３９℃。

特許出願人　大日本製薬株式会社代理人弁理士　坪　井　有　四　部第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　庁内整理番号２１５二〇
〇）手　続　補　正　書（自発）１、事件の表示昭和５８年特許願第　１９７７４３号２、発明の名称ピリドンカルボン酸誘導体３、補正をする者事件との関係゛　特許出願人住所　大阪市東区道修町３丁目２５番地５、補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄う内容］測置の第７ｉ〜行目における［生成物を常法シ単離す
ることによシ」との記載を「エステル体が得られたとき
は、これをさらに加水分解することにより」と訂正する
。

（２）明細書の第７頁第１５行目、第７頁第１７行目、
第７頁第１８〜１９行目および第８頁第１０行目におけ
る「原料化合物〔■〕」との記載を「原料化合物１：ｎ
）　４たはそのエステル」と訂正する。

（３）明細書の第２６頁第２行目における「ｐ−トルチ
ルチオ」との記載を「ｐ−トルイルチオ」と訂正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】一般式（式中、Ｚは窒素原子またはＣ−Ｈを、Ｘはハロケン原
子ヲ、Ｒ１，に２は水素原子、アシ／ｌ’！、または低
級アルキル基を、ｍは整数１または２を、ｎは整数１，
２または３を意味する。）で表わされるピリドンカルボ
ン酸誘導体、あるいはその塩。